TEZEFORT - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tezefort 40 mg/10 mg tablety
Tezefort 80 mg/5 mg tablety
Tezefort 80 mg/10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tezefort 40 mg/10 mg: Jedna tableta obsahuje 40 mg telmisartanu a 10 mg amlodipinu (ve formě
amlodipin-besilátu).
Tezefort 80 mg/5 mg: Jedna tableta obsahuje 80 mg telmisartanu a 5 mg amlodipinu (ve formě
amlodipin-besilátu).
Tezefort 80 mg/10 mg: Jedna tableta obsahuje 80 mg telmisartanu a 10 mg amlodipinu (ve formě
amlodipin-besilátu).

Pomocná látka se známým účinkem:
Tezefort 40 mg/10 mg: Jedna tableta obsahuje 160,2 mg sorbitolu.
Tezefort 80 mg/5 mg: Jedna tableta obsahuje 320,4 mg sorbitolu.
Tezefort 80 mg/10 mg: Jedna tableta obsahuje 320,4 mg sorbitolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Tezefort 40 mg/10 mg: Téměř bílé až nažloutlé podlouhlé bikonvexní tablety o rozměru 15,0 × 7,5 mm
a vyraženým „40“ „10“ na jedné straně.
Tezefort 80 mg/5 mg: Téměř bílé až nažloutlé podlouhlé bikonvexní tablety o rozměru 18,5 × 8,5 mm
a vyraženým „80“ „5“ s dekorativní rýhou na jedné straně. Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.
Tezefort 80 mg/10 mg: Téměř bílé až nažloutlé podlouhlé bikonvexní tablety o rozměru 18,5 × 8,5 mm
a vyraženým „80“ „10“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tezefort je indikován k substituční léčbě u dospělých pacientů s esenciální hypertenzí, jejichž
krevní tlak je odpovídajícím způsobem kontrolován kombinací amlodipinu a telmisartanu podávanými
současně ve stejných dávkách.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Pacienti léčení samostatnými tabletami amlodipinu a telmisartanu mohou místo těchto tablet užívat
jednou denně tablety přípravku Tezefort, které obsahují stejné dávky jednotlivých složek. Pacienti mají
užívat stejnou sílu léku jako v jejich předchozí léčbě.

Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Tezefort denně.

Maximální doporučená dávka přípravku Tezefort je 80 mg/10 mg v jedné denní dávce. Maximální denní
dávka telmisartanu je 80 mg a maximální denní dávka amlodipinu je 10 mg.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
U starších pacientů není nutná úprava dávky. Opatrnosti je zapotřebí při zvyšování dávkování (viz body
4.4 a 5.2). U velmi starých pacientů je k dispozici málo údajů.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba dávky upravovat. U pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin nebo podstupujících hemodialýzu jsou omezené zkušenosti. U pacientů
užívajících přípravek Tezefort je třeba opatrnosti, protože amlodipin a telmisartan nejsou dialyzovatelné
(viz také bod 4.4).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nebylo určeno doporučené dávkování.
U telmisartanu dávka nemá překročit 40 mg jednou denně (viz bod 4.4). Přípravek Tezefort je
kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). U pacientů s lehkou
až středně těžkou poruchou funkce jater má být přípravek Tezefort podáván s opatrností.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Tezefort u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Přípravek Tezefort lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Doporučuje se užívat přípravek Tezefort spolu s
tekutinou.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivé látky, na deriváty dihydropyridinu nebo na kteroukoli pomocnou
látku uvedenou v bodě 6.1,
- druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6),
- obstrukce žlučovodů,
- těžká porucha funkce jater,
- závažná hypotenze,
- šok (včetně kardiogenního šoku),
- obstrukce výtokové části levé komory (např. vysoký stupeň aortální stenózy),
- hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

Současné užívání přípravku Tezefort s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů
s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.2, 4.4, 4.5.
a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Telmisartan

Těhotenství
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být zahájena během těhotenství. Pokud není
pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující
těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní
profil při podávání v těhotenství. Jestliže je potvrzeno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru
angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz
body 4.3 a 4.6).

Porucha funkce jater
Telmisartan nemá být podáván pacientům s cholestázou, s obstrukcí žlučovodů nebo s těžkou poruchou
funkce jater (viz bod 4.3), jelikož telmisartan je převážně vylučován žlučí. U těchto pacientů lze
očekávat sníženou jaterní clearance telmisartanu. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou
funkce jater je nutné podávat telmisartan s opatrností.

Renovaskulární hypertenze
Pacientům s oboustrannou stenózou renálních arterií nebo se stenózou arterie zásobující jedinou funkční
ledvinu, kteří jsou léčeni přípravky ovlivňujícími renin-angiotenzin-aldosteronový systém, hrozí
zvýšené riziko závažné hypotenze a renální insuficience.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří užívají telmisartan, se doporučuje pravidelné sledování
sérových hladin draslíku a kreatininu. Nejsou žádné zkušenosti s podáváním telmisartanu pacientům po
nedávné transplantaci ledvin. Telmisartan není dialyzovatelný.

Intravaskulární hypovolemie
U pacientů s poklesem objemu intravaskulárních tekutin a/nebo koncentrace sodíku v důsledku např.
intenzivní diuretické terapie, omezování soli v dietě, průjmů nebo zvracení, se zejména po první dávce
telmisartanu může objevit symptomatická hypotenze. Takové stavy se mají ještě před podáním
telmisartanu korigovat. Objem a/nebo snížení koncentrace sodíku se mají před podáním telmisartanu
korigovat.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snižuje funkci ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

U citlivých jedinců byly jakožto důsledek inhibice renin-angiotenzin-aldosteronového systému hlášeny
hypotenze, synkopa, hyperkalemie a změny ve funkci ledvin (včetně akutního selhání ledvin) převážně
v případě kombinace léčivých přípravků, které ovlivňují tento systém. Duální blokáda renin-
angiotenzin-aldosteronového systému (např. podáváním telmisartanu s dalšími blokátory renin-
angiotenzin-aldosteronového systému) proto není doporučena. V případě, kdy je současné podávání
nezbytné, je doporučeno důkladné sledování renálních funkcí.

Ostatní stavy provázené stimulací systému renin-angiotenzin-aldosteron
U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí převážně na aktivitě systému renin-angiotenzin-
aldosteron (tj. například u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním nebo u pacientů

s průvodním renálním onemocněním včetně stenózy renální arterie), byla léčba přípravky ovlivňujícími
tento systém, jako je telmisartan, spojena s akutní hypotenzí, hyperazotemií, oligurií nebo vzácně s
akutním selháním ledvin (viz bod 4.8).

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle nereagují na antihypertenziva působící
mechanismem inhibice renin-angiotenzinového systému. Proto se u nich léčba telmisartanem
nedoporučuje.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie
Stejně jako při podávání jiných vazodilatancií je nutná zvýšená opatrnost u pacientů se stenózou aortální
nebo mitrální chlopně nebo u pacientů s hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií.

Diabetičtí pacienti léčení inzulinem nebo antidiabetiky
U těchto pacientů se může při léčbě telmisartanem objevit hypoglykemie. Proto je u nich vhodné zvážit
sledování hladiny glukosy v krvi; a pokud je indikováno, může být potřebná úprava dávky inzulinu
nebo antidiabetik.

Hyperkalemie
Podávání léčivých přípravků, které ovlivňují systém renin-angiotenzin-aldosteron, může vést k
hyperkalemii. Hyperkalemie může být fatální u starších pacientů, u pacientů s poruchou funkce ledvin,
u diabetiků, u pacientů současně léčených jinými přípravky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku,
a/nebo u pacientů s určitými interkurentními příhodami.

Při zvažování zahájení současného podávání léčivých přípravků, které ovlivňují systém renin-
angiotenzin-aldosteron, je nutno zhodnotit poměr přínosu a rizika.
Hlavní rizikové faktory hyperkalemie, které je třeba zvažovat, jsou:
- diabetes mellitus, porucha funkce ledvin, věk (> 70 let).
- kombinace s jedním nebo více léčivými přípravky, které ovlivňují systém renin-angiotenzin-
aldosteron, a/nebo s přípravky pro suplementaci draslíku. Mezi léčivé přípravky nebo
terapeutické třídy léčivých přípravků, které mohou vést k hyperkalemii, patří náhražky soli
obsahující draslík, kalium šetřící diuretika, ACE inhibitory, antagonisté receptoru angiotenzinu II,
nesteroidní antiflogistika (NSAID, včetně selektivních inhibitorů COX-2), heparin,
imunosupresiva (cyklosporin nebo takrolimus) a trimethoprim.
- interkurentní příhody, zejména dehydratace, akutní kardiální dekompenzace, metabolická
acidóza, zhoršení renálních funkcí, náhlé zhoršení stavu ledvin (například infekční onemocnění),
rozpad buněk (například při akutní ischemii končetiny, rhabdomyolýze, rozsáhlém traumatu).

U těchto rizikových pacientů je doporučeno pečlivé monitorování hladiny draslíku v séru (viz bod 4.5).

Etnické rozdíly
Jak bylo pozorováno pro inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, telmisartan a další antagonisté
receptoru angiotenzinu II jsou zřejmě méně účinné ve snižování krevního tlaku u černošské populace
v porovnání s ostatními, pravděpodobně díky vyšší prevalenci nízké hladiny reninu u černošské
populace s hypertenzí.

Jiné
Stejně jako u kteréhokoliv jiného antihypertenziva může nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů
s ischemickou kardiomyopatií nebo s ischemickým kardiovaskulárním onemocněním vyvolat infarkt
myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Amlodipin
Bezpečnost a účinnost amlodipinu při hypertenzní krizi nebyla stanovena.


Pacienti se srdečním selháním
Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni s opatrností. V dlouhodobé placebem kontrolované studii
s amlodipinem u pacientů se závažným srdečním selháním (třídy NYHA III a IV) byla ve skupině
pacientů léčených amlodipinem ve srovnání se skupinou placeba hlášena vyšší incidence plicního
edému (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, mají být používány s opatrností
u pacientů s městnavým srdečním selháním, jelikož mohou zvyšovat riziko budoucích
kardiovaskulárních příhod a mortality.

Pacienti s poruchou funkce jater
Poločas amlodipinu je prodloužen a hodnoty AUC jsou vyšší u pacientů s poruchou funkce jater;
doporučené dávkování nebylo stanoveno. Proto má být počáteční dávka amlodipinu podávána na dolní
hranici dávkovacího rozmezí a při zahájení léčby a při zvyšování dávky je třeba opatrnosti. U pacientů s
těžkou poruchou funkce jater je třeba pomalé titrace dávky a pečlivého sledování.

Starší pacienti
U starších pacientů je třeba opatrnosti při zvyšování dávky (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U těchto pacientů může být amlodipin užíván v obvyklých dávkách. Změny plazmatických koncentrací
amlodipinu nekorelují se stupněm poškození ledvinných funkcí. Amlodipin není dialyzovatelný.

Upozornění na pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje sorbitol. Pacienti/Pacientům s hereditární intolerancí fruktosy (HIF)
nemají užívat/nemá být podán tento léčivý přípravek.
Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo
fruktózy) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou.
Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost
jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce související s telmisartanem

Digoxin
Při společném podávání telmisartanu s digoxinem bylo pozorováno zvýšení mediánu vrcholové
plazmatické koncentrace digoxinu (49 %) i minimální plazmatické koncentrace digoxinu
v rovnovážném stavu (20 %). Při zahájení léčby telmisartanem, při úpravách dávky a při ukončení léčby
telmisartanem je nutno monitorovat hladinu digoxinu, aby se udržela v terapeutickém rozmezí.

Stejně jako další léčivé přípravky ovlivňující systém renin-angiotenzin-aldosteron může telmisartan
vyvolat hyperkalemii (viz bod 4.4). Riziko se může zvýšit v případě kombinované léčby s dalšími
léčivými přípravky, které mohou rovněž vyvolat hyperkalemii [náhražky soli obsahující draslík, kalium
šetřící diuretika, ACE inhibitory, antagonisté receptoru angiotenzinu II, nesteroidní protizánětlivé léčivé
přípravky (NSAID, včetně selektivních inhibitorů COX-2), heparin, imunosupresiva (cyklosporin nebo
takrolimus) a trimethoprim].

Výskyt hyperkalemie závisí na přidružených rizikových faktorech. Riziko je zvýšeno v případě výše
vyjmenovaných léčebných kombinací. Riziko je významně vyšší v kombinaci s kalium šetřícími
diuretiky a v kombinaci s náhražkami soli obsahujícími draslík. Kombinace například s ACE inhibitory
nebo NSAID představuje například nižší riziko za předpokladu, že opatření pro použití jsou přísně
dodržována.


Nedoporučené současné podávání

Kalium šetřící diuretika nebo přípravky pro suplementaci draslíku
Antagonisté receptoru angiotenzinu II, jako je telmisartan, zmenšují ztrátu draslíku navozenou diuretiky.
Kalium šetřící diuretika, například spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid, přípravky
obsahující draslík nebo náhražky soli obsahující draslík mohou vést k významnému zvýšení hladiny
draslíku v séru. Pokud je indikováno jejich současné podávání z důvodu prokázané hypokalemie, je
nutno je podávat se zvýšenou opatrností a za častých kontrol hladin draslíku v séru.

Lithium
Reverzibilní zvýšení koncentrací lithia v séru a jeho toxicita byly hlášeny při současném podávání lithia
spolu s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a s antagonisty receptoru angiotenzinu II včetně
telmisartanu. Pokud je podávání takové kombinace nutné, doporučuje se pečlivě monitorovat hladinu
lithia v séru.

Současné podávání vyžadující opatrnost

Nesteroidní antiflogistika (NSAID)
NSAID (např. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, COX-2 inhibitory a neselektivní
přípravky skupiny NSAID) mohou snižovat antihypertenzní účinek antagonistů receptoru angiotenzinu
II. U některých pacientů s oslabenou funkcí ledvin (například u dehydratovaných pacientů nebo starších
pacientů s poruchou funkce ledvin) může mít současné podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II
a léčivých přípravků, které inhibují cyklooxygenázu, za následek další zhoršení funkce ledvin, včetně
možného vzniku akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Z tohoto důvodu je nutno
podávat takovou kombinaci velmi opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienti musí být patřičně
hydratováni a je třeba zvážit kontroly funkce ledvin po zahájení a také v pravidelných intervalech
během této kombinované terapie.

Ramipril
V jedné studii vedlo současné podávání telmisartanu a ramiprilu ke 2,5násobnému zvýšení AUC0-a Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohoto zjištění není znám.

Diuretika (thiazidová nebo kličková diuretika)
Před zahájením léčby telmisartanem mohou vysoké dávky diuretik, jako jsou furosemid (kličkové
diuretikum) a hydrochlorothiazid (thiazové diuretikum), vést k volumové depleci a k riziku hypotenze.

Současné podávání, které je nutno zvážit

Jiná antihypertenziva
Účinek telmisartanu na snížení krevního tlaku může být zvýšen současným podáním dalších
antihypertenziv.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptoru pro angiotenzin II nebo aliskirenu
je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako jsou hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce
ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz
body 4.3, 4.4 a 5.1).

Na základě farmakologických vlastností lze očekávat, že následující léčivé přípravky mohou umocňovat
hypotenzní účinek všech antihypertenziv včetně telmisartanu: baklofen, amifostin. Navíc může být
ortostatická hypotenze zhoršena alkoholem, barbituráty, narkotiky nebo antidepresivy.

Kortikosteroidy (systémové podání)
Snížení antihypertenzivního účinku.


Interakce související s amlodipinem

Vliv dalších léčivých přípravků na amlodipin

Inhibitory CYP3ASoučasné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteáz,
azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klaritromycin, verapamil nebo diltiazem)
může významně zvyšovat expozici amlodipinu vedoucí k zvýšenému riziku hypotenze. Klinický
význam těchto farmakokinetických změn je zřetelnější u starší populace.
Proto se doporučuje pečlivé klinické monitorování pacientů a může být potřebná úprava dávky.

Induktory CYP3APři souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace
amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např.
rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Grapefruit a grapefruitová šťáva
Současné podávání amlodipinu a grapefruitu nebo grapefruitové šťávy není doporučováno, protože
biologická dostupnost amlodipinu může být u některých pacientů zvýšena a může vést ke zvýšení
hypotenzních účinků.

Dantrolen (infuze)
U zvířat byla pozorována v souvislosti s hyperkalemií po podání verapamilu nebo intravenózního
dantrolenu smrtelná fibrilace komor a kardiovaskulární kolaps. Vzhledem k riziku hyperkalemie je
doporučeno vyhnout se kombinaci s blokátory kalciových kanálů, jako je amlodipin, u pacientů
s podezřením na maligní hypertermii a při léčbě maligní hypertermie.

Vliv amlodipinu na další léčivé přípravky

Účinky amlodipinu na snížení krevního tlaku zesilují účinky na snížení krevního tlaku dalších léčivých
přípravků s antihypertenzními vlastnostmi.

Takrolimus
Při podávání amlodipinu existuje riziko zvýšené hladiny současně podávaného takrolimu v krvi. Pro
zamezení toxicity takrolimu vyžaduje podávání amlodipinu u pacientů léčených takrolimem sledování
hladin takrolimu v krvi a úpravu jeho dávky, pokud je to nutné.

Inhibitory mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin)
Inhibitory mTOR, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A.
Amlodipin je slabým inhibitorem CYP3A. Při souběžném použití inhibitorů mTOR může amlodipin
zvýšit expozici inhibitorům mTOR.

Cyklosporin
Nebyly provedeny žádné studie lékové interakce s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých
dobrovolníků nebo jiných populací kromě pacientů po transplantaci ledvin, u kterých bylo pozorováno
variabilní zvýšení koncentrace hladin cyklosporinu (průměrně 0-40 %).
Pozornost má být věnována monitorování hladin cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin
užívajících amlodipin, podle potřeby má být dávka cyklosporinu snížena.

Simvastatin
Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu spolu s 80 mg simvastatinu vedlo ke zvýšení
expozice simvastatinu až o 77 % ve srovnání se samotným simvastatinem. Proto má být dávka
simvastatinu u pacientů, kteří užívají amlodipin, omezena na 20 mg denně.


V klinických interakčních studiích neměl amlodipin vliv na farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu
nebo warfarinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Přípravek Tezefort není doporučen v průběhu prvního trimestru těhotenství, jelikož nejsou k dispozici
žádné údaje a bezpečnostní profil pro amlodipin a telmisartan nebyl stanoven.

Přípravek Tezefort je kontraindikován v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství vzhledem
k obsahu telmisartanu.

Telmisartan





Nejsou k dispozici odpovídající data o použití telmisartanu u těhotných žen. Studie s telmisartanem na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly přesvědčivé; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
angiotenzinu II, může pro tuto třídu léčivých přípravků existovat podobné riziko. Pokud pokračování
v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující
těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil při podávání v těhotenství. Jestliže je těhotenství diagnostikováno, léčba pomocí
antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit
jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru
vede u lidí k fetotoxicitě (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k
novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).
Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru
těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány ohledně
hypotenze (viz body 4.3 a 4.4).

Amlodipin
Bezpečnost amlodipinu u těhotných žen nebyla stanovena.
Ve studiích na zvířatech byla při vysokých dávkách pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3).
Použití v těhotenství je doporučeno pouze v případě, kdy není bezpečnější alternativa a kdy onemocnění
přináší vyšší riziko pro matku a plod.

Kojení
Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad
interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není známý.
Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se užívání telmisartanu během kojení. Podávání přípravku
Tezefort se proto nedoporučuje a je vhodnější zvolit alternativní léčbu s lepším bezpečnostním
profilem, zvláště při kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje
(viz bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru
těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).


Fertilita

Telmisartan
V předklinických studiích nebyly pozorovány žádné účinky telmisartanu na samčí a samičí plodnost.

Amlodipin
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly hlášeny reverzibilní biochemické
změny v hlavičkách spermií. Klinická data nejsou dostatečná, pokud jde o potenciální vliv amlodipinu
na fertilitu. Ve studii na potkanech byly zjištěny nežádoucí účinky na samčí plodnost (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Tezefort má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud pacienti užívající
přípravek Tezefort pociťují závrať, bolest hlavy, únavu nebo nauzeu, jejich schopnost reakce může být
zhoršena. Z tohoto důvodu je nutno doporučit opatrnost při řízení vozidel a obsluze strojů. Pokud
pacienti pociťují tyto nežádoucí účinky, mají se vyhnout potenciálně nebezpečným činnostem, jako jsou
řízení nebo obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky dříve hlášené pro jednu ze složek (amlodipin nebo telmisartan) mohou být
potenciálními nežádoucími účinky přípravku Tezefort.

Nežádoucí účinky související s telmisartanem

Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi závažné nežádoucí účinky patří anafylaktické reakce a angioedém, ke kterým může dojít vzácně
(od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000), a dále akutní selhání ledvin.

Celkový výskyt nežádoucích účinků v kontrolovaných studiích hlášených při podávání telmisartanu
u pacientů léčených pro hypertenzi byl obvykle srovnatelný s placebem (41,4 % vs 43,9 %). Výskyt
nežádoucích účinků nebyl závislý na dávce a nevykazoval korelaci s pohlavím, věkem nebo rasou
pacientů. Bezpečnostní profil telmisartanu u pacientů léčených pro snížení kardiovaskulární morbidity
byl stejný s daty získanými u pacientů s hypertenzí.

Nežádoucí účinky uvedené níže byly shromážděny z kontrolovaných klinických studií u pacientů
léčených pro hypertenzi a z postmarketingových hlášení. Seznam rovněž bere v úvahu závažné
nežádoucí účinky a nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby v rámci tří dlouhodobých klinických
studií zahrnujících 21 642 pacientů léčených telmisartanem pro snížení kardiovaskulární morbidity až
po dobu šesti let.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou rozděleny podle frekvence výskytu za použití následujícího pravidla: velmi časté
(≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné
(≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů podle
databáze MedDRA
Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace méně časté Infekce močových cest
včetně zánětů močového
měchýře, infekce horních
cest dýchacích včetně
faryngitidy a sinusitidy

vzácné Sepse včetně případů
vedoucích k úmrtíPoruchy krve a lymfatického systému méně časté Anemie
vzácné Eozinofilie,
trombocytopenie
Poruchy imunitního systému vzácné Anafylaktická reakce,
hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy méně časté Hyperkalemie
vzácné Hypoglykemie (u
diabetických pacientů)
Psychiatrické poruchy méně časté Insomnie, deprese
vzácné Úzkost
Poruchy nervového systému méně časté Synkopa
vzácné Somnolence
Poruchy oka vzácné Poruchy zraku
Poruchy ucha a labyrintu méně časté Závrať
Srdeční poruchy méně časté Bradykardie
vzácné Tachykardie
Cévní poruchy méně časté Hypotenze2, ortostatická
hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
méně časté Dyspnoe, kašel
velmi vzácné Intersticiální plicní nemocGastrointestinální poruchy méně časté Bolest břicha, průjem,
dyspepsie, nadýmání,
zvracení
vzácné Sucho v ústech, žaludeční
diskomfort, dysgeuzie
Poruchy jater a žlučových cest vzácné Abnormální jaterní
funkce/jaterní poruchaPoruchy kůže a podkožní tkáně méně časté Pruritus, hyperhidróza,
vyrážka
vzácné Angioedém (také s fatálními
následky), ekzém, erytém,
kopřivka, léková erupce,
toxická kožní erupce
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
méně časté Bolest zad (např. ischias),
svalové křeče, bolesti svalů
vzácné Artralgie, bolesti končetin,
bolesti šlach (příznaky
podobné tendinitidě)
Poruchy ledvin a močových cest méně časté Porucha funkce ledvin
včetně akutního selhání
ledvin
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
méně časté Bolest na hrudi, astenie
(slabost)
vzácné Příznaky podobné chřipce
Vyšetření méně časté Zvýšení kreatininu v krvi
vzácné Pokles hemoglobinu,
zvýšení hladiny kyseliny
močové v krvi, zvýšení
jaterních enzymů, zvýšená
hladina kreatin-fosfokinázy
1, 2, 3, 4: pro další popis viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“


Popis vybraných nežádoucích účinků

Sepse
Ve studii PRoFESS byl pozorován zvýšený výskyt sepse po podání telmisartanu ve srovnání
s placebem. Může se jednat o náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem (viz
také bod 5.1).

Hypotenze
Tento nežádoucí účinek byl hlášen jako častý u pacientů s kontrolovaným krevním tlakem, kterým byl
podáván telmisartan ke snížení kardiovaskulární morbidity nad rámec standardní péče.

Abnormální jaterní funkce/porucha jater
K většině případů abnormální jaterní funkce/poruchy jater po uvedení přípravku na trh došlo
u japonských pacientů. U japonských pacientů je vyšší pravděpodobnost výskytu těchto nežádoucích
účinků.

Intersticiální plicní onemocnění
Případy intersticiálního plicního onemocnění byly hlášeny po uvedení přípravku na trh v časové
souvislosti s užitím telmisartanu. Příčinná souvislost však nebyla stanovena.

Nežádoucí účinky související s amlodipinem

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v průběhu léčby jsou somnolence, závratě, bolest hlavy, palpitace,
návaly, bolest břicha, nauzea, otoky kotníků, otoky a únava.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky byly sledovány a hlášeny během léčby amlodipinem s následující frekvencí: velmi
časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné
(≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů podle
databáze MedDRA
Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému velmi vzácné Leukocytopenie,
trombocytopenie
Poruchy imunitního systému velmi vzácné Alergické reakce
Poruchy metabolismu a výživy velmi vzácné Hyperglykemie
Psychiatrické poruchy méně časté Insomnie, změny nálad
(včetně úzkosti), deprese
vzácné Zmatenost
Poruchy nervového systému časté Somnolence, závrať, bolest
hlavy (zejména při zahájení
léčby)
méně časté Třes, dysgeuzie, synkopa,
hypestezie, parestezie
velmi vzácné Hypertonie, periferní
neuropatie
není známo Extrapyramidové poruchy
Poruchy oka časté Poruchy zraku (včetně
diplopie)
Poruchy ucha a labyrintu méně časté Tinitus
Srdeční poruchy časté Palpitace
méně časté Arytmie (včetně bradykardie,

ventrikulární tachykardie a
atriální fibrilace)
velmi vzácné Infarkt myokardu
Cévní poruchy časté Návaly
méně časté Hypotenze
velmi vzácné Vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
časté Dyspnoe
méně časté Kašel, rinitida
Gastrointestinální poruchy časté Bolest břicha, nauzea,
dyspepsie, poruchy
vyprazdňování (včetně
průjmu a zácpy)
méně časté Zvracení, sucho v ústech
velmi vzácné Pankreatitida, gastritida,
hyperplazie dásní
Poruchy jater a žlučových cest velmi vzácné Hepatitida, žloutenka, zvýšení
jaterních enzymů*
Poruchy kůže a podkožní tkáně méně časté Alopecie, purpura, změna
barvy kůže, hyperhidróza,
svědění, vyrážka, exantémy,
urtikarie
velmi vzácné Angioedém, erythema
multiforme, exfoliativní
dermatitida, Stevensův-
Johnsonův syndrom,
Quinckeho edém,
fotosenzitivita
není známo Toxická epidermální
nekrolýza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
časté Otoky kotníků, svalové křeče
méně časté Artralgie, myalgie, bolest zad
Poruchy ledvin a močových cest méně časté Poruchy močení, nykturie,
zvýšená frekvence močení
Poruchy reprodukčního systému a prsu méně časté Impotence, gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
velmi časté Edémy
časté Únava, astenie
méně časté Bolest na hrudi, bolest,
malátnost
Vyšetření méně časté Zvýšení tělesné hmotnosti,
snížení tělesné hmotnosti
*většinou spolu s cholestázou


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
S předávkováním přípravkem Tezefort nejsou žádné zkušenosti. Předávkování amlodipinem může mít
za následek nadměrnou periferní dilataci a možnou reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná
dlouhodobá systémová hypotenze, která může vést až k šoku s fatálním koncem.
Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná resuscitační
opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být spouštějící faktory.
Nejnápadnějšími projevy předávkování telmisartanem byly hypotenze a tachykardie. Byla také hlášena
bradykardie, závrať, zvýšení sérového kreatininu a akutní selhání ledvin.

Opatření
Pacient musí být pečlivě monitorován a je nutná symptomatická a podpůrná léčba. Postup závisí na
době od požití a na závažnosti příznaků. Navrhovaná opatření zahrnují vyvolání zvracení a/nebo
výplach žaludku. Aktivní uhlí může být užitečné při léčbě předávkování jak telmisartanem, tak
amlodipinem.
Je třeba často sledovat sérové elektrolyty a kreatinin. Pokud se objeví hypotenze, pacient musí být
umístěn do polohy vleže naznak s elevací končetin a rychle je třeba podat náhradu solí a objemu.
Vazokonstriktor může být užitečný pro obnovení cévního tonu a krevního tlaku za předpokladu, že jeho
užití není kontraindikováno. Intravenózní podání kalcium-glukonátu může být přínosem při snaze zvrátit
účinek blokády kalciového kanálu.

Telmisartan a amlodipin nelze odstranit hemodialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, blokátory receptorů
angiotenzinu II (ARBs) a blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09DB
Přípravek Tezefort kombinuje dvě antihypertenzní látky, u nichž se mechanismus kontroly krevního
tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí vzájemně doplňuje: jde o amlodipin, který patří mezi
dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu, a telmisartan, antagonistu receptoru angiotenzinu
II. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzivní účinek, který vede ke snížení krevního tlaku ve
větší míře, než je tomu u jednotlivých samostatných komponent.

Telmisartan

Mechanismus účinku
Telmisartan je specifický antagonista receptoru angiotenzinu II (typ AT1) účinný po perorálním podání.
S velmi vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru AT1,
který odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nemá na receptoru AT1 žádnou
parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý charakter.
Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních méně
charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako
efekt jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu
zvyšují. Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje
u lidí plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje angiotenzin konvertující
enzym (kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že by
telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.


Dávka telmisartanu 80 mg u lidí téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané angiotenzinem
II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin.

Klinická účinnost a bezpečnost
Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální
redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává během
dlouhodobé terapie.

Antihypertenzní účinek trvá konstantně 24 hodin po podání přípravku, včetně posledních 4 hodin před
podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantním monitorováním krevního tlaku. Ve
studiích kontrolovaných placebem po dávce 40 a 80 mg telmisartanu je toto potvrzeno poměrem
minimálních a maximálních hodnot tlaku krve („trough-to-peak ratio“), který byl konzistentně nad 80 %.
Existuje zjevná závislost mezi podanou dávkou přípravku a časem potřebným k návratu systolického
krevního tlaku (STK) na výchozí hodnoty. Údaje týkající se diastolického krevního tlaku (DTK) nejsou
v tomto smyslu jednotné.

U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění
tepové frekvence. Příspěvek diuretického a natriuretického efektu léčivého přípravku k jeho
hypotenznímu působení musí být ještě určen. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se
zástupci jiných tříd antihypertenziv (což bylo prokázáno v klinických studiích porovnávajících
telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).

Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací k hodnotám
před léčbou bez vzniku „rebound“ fenoménu.

Výskyt suchého kašle byl významně nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených
inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu v klinických studiích přímo srovnávajících tyto dva
léčebné režimy.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích [ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)] bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptoru pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla provedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla provedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další ACE inhibitory a blokátory receptoru pro angiotenzin II.

ACE inhibitory a blokátory receptoru pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii ACE
inhibitorem nebo blokátorem receptoru pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň
nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce)
byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.


Amlodipin
Amlodipin je inhibitor přenosu kalciových iontů patřící do dihydropyridinové skupiny (blokátor
pomalých kanálů neboli antagonista kalciových iontů), který inhibuje přestup iontů vápníku přes
membrány buněk srdečního svalu a hladkého svalstva cév.
Mechanismus antihypertenzivního účinku amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, kterým amlodipin vyvolává ústup anginózních
bolestí, nebyl dosud zcela popsán; je však známo, že amlodipin snižuje celkovou ischemickou zátěž
srdečního svalu dvěma mechanismy:

1) Amlodipin rozšiřuje periferní arterioly a tak snižuje celkový periferní odpor („afterload“) proti
němuž musí srdce krev pumpovat. Protože srdeční frekvence přitom zůstává stabilní, vede toto
snížení k tomu, že se srdce méně namáhá a snižuje se spotřeba energie a požadavky srdečního
svalu na množství kyslíku.

2) Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně i dilataci hlavních koronárních arterií
a koronárních arteriol, a to jak v normální oblasti, tak v oblasti ischemické. Toto rozšíření u
pacientů s koronárními spasmy (Prinzmetalova neboli variantní angina pectoris) zvyšuje přívod
kyslíku do srdečního svalu.

U pacientů s hypertenzí při podávání amlodipinu jedenkrát denně došlo ke klinicky signifikantnímu
snížení krevního tlaku v průběhu 24 hodin, a to jak v poloze vleže, tak ve stoje. Díky pomalému nástupu
účinku nedochází při podávání amlodipinu k akutní hypotenzi.

U pacientů s anginou pectoris se při podávání amlodipinu jedenkrát denně prodlužuje období tolerance
tělesné zátěže, prodlužuje se doba nástupu anginózní bolesti a doba do vzniku 1mm deprese segmentu
ST na EKG, snižuje se frekvence výskytu záchvatů anginy pectoris a spotřeby tablet nitroglycerinu. Po
podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky nebo změny plazmatických
koncentrací lipidů a použití amlodipinu je tak možné u pacientů s astmatem, diabetem a dnou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Telmisartan

Absorpce
Absorpce telmisartanu je rychlá, i když rozsah jeho vstřebávání kolísá. Průměrná hodnota absolutní
biologické dostupnosti telmisartanu představuje asi 50 %. Pokud se telmisartan podává spolu s jídlem,
pohybuje se redukce plochy pod křivkou závislosti plazmatických koncentrací na čase (AUC0-∞)
přibližně od 6 % (dávka 40 mg) do 19 % (dávka 160 mg). Do 3 hodin po podání jsou plazmatické
koncentrace podobné, ať je telmisartan podán nalačno nebo současně s jídlem.

Distribuce
Telmisartan se z velké části váže na plazmatické bílkoviny (> 99,5 %), především na albumin a alfa-kyselý glykoprotein. Distribuční objem v ustáleném stavu (Vdss) dosahuje přibližně 500 l.

Biotransformace
Telmisartan se metabolizuje konjugací na glukuronid výchozí látky. U konjugátu nebyla prokázána
žádná farmakologická aktivita.

Eliminace
Telmisartan je charakterizován biexponenciálním poklesem farmakokinetiky s terminálním poločasem
eliminace > 20 hodin. Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) a v menší míře plocha pod křivkou
plazmatických koncentrací v závislosti na čase (AUC) rostou nerovnoměrně s dávkou.
V doporučovaných dávkách nebyla prokázána klinicky významná kumulace telmisartanu. Plazmatické
koncentrace byly u žen vyšší než u mužů, avšak bez významného vlivu na účinnost.


Linearita/nelinearita
Nepředpokládá se, že by malé snížení AUC u telmisartanu mohlo vést ke snížení terapeutické účinnosti.
Neexistuje lineární závislost mezi dávkami a plazmatickými hladinami. Hodnoty Cmax a v menší míře
i AUC rostou nerovnoměrně při dávkách překračujících 40 mg.

Po perorálním (a nitrožilním) podání se telmisartan téměř výhradně eliminuje stolicí, většinou jako
nezměněná substance. Kumulativní vylučování močí je < 1 % dávky. Celková plazmatická clearance
(Cltot) je vysoká (přibližně 1 000 ml/min) v porovnání s průtokem krve játry (kolem 1 500 ml/min).

Zvláštní skupiny pacientů

Pohlaví
Byly pozorovány rozdíly v plazmatických koncentracích v závislosti na pohlaví, s hodnotami Cmax
přibližně třikrát a AUC přibližně dvakrát vyššími u žen než u mužů.

Starší pacienti
Farmakokinetika telmisartanu se u starších pacientů a pacientů mladších než 65 let neliší.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin a těžkou poruchou funkce ledvin byly
pozorovány dvojnásobné koncentrace v plazmě, avšak u pacientů s renální insuficiencí podstupujících
hemodialýzu byly pozorovány nižší plazmatické koncentrace. Telmisartan se u pacientů s insuficiencí
ledvin do vysoké míry váže na plazmatické bílkoviny a dialýzou jej nelze odstranit. Poločas eliminace
se u pacientů s poruchou funkce ledvin nemění.

Porucha funkce jater
Farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater prokázaly zvýšení hodnot absolutní
biologické dostupnosti až o 100 %. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou funkce jater nemění.

Amlodipin

Absorpce/distribuce
Po perorálním podání v terapeutických dávkách je amlodipin dobře vstřebán a maximální plazmatické
koncentrace je dosaženo mezi 6-12 hodinami po podání. Absolutní biologická dostupnost se odhaduje
mezi 64 a 80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie ukázaly, že přibližně 97,5 %
cirkulujícího amlodipinu se váže na plazmatické proteiny.

Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna příjmem potravy.

Biotransformace/eliminace
Konečný plazmatický poločas vylučování je 35-50 hodin a odpovídá podání jedné denní dávky.
Amlodipin je značně metabolizován játry na neaktivní metabolity, 10 % substance a 60 % metabolitů je
vyloučeno močí.
Amlodipin není dialyzovatelný.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Porucha funkce jater
Jsou dostupná jen velmi omezená klinická data ohledně užívání amlodipinu u pacientů s poruchou
funkce jater. Pacienti s jaterní insuficiencí mají sníženou clearance amlodipinu, současně je delší
poločas vylučování a zvýšena AUC přibližně o 40–60 %.

Starší pacienti

Doba nezbytná pro dosažení maximálních plazmatických koncentrací amlodipinu u starších i mladších
pacientů je stejná. U starších pacientů clearance amlodipinu klesá a současně AUC a poločas vylučování
se zvyšuje. Podle očekávání se u této věkové skupiny pacientů s městnavým srdečním selháním zvýšily
AUC a poločas vylučování dle očekávání.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Telmisartan/amlodipin
Neklinické studie bezpečnosti uskutečněné s kombinací telmisartan/amlodipin jsou omezeny na toxicitu
při13týdenním perorálním podávání opakovaných dávek potkanům. Nebyly pozorovány žádné nové
toxicity ani aditivní nepříznivé účinky.

Telmisartan
V předklinických studiích bezpečnosti po podání dávek, které vedly k expozici srovnatelné
s klinickým terapeutickým rozmezím, došlo u normotenzních zvířat ke snížení hodnot červeného
krevního obrazu (erytrocytů, hemoglobinu, hematokritu), změnám v renální hemodynamice (nárůst urey
a kreatininu v krvi) a ke zvýšení hladiny sérového draslíku. U psů byla pozorována dilatace renálních
tubulů a jejich atrofie. U potkanů a psů byly rovněž zaznamenány změny žaludeční sliznice (eroze,
ulcerace nebo zánět). Těmto farmakologicky vyvolaným nežádoucím účinkům, známým z
předklinického hodnocení inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu iantagonistů receptoru
angiotenzinu II, bylo možné předejít perorálním podáním fyziologického roztoku.

U obou druhů byly pozorovány zvýšené hodnoty reninu v plazmě a hypertrofie/hyperplazie renálních
juxtaglomerulárních buněk. Tyto změny, představující rovněž skupinový účinek inhibitorů angiotenzin
konvertujícího enzymu a antagonistů receptoru angiotenzinu II, zřejmě nemají klinický význam.

Žádný jasný důkaz o teratogenním účinku nebyl pozorován, avšak v toxických dávkách telmisartanu byl
zjištěn vliv na postnatální vývoj potomků, jako jsou nižší tělesná hmotnost a opožděné otevírání očí.

Testy in vitro neprokázaly mutagenní a významnou klastogenní aktivitu ani nebyl prokázán
kancerogenní účinek u potkanů a myší.

Amlodipin

Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie na potkanech a myších ukázaly, že při dávkách přibližně 50krát větších, než je
maximální doporučené dávkování pro člověka v mg/kg, dochází ke zpoždění a prodloužení porodu
a sníženému přežití mláďat.

Poruchy fertility
U potkanů neměla léčba amlodipinem žádný vliv na jejich fertilitu (u samců 64 dní a u samic 14 dní
před početím) a to v dávkách 10 mg/kg/denně (což je 8násobně* vyšší dávka, než je maximální
doporučená dávka pro člověka 10 mg/m2). V jiné studii na potkanech byl samcům podáván amlodipin-
besilát po dobu 30 dní v dávce srovnatelné s lidským dávkováním na mg/kg.
Bylo pozorováno snížení plazmatických hladin testosteronu, folikuly-stimulujícího hormonu a
testosteronu, jakož i snížení hustoty spermií, počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Karcinogeneze, metageneze
U potkanů a myší, kterým byl v průběhu dvou let ve stravě podáván amlodipin v koncentraci pro
dosažení hladin denního dávkování 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den, nebyla prokázána žádná karcinogenita.
Nejvyšší dávka (v mg/m2 u myší v zásadě podobná doporučenému klinickému dávkování 10 mg
a u potkanů dvakrát* vyšší) byla blízko maximální tolerované dávce pro myši, avšak ne pro potkany.

Studie mutagenity neprokázaly závislost na dávkování na úrovni genů ani na úrovni chromosomů.
*Na základě tělesné hmotnosti pacienta 50 kg.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

sorbitol (E420)
hydroxid sodný
povidon mikrokrystalická celulóza
dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého
meglumin
magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC/Al blistr, krabička
Velikost balení: 14, 28, 30, 56, 90 nebo 98 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Tezefort 40 mg/10 mg: 58/409/15-C
Tezefort 80 mg/5 mg: 58/410/15-C
Tezefort 80 mg/10 mg: 58/411/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 24. 4.


10. DATUM REVIZE TEXTU

25. 8.