ZONEGRAN -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zonegran 25 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje zonisamidum 25 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 0,75 mg hydrogenovaného rostlinného oleje
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Bílé neprůhledné tělo a bílé neprůhledné víčko potištěné nápisem „ZONEGRAN 25“ v černé barvě.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Zonegran je indikován jako:
• monoterapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých
pacientů s nově diagnostikovanou epilepsií • přídatná terapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých,
dospívajících a dětí ve věku 6 let a starších.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování – dospělí

Zvyšování dávek a jejich udržování
Zonegran lze užívat v monoterapii nebo přidat ke stávající terapii u dospělých pacientů. Dávka se má
titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšující se a udržovací dávky jsou uvedeny
v tabulce č. 1. Někteří pacienti, zejména ti, kteří neužívají léčiva indukující CYP3A4, mohou reagovat
na dávky nižší.

Vysazení
Pokud má být léčba přípravkem Zonegran ukončena, má vysazení probíhat postupně V klinických studiích u dospělých pacientů se používalo snížení dávky o 100 mg v týdenních
intervalech se souběžnou úpravou dávek dalších antiepileptik
Tabulka č. 1 Dospělí pacienti – doporučené schéma zvyšování dávek a jejich udržování
Léčebné schéma Fáze titrace Obvyklá udržovací
dávka
Monoterapie – nově
diagnostikovaní
dospělí pacienti
1. + 2. týden 3. + 4. týden 5. + 6. týden
300 mg denně
Při potřebě vyšších
dávek: zvyšování ve
dvoutýdenních
intervalech o 100 mg až
na maximum 500 mg.
100 mg/den
200 mg/den
300 mg/den

Přídatná terapie
– s léčivy
indukujícími
CYP3A1. týden 2. týden 3. až 5. týden
300 až 500 mg denně
rozděleno do dvou
dávek50 mg/den
dvou dávek100 mg/den
dvou dávekZvyšování
v týdenních
intervalech
o 100 mg
– bez léčiv
indukujících
CYP3A4 nebo
s poruchou funkce
ledvin nebo jater
1. + 2. týden 3. + 4. týden 5. až 10. týden
300 až 500 mg denně
rozděleno do dvou
dávekNěkteří pacienti mohou
reagovat na nižší dávky.
50 mg/den
dvou dávek100 mg/den
dvou dávekZvyšování ve
dvoutýdenních
intervalech
až o 100 mg

Všeobecná doporučení týkající se dávkování přípravku Zonegran u zvláštních populací pacientů

Pediatrická populace

Zvyšování dávek a jejich udržování
U pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších je nutné Zonegran přidat ke stávající terapii. Dávka
se má titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšující se a udržovací dávky jsou uvedeny
v tabulce č. 2. Někteří pacienti, zejména ti, kteří neužívají léčiva indukující CYP3A4, mohou reagovat
na dávky nižší.

Lékaři mají upozornit pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele na výstražný rámeček pro
pacienta
Tabulka č. 2

Pediatrická populace dávek a jejich udržování

Léčebné schéma Fáze titrace Obvyklá udržovací dávka
Přídatná terapie
– s léčivy
indukujícími
CYP3A4 bod 4.51. týden 2. až 8. týden Pacienti
s hmotností
20 až 55 kga
Pacienti
s hmotností
> 55 kg
mg/kg/den
Zvyšování
v týdenních
intervalech
o 1 mg/kg
až 8 mg/kg/den
300–500 mg/den
– bez léčiv
indukujících
CYP3A1. + 2. týden ≥ 3. týden
až 8 mg/kg/den
300–500 mg/den
mg/kg/den
Zvyšování
v dvoutýdenních
intervalech
o 1 mg/kg
Poznámka:
a. Aby bylo zajištěno dosažení terapeutické dávky, je nutné sledovat hmotnost dítěte a při změnách
hmotnosti u pacientů s hmotností do 55 kg upravit dávku. Schéma dávkování je 6-8 mg/kg/den až
do maximální dávky 500 mg/den.

Bezpečnost a účinnost přípravku Zonegran u dětí ve věku do 6 let nebo s hmotností nižší než 20 kg
nebyla dosud stanovena.

Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se
děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně.

Za použití komerčně dostupných sil tobolek přípravku Zonegran není vždy možné přesně docílit
vypočítané dávky. V těchto případech se proto doporučuje zaokrouhlit celkovou dávku přípravku
Zonegran nahoru nebo dolů na nejbližší možnou dávku, které lze dosáhnout za použití komerčně
dostupných sil tobolek přípravku Zonegran
Vysazení
Pokud má být léčba přípravkem Zonegran ukončena, má vysazení probíhat postupně V klinických studiích u pediatrických pacientů se titrace dávky uskutečnila snižováním dávky
v týdenních intervalech o 2 mg/kg
Tabulka č. 3

Pediatrická populace dávek

Hmotnost Snižování v týdenních intervalech o:
20–28 kg 25 až 50 mg/den*
29–41 kg 50 až 75 mg/den*
42–55 kg 100 mg/den*
> 55 kg 100 mg/den*
Poznámka:
* Všechny dávky se podávají jednou denně.

Starší pacienti

Při zahájení léčby u starších pacientů je třeba postupovat opatrně, protože jsou k dispozici jen
omezené informace o použití přípravku Zonegran u těchto pacientů. Předepisující lékaři mají rovněž
vzít v úvahu bezpečnostní profil přípravku Zonegran
Pacienti s poruchou funkce ledvin

Léčbu pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba provádět s opatrností, protože o použití přípravku
Zonegran u těchto pacientů jsou k dispozici jen omezené informace a mohla by být nezbytná
pomalejší titrace přípravku Zonegran. Protože se zonisamid a jeho metabolity vylučují ledvinami, má
být vysazen u pacientů, u nichž dojde k akutnímu renálnímu selhání nebo kde bude pozorováno
klinicky významné trvalé zvýšení kreatininu v séru.

U osob s poruchou funkce ledvin byla renální clearance jednotlivých dávek zonisamidu v pozitivní
korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zonisamidu byla vyšší
o 35 % u osob s clearance kreatininu < 20 ml/min.

Pacienti s poruchou funkce jater

Použití u pacientů s poruchou funkce jater nebylo hodnoceno. Proto se použití u pacientů se závažnou
poruchou funkce jater nedoporučuje. Při léčbě pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce
jater se musí postupovat opatrně a může být nezbytná pomalejší titrace přípravku Zonegran.

Způsob podání

Zonegran tvrdé tobolky jsou k perorálnímu podání.

Vliv jídla

Zonegran se může užívat s jídlem nebo bez jídla

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na
sulfonamidy.

Zonegran obsahuje hydrogenovaný rostlinný olej přípravek užívat, pokud mají alergii na arašídy nebo sóju.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vyrážka neznámého původu

V souvislosti s léčbou přípravkem Zonegran se vyskytují závažné vyrážky, včetně případů
Stevens-Johnsonova syndromu.

Je nutno zvážit vysazení přípravku Zonegran u pacientů, u nichž se objeví vyrážka neznámého
původu. Všichni pacienti, u nichž se objeví vyrážka během užívání přípravku Zonegran, musí být pod
pečlivým dohledem a zvýšená pozornost musí být věnována těm pacientům, kteří užívají současně jiná
antiepileptika, jež mohou nezávisle
Záchvaty z vysazení

V souladu se současnou klinickou praxí se vysazení přípravku Zonegran u pacientů s epilepsií musí
provádět postupným snižováním dávky, aby se snížila pravděpodobnost záchvatů z vysazení
přípravku. V situacích, kdy byl za účelem dosažení monoterapie přípravkem Zonegran tento přípravek
přidán ke stávající terapii a bylo dosaženo kontroly nad záchvaty, neexistují dostatečné údaje
pro vysazování souběžně podávaných antiepileptik. Proto se musí vysazování souběžně podávaných
antiepileptik provádět opatrně.

Reakce na sulfonamid

Zonegran je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu. Závažné, imunitně
zprostředkované nežádoucí reakce, které jsou spojovány s léčivými přípravky obsahujícími
sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné hematologické poruchy
včetně aplastické anémie, která může být ve velmi vzácných případech fatální.

Byly hlášeny případy agranulocytózy, trombocytopenie, leukopenie, aplastické anémie, pancytopenie
a leukocytózy. K posouzení případné souvislosti mezi dávkou, dobou trvání léčby a těmito účinky není
dostatek informací.

Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem

U dospělých a pediatrických pacientů, kterým byl podáván zonisamid, byl hlášen syndrom akutní
myopie provázený sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují akutní nástup
snížené zrakové ostrosti a/nebo bolest oka. Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat myopii, snižování
hloubky přední komory, oční hyperemii souviset se supraciliární efuzí, jejímž důsledkem je přední dislokace čočky a duhovky, a se
sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky se mohou vyskytnout v řádu hodin až týdnů
od začátku léčby. Léčba zahrnuje ukončení podávání zonisamidu tak rychle, jak je to dle úsudku
ošetřujícícho lékaře možné, a příslušná opatření na snížení nitroočního tlaku. Neléčený zvýšený
nitrooční tlak jakéhokoliv původu může vést k závažným následkům, včetně trvalé ztráty zraku. Při
léčbě pacientů s poruchami oka v anamnéze je třeba při léčbě zonisamidem postupovat s opatrností.

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky
a chování. Rovněž v metaanalýze randomizovaných, placebem kontrolovaných studií antiepileptik
bylo prokázáno mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus tohoto rizika
není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u přípravku Zonegran.

Proto je nutné u pacientů monitorovat známky sebevražedných myšlenek a chování a zvážit vhodnou
léčbu. Pacienti známky sebevražedných myšlenek a chování.

Ledvinové kameny

U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby
ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti
ledvin nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové
faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze.
Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby
zonisamidem. Dále mohou být vystaveni zvýšenému riziku pacienti užívající jiná léčiva spojovaná
s nefrolitiázou. Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může pomoci snížit riziko tvorby kamenů,
zejména u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory.

Metabolická acidóza

S léčbou přípravkem Zonegran je spojena hyperchloremická non-anion gap metabolická acidóza snížení sérových bikarbonátů pod normální referenční rozmezí při absenci chronické respirační
alkalózyinhibičního účinku zonisamidu na karboanhydrázu. Taková nerovnováha elektrolytů byla pozorována
při užívání přípravku Zonegran v placebem kontrolovaných klinických studiích a v období po uvedení
přípravku na trh. Metabolická acidóza vyvolaná zonisamidem se zpravidla vyskytuje v rané fázi léčby,
nicméně objevit se může kdykoli během léčby. Úbytky bikarbonátů jsou obvykle nízké až střední
mohou objevit závažnější úbytky. Podmínky nebo terapie, které jsou predispozicí pro acidózu onemocnění ledvin, závažné respirační poruchy, status epilepticus, průjem, chirurgické zákroky,
ketogenní dieta nebo léčivé přípravky
Zdá se, že riziko metabolické acidózy indukované zonisamidem je častější a závažnější u mladších
pacientů. U pacientů užívajících zonisamid, u nichž jsou přítomny okolnosti, které mohou zvýšit riziko
acidózy, nebo u nichž existuje zvýšené riziko nežádoucích následků metabolické acidózy, a u pacientů
s příznaky svědčícími pro metabolickou acidózu je třeba provést patřičné vyšetření a monitorování
sérového bikarbonátu. Pokud se metabolická acidóza rozvine a přetrvává, je třeba zvážit snížení dávky
nebo přerušení léčby přípravkem Zonegran terapeutických dávekPokud je navzdory přetrvávající metabolické acidóze učiněno rozhodnutí pokračovat v léčbě
přípravkem Zonegran, je třeba zvážit alkalizující léčbu.

Metabolická acidóza může vést k hyperamonémii, která byla hlášena s encefalopatií nebo bez ní
během léčby zonisamidem. Riziko hyperamonémie může být zvýšeno u pacientů, kteří současně
užívají jiné léky, které mohou způsobit hyperamonémii základní poruchu močovinového cyklu nebo sníženou mitochondriální aktivitu v játrech. U pacientů,
u kterých se během léčby zonisamidem objeví nevysvětlitelná letargie nebo změny duševního stavu, se
doporučuje zvážit hyperamonemickou encefalopatii a sledovat hladiny amoniaku.

Při podávání přípravku Zonegran dospělým pacientům, kteří jsou současně léčeni inhibitory
karboanhydrázy, například topiramátem nebo acetazolamidem, by se mělo postupovat opatrně, protože
neexistuje dostatek údajů pro vyloučení farmakodynamické interakce populace a bod 4.5
Úpal

Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty
postupovat opatrně v případě, kdy je Zonegran předepisován s jinými léčivými přípravky, které
pacienty predisponují k potížím spojeným s působením tepla; do této skupiny patří inhibitory
karboanhydrázy a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou
Pankreatitida

U pacientů užívajících Zonegran, u nichž se objevily klinické známky a příznaky pankreatitidy, se
doporučuje sledovat hladiny pankreatické lipázy a amylázy. Jestliže je pankreatitida zjevná, přičemž
neexistuje další zřejmá příčina, doporučuje se zvážit vysazení přípravku Zonegran a zahájit příslušnou
léčbu.

Rhabdomyolýza

U pacientů užívajících Zonegran, u nichž se objevují závažná bolest svalů a/nebo slabost za
přítomnosti či nepřítomnosti horečky, se doporučuje, aby byly vyhodnoceny markery poškození svalů,
zahrnující sérové hladiny kreatinfosfokinázy a aldolázy. Jsou-li zvýšeny, přičemž neexistuje další
zřejmá příčina, například trauma nebo záchvaty grand mal, doporučuje se zvážit vysazení přípravku
Zonegran a zahájit příslušnou léčbu.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zonegran a ještě po dobu jednoho měsíce po
ukončení terapie používat účinnou antikoncepci fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, pouze pokud je to nezbytně nutné, a pouze
v případě, kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod. Ženy ve
fertilním věku léčené zonisamidem mají být poučeny odborným lékařem. Ženy mají být plně
informovány a rozumět možným účinkům přípravku Zonegran na plod a před započetím léčby mají
být s pacientkou projednána tato rizika v poměru k výhodám. Před zahájením léčby přípravkem
Zonegran u ženy ve fertilním věku je třeba zvážit provedení těhotenského testu. Ženy, které plánují
otěhotnět, mají navštívit svého odborného lékaře, aby přehodnotil léčbu přípravkem Zonegran a zvážil
jiné možnosti léčby před početím a před vysazením antikoncepce. Ženy ve fertilním věku mají být
poučeny, aby okamžitě kontaktovaly svého lékaře, pokud otěhotní nebo si myslí, že by mohly být
těhotné a užívají přípravek Zonegran. Lékaři, kteří léčí pacientky přípravkem Zonegran, mají zajistit,
aby byly tyto pacientky plně informovány o nutnosti používat odpovídající účinnou antikoncepci, a na
základě svého klinického úsudku rozhodnout, zda jsou perorální kontraceptiva vhodná nebo složky
perorálních kontraceptiv vhodné pro klinický stav každé pacientky.

Tělesná hmotnost

Zonegran může způsobit pokles tělesné hmotnosti. Jestliže pacient ztrácí tělesnou hmotnost nebo má
podváhu během užívání tohoto léku, je možné uvažovat o potravinovém doplňku nebo zvýšení příjmu
potravy. Pokud dojde k podstatnému nežádoucímu úbytku tělesné hmotnosti, mělo by se zvážit
vysazení přípravku Zonegran. Pokles tělesné hmotnosti je potenciálně závažnější u dětí

Pediatrická populace

Upozornění a opatření uvedená výše lze uplatnit také u dospívajících a pediatrických pacientů.
Upozornění a opatření uvedená níže jsou důležitější pro pediatrické a dospívající pacienty.

Úpal a dehydratace
Prevence přehřátí a dehydratace u dětí

Zonegran může u dětí způsobovat snížené pocení a přehřátí. Pokud se tento stav neléčí, může vést
k poškození mozku a úmrtí dítěte. Děti jsou nejvíce ohroženy zvláště za horkého počasí.

Jestliže dítě užívá přípravek Zonegran:
• je třeba dítě ochlazovat, zvláště za horkého počasí,
• dítě se musí vyvarovat velké fyzické zátěže, zvláště za horkého počasí,
• dítě musí pít velké množství studené vody,
• dítě nesmí užívat žádné z těchto léků:
inhibitory karboanhydrázy klomipramin, hydroxyzin, difenhydramin, haloperidol, imipramin, oxybutynin
JESTLIŽE SE U DÍTĚTE VYSKYTNE KTERÝKOLI Z NÍŽE UVEDENÝCH PŘÍZNAKŮ, JE
NUTNÉ OKAMŽITĚ VYHLEDAT LÉKAŘSKOU PÉČI:
Kůže je na dotek velmi horká a dítě se potí málo nebo vůbec, nebo dítě začne být zmatené, má svalové
křeče, rychleji mu tluče srdce nebo zrychleně dýchá.

• dveďte dítě na chladné, stinné místo.
• Chlaïte kùži dítìte vodou.
• Dejte dítìti napít studené vody.

Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty.
V některých případech byl diagnostikován úpal vyžadující hospitalizaci. Byl hlášen úpal vyžadující
hospitalizaci s následkem smrti. Většina těchto případů byla hlášena v obdobích teplého počasí. Lékaři
musí pacienty a jejich pečovatele informovat o potenciální závažnosti úpalu, o situacích, v nichž může
k přehřátí dojít, a také o krocích, které je nutné podniknout v případě výskytu jakýchkoli známek či
příznaků. Je nutné varovat pacienty nebo osoby, jež o ně pečují, aby udržovali hydrataci organismu
a vyvarovali se působení nadměrných teplot a namáhavé fyzické činnosti v závislosti na stavu
pacienta. Lékaři, kteří lék předepisují, mají upozornit pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele
na pokyny uvedené v příbalové informaci, týkající se prevence úpalu a přehřátí u dětí. V případě
známek nebo příznaků dehydratace, oligohidrózy nebo zvýšené tělesné teploty je nutné zvážit
vysazení přípravku Zonegran.

Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými léčivými
přípravky, které predisponují pacienta k poruchám souvisejícím s teplem; mezi takové léky patří
inhibitory karboanhydrázy a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou.

Tělesná hmotnost
Pokles tělesné hmotnosti vedoucí ke zhoršení celkového stavu a selhání antiepileptické léčby byl
spojen s fatálním průběhem mají podváhu k jídlu.

Výskyt poklesu tělesné hmotnosti je stejný napříč věkovými skupinami k potenciální závažnosti poklesu tělesné hmotnosti u dětí je však nutné sledovat u této populace
hmotnost. Pokud se tělesná hmotnost pacienta nezvyšuje v souladu s růstovými grafy, je nutné zvážit
použití potravinových doplňků nebo zvýšení příjmu potravy; jinak je nutné Zonegran vysadit.

Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se
děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně. Dlouhodobý účinek
poklesu tělesné hmotnosti na růst a vývoj v pediatrické populaci není znám.

Metabolická acidóza
Zdá se, že riziko metabolické acidózy indukované zonisamidem je častější a závažnější
u pediatrických a dospívajících pacientů. V této populaci se má provádět příslušné hodnocení
a monitorování hladin sérového bikarbonátu acidóza; informace o výskytu nízkého bikarbonátu jsou uvedeny v bodě 4.8nízkých hladin bikarbonátu na růst a vývoj není znám.

Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory
karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem
Ledvinové kameny
U pediatrických pacientů se objevily ledvinové kameny U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby
ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti
ledvin nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové
faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze.
Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby
zonisamidem.
Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může napomoci při snížení rizika tvorby kamenů, zejména
u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory. Vyšetření ledvin ultrazvukem se má provádět dle
uvážení lékaře. V případě, že se zjistí přítomnost ledvinových kamenů, je nutné Zonegran vysadit.

Dysfunkce jater
U pediatrických a dospívajících pacientů se objevily zvýšené hladiny hepatobiliárních parametrů,
např. alaninaminotransferázy souvislost. Pokud však existuje podezření na jaterní příhodu, je nutné zhodnotit funkci jater a zvážit
vysazení přípravku Zonegran.

Kognitivní funkce
Kognitivní porucha byla u pacientů trpících epilepsií spojena se základní patologií a/nebo s podáváním
antiepileptické léčby. V placebem kontrolované studii zonisamidu provedené u pediatrických
a dospívajících pacientů byla část pacientů s kognitivní poruchou numericky větší ve skupině se
zonisamidem než ve skupině s placebem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek přípravku Zonegran na enzymy cytochromu P
V in vitro studiích s použitím lidských jaterních mikrozomů byla při hladinách zonisamidu přibližně
dvojnásobných nebo vyšších, než jsou klinicky významné sérové hladiny nenavázaného zonisamidu,
prokázána nulová nebo malá jiných léčivých přípravků prostřednictvím mechanismů zprostředkovaných cytochromem P450, jak
bylo prokázáno in vivo u karbamazepinu, fenytoinu, ethinylestradiolu a desipraminu.

Potenciál přípravku Zonegran k ovlivňování dalších léčivých přípravků

Antiepileptika
U pacientů s epilepsií nevedlo podávání přípravku Zonegran v ustáleném stavu ke klinicky
významným farmakokinetickým účinkům na karbamazepin, lamotrigin, fenytoin nebo valproát sodný.

Perorální kontraceptiva
V klinických studiích u zdravých subjektů podávání přípravku Zonegran v ustáleném stavu
neovlivnilo sérové koncentrace ethinylestradiolu ani norethisteronu kombinovaného perorálního
kontraceptiva.

Inhibitory karboanhydrázy
Zonegran se má používat opatrně u dospělých pacientů léčených současně inhibitory karboanhydrázy,
např. topiramátem a acetazolamidem, z důvodu nedostatku údajů pro vyloučení možných
farmakodynamických interakcí
Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory
karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem
P-gp substrát
Studie in vitro prokazuje, že zonisamid je slabým inhibitorem P-gp a zonisamid má teoretický potenciál ovlivňovat farmakokinetiku látek, které jsou substráty P-gp. Při
zahájení nebo ukončení léčby zonisamidem, případně při změně dávky zonisamidu, u pacientů, kterým
jsou rovněž podávány léčivé přípravky, které jsou P-gp substráty doporučuje postupovat opatrně.

Potenciální interakce léčivých přípravků ovlivňujících Zonegran

V klinických studiích nemělo současné podávání lamotriginu zjevný účinek na farmakokinetiku
zonisamidu. Kombinace přípravku Zonegran s jinými léčivými přípravky, které mohou vést ke vzniku
urolitiázy, může zvýšit riziko vzniku ledvinových kamenů; proto je třeba vyvarovat se současného
podávání takových léčivých přípravků.

Zonisamid je částečně metabolizován CYP3A4 a konjugací s kyselinou glukuronovou. Proto látky, které mohou indukovat či inhibovat tyto enzymy,
mohou ovlivňovat farmakokinetiku zonisamidu:

- Indukce enzymu: Expozice zonisamidu je nižší u epileptických pacientů užívajících léčivé
přípravky indukující CYP3A4, například fenytoin, karbamazepin a fenobarbital. Je
nepravděpodobné, že tyto účinky budou klinicky významné při přidání přípravku Zonegran
k existující terapii; ovšem mohou nastat změny v koncentracích zonisamidu, jestliže dojde
k vysazení dalších antiepileptik indukujících CYP3A4 nebo jiných léčivých přípravků, úpravě
jejich dávky či zahájení jejich podávání, a může být nutná úprava dávky přípravku Zonegran.
Rifampicin je silným induktorem CYP3A4. Bude-li společné podávání nezbytné, má být pacient
bedlivě sledován a dávka přípravku Zonegran a dalších substrátů CYP3A4 se má upravit podle
potřeby.

- Inhibice CYP3A4: Na základě klinických údajů se zdá, že známé specifické a nespecifické
inhibitory CYP3A4 nemají žádný klinicky významný účinek na farmakokinetické parametry
expozice zonisamidu. Podávání ketokonazolu ustáleného stavu nemělo klinicky významné účinky na farmakokinetiku jedné dávky zonisamidu
podané zdravým jedincům. Proto při společném podávání se známými inhibitory CYP3Apravděpodobně nebude nutná úprava dávkování přípravku Zonegran.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zonegran a ještě po dobu jednoho měsíce po
ukončení terapie používat účinnou antikoncepci.

Zonegran smí být podáván ženám ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, pouze
pokud je to nezbytně nutné, a pouze v případě, kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby
ospravedlnil riziko pro plod. Ženy ve fertilním věku, které jsou léčeny zonisamidem, mají být poučeny
odborným lékařem. Ženy mají být plně informovány o možných účincích přípravku Zonegran na plod
a mají jim rozumět, tato rizika mají být s pacientkou prodiskutována ve vztahu k přínosům léčby před
jejím zahájením. Před zahájením léčby zonisamidem je třeba zvážit provedení těhotenského testu u
žen ve fertilním věku. Ženy, které plánují otěhotnět, mají navštívit svého odborného lékaře, aby
přehodnotil léčbu přípravkem Zonegran a zvážil jiné možnosti léčby před početím a před vysazením
antikoncepce.

Podobně jako je tomu u všech antiepileptik, je nutné vyvarovat se náhlého vysazení zonisamidu, neboť
to může vést k záchvatům typu „breakthrough“, které mohou mít závažné následky pro ženu a
nenarozené dítě. U potomků matek léčených antiepileptiky je riziko vrozené vady zvýšeno 2-3krát.
Mezi nejčastěji hlášené vady patří rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekt neurální trubice.
Léčba několika antiepileptiky najednou může být spojena s vyšším rizikem vrozených malformací než
monoterapie.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Zonegran těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu neurovývojových poruch u člověka není známé.

Údaje ze studie registru svědčí o zvýšení procenta dětí narozených s nízkou porodní hmotností birth weight, LBWToto zvýšení činí cca 5 % až 8 % u LBW, cca 8 % až 10 % u předčasně narozených dětí a cca 7 % až
12 % u SGA v porovnání s matkami léčenými monoterapií lamotriginem.

Zonegran smí být během těhotenství podáván pouze, pokud je nezbytně nutné, a pouze v případě, kdy
se potenciální prospěch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod. Jestliže je Zonegran
předepsán během těhotenství, mají být pacientky plně informovány o možném poškození plodu a
doporučuje se užívat minimální účinné dávky spolu s pečlivým sledováním pacientek.

Kojení

Zonisamid se vylučuje do lidského mateřského mléka; koncentrace v mateřském mléce je podobná
koncentraci v plazmě matky. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby
pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku
Zonegran. Kvůli dlouhé retenční době zonisamidu v lidském organismu se kojení nesmí obnovit dříve
než za jeden měsíc od ukončení léčby přípravkem Zonegran.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se účinků zonisamidu na fertilitu u člověka. Studie se
zvířaty prokázaly změny parametrů fertility

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Avšak vzhledem
k tomu, že někteří pacienti mohou trpět ospalostí nebo mít problémy s koncentrací, zejména na
počátku léčby nebo po zvýšení dávky, musí být pacienti upozorněni na to, aby postupovali opatrně
během činností vyžadujících vysoký stupeň bdělosti, např. při řízení vozidel či obsluze strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

V klinických studiích byl Zonegran podáván více než 1200 pacientům, více než 400 z nich užívalo
Zonegran alespoň 1 rok. Dále existují rozsáhlé zkušenosti se zonisamidem v Japonsku po jeho uvedení
na trh od roku 1989 a v USA od roku 2000.

Je nutné uvést, že Zonegran je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu.
Závažné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, které jsou spojovány s léčivými přípravky
obsahujícími sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné hematologické
poruchy včetně aplastické anémie, která může být velmi vzácně fatální
Nejčastějšími nežádoucími účinky v kontrolovaných studiích přídatné terapie byly somnolence, závrať
a anorexie. Nejčastějšími nežádoucími účinky v randomizované, kontrolované studii monoterapie
porovnávající zonisamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním byly snížená hladina
bikarbonátů, snížená chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti. Incidence výrazně abnormálně nízkých
hladin bikarbonátů v séru výrazného poklesu tělesné hmotnosti o 20 % a více byla 0,7 %.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky spojené s přípravkem Zonegran zjištěné v klinických studiích a v rámci sledování
po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v následující tabulce. Četnosti výskytu jsou uspořádány
podle následujícího schématu:

velmi časté  časté  1/100 až < méně časté  1/1 000 až < vzácné  1/10 000 až < 1/1 velmi vzácné < 1/10 není známo z dostupných údajů nelze určit

Tabulka č. 4 Nežádoucí účinky spojené s přípravkem Zonegran zjištěné v klinických studiích
přídatné léčby a v rámci sledování po uvedení přípravku na trh
Třída orgánových
systémů
MedDRAVelmi časté Časté Méně časté Velmi vzácné
Infekce
a infestace
Pneumonie
Infekce močového
traktu

Poruchy krve
a lymfatického
systému
Ekchymóza Agranulocytóza
Aplastická anémie
Leukocytóza
Leukopenie
Lymfadenopatie
Pancytopenie
Trombocytopenie
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Syndrom lékem
indukované přecitlivělosti
Vyrážka po podání léku
s eozinofilií a systémovými
příznaky
Poruchy
metabolismu
a výživy
Anorexie Hypokalémie Metabolická acidóza
Renální tubulární acidóza
Psychiatrické
poruchy
Agitace
Iritabilita
Stav
zmatenosti
Deprese
Afektivní
labilita
Anxieta
Nespavost
Psychotická
porucha
Zlost
Agrese
Sebevražedné
myšlenky
Pokus
o sebevraždu
Halucinace

Poruchy
nervového
systému
Ataxie
Závrať
Porucha
paměti
Somnolence

Bradyfrenie
Porucha
pozornosti
Nystagmus
Parestézie
Porucha řeči
Třes
Konvulze Amnézie
Kóma
Záchvat grand mal
Myastenický syndrom
Maligní neuroleptický
syndrom
Status epilepticus
Poruchy oka Diplopie Glaukom s uzavřeným
úhlem
Bolest oka
Myopie
Rozmazané vidění
Snížená zraková ostrost
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Dyspnoe
Aspirační pneumonie
Respirační porucha
Hypersenzitivní
pneumonitida
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha
Zácpa
Průjem
Dyspepsie
Nauzea
Zvracení Pankreatitida
Poruchy jater
a žlučových cest
Cholecystitida
Cholelitiáza
Hepatocelulární poškození
Třída orgánových
systémů
MedDRAVelmi časté Časté Méně časté Velmi vzácné
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Vyrážka
Pruritus
Alopecie
Anhidróza
Multiformní erytém
Stevens-Johnsonův
syndrom
Toxická epidermální
nekrolýza
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové tkáně
Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin
a močových cest
Nefrolitiáza

Močové kameny

Hydronefróza
Renální selhání
Abnormality moče
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava
Onemocnění
podobné chřipce
Pyrexie
Periferní edém

Vyšetření Snížená
hladina
bikarbonátu
Snížená tělesná
hmotnost
Zvýšená hladina
kreatinfosfokinázy v krvi
Zvýšená hladina kreatininu
v krvi
Zvýšená hladina močoviny
v krvi
Abnormální jaterní testy
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Úpal

Navíc byly zaznamenány izolované případy náhlého neobjasněného úmrtí u pacientů s epilepsií

Tabulka č. 5 Nežádoucí účinky v randomizované, kontrolované studii monoterapie
porovnávající zonisamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním
Třída orgánových
systémů
MedDRA†Velmi časté Časté Méně časté
Infekce a infestace Infekce močového
traktu
Pneumonie
Poruchy krve
a lymfatického systému
Leukopenie
Trombocytopenie
Poruchy metabolismu
a výživy
Snížená chuť k jídlu Hypokalémie
Psychiatrické poruchy Agitace
Deprese
Nespavost
Změny nálad
Anxieta
Stav zmatenosti
Akutní psychóza
Agrese
Sebevražedné
myšlenky
Halucinace
Poruchy nervového
systému
Ataxie
Závrať
Nystagmus
Porucha řeči
Třída orgánových
systémů
MedDRA†Velmi časté Časté Méně časté
Porucha paměti
Somnolence
Bradyfrenie
Porucha pozornosti
Parestézie
Třes
Konvulze
Poruchy oka Diplopie
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Respirační porucha
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa
Průjem
Dyspepsie
Nauzea
Zvracení
Bolest břicha
Poruchy jater
a žlučových cest
Akutní cholecystitida
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Vyrážka

Pruritus
Ekchymóza
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava
Pyrexie
Podrážděnost

Vyšetření Snížená hladina
bikarbonátu
Snížená tělesná hmotnost
Zvýšená hladina
kreatininfosfokinázy v krvi
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
Zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
Abnormální vyšetření
moči
† MedDRA verze 13.
Další informace o zvláštních populacích:

Starší pacienti
Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 95 starších osob prokázala relativně vyšší frekvenci hlášení
periferního edému a pruritu ve srovnání s dospělou populací.

Zhodnocení údajů po uvedení přípravku na trh naznačuje, že pacienti ve věku 65 let nebo starší
udávají vyšší frekvenci výskytu následujících příhod v porovnání s obecnou populací: Stevens-
Johnsonův syndrom hypersensitivity syndrome, DIHS

Pediatrická populace

Profil nežádoucích příhod zonisamidu u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let v placebem
kontrolovaných klinických studiích odpovídal profilu nežádoucích příhod zonisamidu u dospělých.
Mezi 465 subjekty v pediatrické databázi bezpečnosti kontrolovaného klinického hodnocenípřípady status epilepticus, z nichž jeden souvisel se závažným poklesem hmotnosti měsícehlavy a 4 případy úmrtí u subjektů s dříve existujícím funkčním neurologickým deficitem z různých
příčin poranění hlavystudii nebo v jejím nezaslepeném prodloužení, mělo alespoň jednou hodnotu bikarbonátu nižší než
22 mmol/l, vyžadující léčbu. Hladina bikarbonátu byla nízká také dlouho Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 420 pediatrických subjektů a 237 subjektů ve věku 12 až 16 let s průměrnou dobou expozice přibližně 12 měsícůrelativně vyšší frekvenci hlášení pneumonie, dehydratace, sníženého pocení, abnormálních jaterních
testů, zánětu středního ucha, faryngitidy, sinusitidy a infekcí horních cest dýchacích, kašle, epistaxe
a rinitidy, bolesti břicha, zvracení, vyrážky, ekzému a horečky ve srovnání s dospělou populací
lymfadenopatii a trombocytopenii. Incidence poklesu tělesné hmotnosti o 10 % nebo více byla 10,7 %
Tannerovu stadiu a opožděné zrání kostí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Objevily se případy náhodného a úmyslného předávkování u dospělých a pediatrických pacientů.
V některých případech byla předávkování asymptomatická, zejména pokud neprodleně došlo ke
zvracení nebo byla provedena laváž. V některých případech bylo předávkování následováno příznaky,
např. somnolencí, nauzeou, gastritidou, nystagmem, myoklonií, kómatem, bradykardií, sníženou
funkcí ledvin, hypotenzí a respirační depresí. Velmi vysoká plazmatická koncentrace zonisamidu
100,1 μg/ml byla zaznamenána přibližně 31 hodin poté, co se pacient předávkoval přípravkem
Zonegran a klonazepamem. Pacient upadl do kómatu a nastala u něho respirační deprese, ale za pět dní
nabyl znovu vědomí bez následků.

Léčba

Nejsou k dispozici žádná specifická antidota pro předávkování přípravkem Zonegran. Při podezření na
nedávné předávkování může být indikováno vyprázdnění žaludku gastrickou laváží nebo vyvoláním
zvracení za obvyklých opatření k ochraně dýchacích cest. Je indikována všeobecná podpůrná péče
včetně častého monitorování vitálních funkcí a pečlivého sledování. Zonisamid má dlouhý eliminační
poločas, proto mohou jeho účinky přetrvávat. I když nebyla hemodialýza formálně testována jako
léčba při předávkování, snižovala hemodialýza plazmatické koncentrace zonisamidu u pacientů se
zhoršenou funkcí ledvin a může být považována za léčbu předávkování, je-li léčba klinicky
indikována.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX
Zonisamid je derivátem benzisoxazolu. Je to antiepileptikum se slabou aktivitou karboanhydrázy
in vitro. Chemicky není příbuzný s dalšími antiepileptiky.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku zonisamidu není plně objasněn, ale zdá se, že působí na napěťově řízené
natriové a kalciové kanály, čímž přeruší synchronizované výboje neuronů, sníží šíření výbojů a přeruší
následnou epileptickou aktivitu. Zonisamid má rovněž modulační účinek na inhibici neuronů
zprostředkovanou GABA.

Farmakodynamické účinky

Antikonvulzivní aktivita zonisamidu byla vyhodnocována v celé řadě modelů u několika živočišných
druhů s indukovanými či přirozenými záchvaty a ukázalo se, že v těchto modelech zonisamid působí
jako širokospektrální antiepileptikum. Zonisamid zamezuje křečím vyvolaným maximálním
elektrošokem a omezuje šíření záchvatu včetně propagace záchvatů z kortexu do subkortikálních
struktur a potlačuje ložisko epileptogenní aktivity. Na rozdíl od fenytoinu a karbamazepinu však
zonisamid působí přednostně na záchvaty vznikající v kortexu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Monoterapie u parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní

Účinnost zonisamidu v monoterapii byla stanovena v dvojitě zaslepené studii noninferiority
s paralelními skupinami, v níž byl zonisamid srovnáván s karbamazepinem s prodlouženým
uvolňováním u 583 dospělých pacientů s nově diagnostikovanými parciálními záchvaty se sekundárně
generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty nebo bez nich. Pacienti byli randomizováni do skupin
léčených karbamezapinem a zonisamidem po dobu až 24 měsíců v závislosti na jejich reakci.
U pacientů byla provedena titrace na úvodní cílovou dávku 600 mg karbamazepinu nebo 300 mg
zonisamidu. U pacientů, u nichž došlo k záchvatu, byla provedena titrace na další cílovou dávku,
tj. 800 mg karbamazepinu nebo 400 mg zonisamidu. U pacientů, u nichž došlo k dalšímu záchvatu,
byla provedena titrace na maximální cílovou dávku 1200 mg karbamazepinu nebo 500 mg
zonisamidu. Pacienti, u nichž se neobjevil žádný záchvat po dobu 26 týdnů při úrovni cílové dávky,
pokračovali v užívání této dávky po dalších 26 týdnů. Hlavní výsledky této studie jsou uvedeny
v následující tabulce:

Tabulka č. 6 Výsledky týkající se účinnosti dle studie monoterapie Zonisamid Karbamazepin
n Šest měsíců bez záchvatu Rozdíl IS95%
PP populace* 79,4 % 83,7 % -4,5 % -12,2 %; 3,1 %
ITT populace 69,4 % 74,7 % -6,1 % -13,6 %; 1,4 %
< 4 záchvaty během
3měsíčního základního období
71,7 % 75,7 % -4,0 % -11,7 %; 3,7 %
> 4 záchvaty během
3měsíčního základního období
52,9 % 68,9 % -15,9 % -37,5 %; 5,6 %

Dvanáct měsíců bez záchvatu
PP populace 67,6 % 74,7 % -7,9 % -17,2 %; 1,5 %
ITT populace 55,9 % 62,3 % -7,7 % -16,1 %; 0,7 %
< 4 záchvaty během
3měsíčního základního období
57,4 % 64,7 % -7,2 % -15,7 %; 1,3 %
> 4 záchvaty během
3měsíčního základního období
44,1 % 48,9 % -4,8 % -26,9 %; 17,4 %
Zonisamid Karbamazepin
n
Podtyp záchvatu záchvatu – PP populace
Všechny parciální 76,4 % 86,0 % -9,6 % -19,2 %; 0,0 %
Jednoduchý parciální 72,3 % 75,0 % -2,7 % -20,0 %; 14,7 %
Komplexní parciální 76,9 % 93,0 % -16,1 % -26,3 %; -5,9 %
Všechny generalizované tonicko-
klonické
78,9 % 81,6 % -2,8 % -11,5 %; 6,0 %
Sekundární tonicko-klonické 77,4 % 80,0 % -2,6 % -12,4 %; 7,1 %
Generalizované tonicko-klonické 85,7 % 92,0 % -6,3 % -23,1 %; 10,5 %

PP = populace absolvující léčbu dle protokolu záměrem *Primární cílový parametr

Přídatná terapie při léčbě dospělých pacientů s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez
ní

U dospělých pacientů byla účinnost přípravku Zonegran prokázána ve 4 dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných studiích v délce trvání 24 týdnů s dávkováním buď jednou či dvakrát denně.
Tyto studie prokázaly, že medián snížení frekvence parciálních záchvatů souvisí s dávkou přípravku
Zonegran při ustálené účinnosti v dávkách 300-500 mg denně.

Pediatrická populace

Přídatná terapie při léčbě dospívajících a pediatrických pacientů s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez ní

U pediatrických pacientů zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 207 subjektů. Doba léčby byla až
24 týdnů. Snížení frekvence výskytu záchvatů o 50 % nebo více oproti výchozí hodnotě v průběhu
12týdenního období se stabilní dávkou bylo pozorováno u 50 % subjektů léčených zonisamidem
a u 31 % pacientů s placebem.

Zvláštní bezpečnostní témata, která vyplynula z pediatrických studií, byla: snížená chuť k jídlu
a pokles tělesné hmotnosti, snížené hladiny bikarbonátu, zvýšené riziko tvorby ledvinových kamenů
a dehydratace. Všechny tyto účinky, a zvláště pokles hmotnosti, mohou mít škodlivý vliv na růst
a vývoj a mohou vést k celkovému zhoršení zdraví. Údaje o účincích na dlouhodobý růst a vývoj jsou
omezené.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Zonisamid je po perorálním podání téměř úplně absorbován, maximálních sérových nebo
plazmatických koncentrací dosahuje obecně během 2 až 5 hodin po podání. Předpokládá se, že
metabolismus prvního průchodu je zanedbatelný. Absolutní biologická dostupnost se odhaduje
přibližně na 100 %. Perorální biologická dostupnost není ovlivněna potravou, ačkoliv dosažení
maximálních plazmatických a sérových koncentrací může být opožděné.

Hodnoty plochy pod křivkou a maximální koncentrace zonisamidu se zvyšovaly téměř lineárně po
jednorázové dávce v rozmezí dávek 100-800 mg a po opakovaných dávkách v rozmezí 100-400 mg
jednou denně. Zvýšení za ustáleného stavu bylo mírně vyšší než se na základě dávky očekávalo,
pravděpodobně kvůli saturovatelné vazbě zonisamidu na erytrocyty. Ustáleného stavu bylo dosaženo
během 13 dnů. V porovnání s jednorázovou dávkou se zaznamenává mírně vyšší akumulace, než by se
očekávalo.

Distribuce

Zonisamid se ze 40-50 % váže na proteiny lidské plazmy, přičemž studie in vitro prokazují, že vazba
není ovlivněna přítomností různých antiepileptik a valproátu sodnéhože zonisamid je značně distribuován do tkání. Poměr erytrocyty/plazma je přibližně 15 při nízkých
koncentracích a přibližně 3 při vyšších koncentracích.

Biotransformace

Zonisamid je metabolizován primárně redukčním štěpením benzisoxazolového kruhu parentálního
léčiva prostřednictvím CYP3A4, za vzniku 2-sulfamoylacetylfenolu Parentální léčivo a SMAP mohou být navíc glukuronidovány. Metabolity, které nelze v plazmě
detekovat, jsou bez antikonvulzivní aktivity. Neexistuje žádný důkaz toho, že zonisamid indukuje svůj
vlastní metabolismus.

Eliminace

Zdánlivá clearance zonisamidu za ustáleného stavu po perorálním podání je přibližně 0,70 l/h
a terminální eliminační poločas je přibližně 60 hodin za nepřítomnosti induktorů CYP3A4. Eliminační
poločas nezávisel na dávce a nebyl ovlivněn opakovaným podáváním. Fluktuace sérových či
plazmatických koncentrací v průběhu intervalu mezi dávkami je nízká exkrece metabolitů zonisamidu a nezměněného léčiva je moč. Renální clearance nezměněného
zonisamidu je relativně nízká podobě.

Linearita/nelinearita

Expozice zonisamidu se zvyšuje s časem přibližně po dobu 8 týdnů, dokud není dosaženo ustáleného
stavu. Při porovnání stejné úrovně dávky se zdá, že jedinci s vyšší celkovou tělesnou hmotností mají
nižší sérové koncentrace za ustáleného stavu, ale zdá se, že tento vliv je poměrně mírný. Věk a pohlaví po úpravě na tělesnou hmotnost nemají žádný zjevný vliv na expozici zonisamidu
u epileptických pacientů během užívání ustálené dávky. Při používání antiepileptik včetně induktorů
CYP3A4 není nutné upravovat dávku.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Zonisamid snižuje průměrnou 28denní frekvenci záchvatů a pokles je úměrný koncentraci zonisamidu.

Zvláštní skupiny pacientů
U jedinců s poruchou funkce ledvin byla renální clearance jednorázových dávek zonisamidu
v pozitivní korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zonisamidu
byla zvýšená o 35 % u jedinců s clearance kreatininu < 20 ml/min
Pacienti s poruchou funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater nebyla farmakokinetika
zonisamidu odpovídajícím způsobem studována.

Starší pacienti: Ve farmakokinetice nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly mezi
mladými pacienty Děti a dospívající užívajících léčivo v ustálené dávce 1, 7 nebo 12 mg/kg denně, v rozdělených dávkách, je po úpravě na
tělesnou hmotnost podobná farmakokinetice pozorované u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nálezy nezjištěné v klinických studiích, ale pozorované u psů při hladinách expozice podobných
klinickému užívání, byly změny jater s koncentrickými lamelárními tělísky v cytoplazmě a vakuolizace cytoplazmymetabolismem.

Zonisamid nebyl genotoxický a nemá kancerogenní potenciál.

Zonisamid způsoboval vývojové abnormality u myší, laboratorních potkanů a psů a měl letální účinek
na embryo u opic, když byl podáván v období organogeneze, přičemž dávka zonisamidu a plazmatické
hladiny u samic byly podobné nebo nižší než terapeutické hladiny u lidí.

Ve studii perorální toxicity s opakovanou dávkou u juvenilních potkanů byl při expozicích hladinám
podobným hladinám zaznamenaných u pediatrických pacientů při maximální doporučené dávce
pozorován pokles tělesné hmotnosti, změny histopatologických a klinických patologických parametrů
ledvin a změny chování. Změny histopatologických a klinických patologických parametrů ledvin byly
považovány za změny spojené s inhibicí karboanhydrázy zonisamidem. Při této hladině dávky byly
účinky reverzibilní během zotavovacího období. Při vyšších dávkách ve srovnání s terapeutickou expozicíreverzibilní. Většina nežádoucích účinků pozorovaných u juvenilních potkanů byla podobná
nežádoucím účinkům pozorovaným ve studiích toxicity zonisamidu s opakovanou dávkou u dospělých
potkanů, ale hyalinní kapky v tubulech ledvin a přechodná hyperplazie byly pozorovány pouze ve
studii u juvenilních potkanů. U těchto vyšších dávek vykazovali juvenilní potkani zpomalení růstu,
učení a vývojových parametrů. Tyto účinky byly považovány za pravděpodobně spojené se sníženou
tělesnou hmotností a zesílenými farmakologickými účinky zonisamidu při maximální tolerované
dávce.

Při expozici dávkám ekvivalentním maximální terapeutické dávce u člověka byl u potkanů pozorován
snížený počet žlutých tělísek a implantačních míst; při expozici trojnásobně vyšším dávkám byl
pozorován nepravidelný říjový cyklus a snížený počet živých plodů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Mikrokrystalická celulosa
Hydrogenovaný rostlinný olej Natrium-lauryl-sulfát

Obal tobolky
Želatina
Oxid titaničitý Šelak
Propylenglykol
Hydroxid draselný
Černý oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistry, balení po 14, 28, 56 a 84 tvrdých tobolkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amdipharm Limited
Burlington Road,
Dublin 4 , D04 RD68,
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/04/EU/1/04/EU/1/04/EU/1/04/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. března.Datum posledního prodloužení registrace: 21. prosince

10. DATUM REVIZE TEXTU



Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zonegran 50 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje zonisamidum 50 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 1,5 mg hydrogenovaného rostlinného oleje
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Bílé neprůhledné tělo a šedé neprůhledné víčko potištěné nápisem „ZONEGRAN 50“ v černé barvě.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Zonegran je indikován jako:
• monoterapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých
pacientů s nově diagnostikovanou epilepsií • přídatná terapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých,
dospívajících a dětí ve věku 6 let a starších.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování – dospělí

Zvyšování dávek a jejich udržování
Zonegran lze užívat v monoterapii nebo přidat ke stávající terapii u dospělých pacientů. Dávka se má
titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšující se a udržovací dávky jsou uvedeny
v tabulce č. 1. Někteří pacienti, zejména ti, kteří neužívají léčiva indukující CYP3A4, mohou reagovat
na dávky nižší.

Vysazení
Pokud má být léčba přípravkem Zonegran ukončena, má vysazení probíhat postupně V klinických studiích u dospělých pacientů se používalo snížení dávky o 100 mg v týdenních
intervalech se souběžnou úpravou dávek dalších antiepileptik
Tabulka č. 1 Dospělí pacienti – doporučené schéma zvyšování dávek a jejich udržování
Léčebné schéma Fáze titrace Obvyklá udržovací
dávka
Monoterapie – nově
diagnostikovaní
dospělí pacienti
1. + 2. týden 3. + 4. týden 5. + 6. týden
300 mg denně
Při potřebě vyšších
dávek: zvyšování ve
dvoutýdenních
intervalech o 100 mg až
na maximum 500 mg.
100 mg/den
200 mg/den
300 mg/den

Přídatná terapie
– s léčivy
indukujícími
CYP3A1. týden 2. týden 3. až 5. týden
300 až 500 mg denně
rozděleno do dvou
dávek50 mg/den
dvou dávek100 mg/den
dvou dávekZvyšování
v týdenních
intervalech
o 100 mg
– bez léčiv
indukujících
CYP3A4 nebo
s poruchou funkce
ledvin nebo jater
1. + 2. týden 3. + 4. týden 5. až 10. týden
300 až 500 mg denně
rozděleno do dvou
dávekNěkteří pacienti mohou
reagovat na nižší dávky.
50 mg/den
dvou dávek100 mg/den
dvou dávekZvyšování ve
dvoutýdenních
intervalech
až o 100 mg

Všeobecná doporučení týkající se dávkování přípravku Zonegran u zvláštních populací pacientů

Pediatrická populace

Zvyšování dávek a jejich udržování
U pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších je nutné Zonegran přidat ke stávající terapii. Dávka
se má titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšující se a udržovací dávky jsou uvedeny
v tabulce č. 2. Někteří pacienti, zejména ti, kteří neužívají léčiva indukující CYP3A4, mohou reagovat
na dávky nižší.

Lékaři mají upozornit pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele na výstražný rámeček pro
pacienta
Tabulka č. 2

Pediatrická populace dávek a jejich udržování

Léčebné schéma Fáze titrace Obvyklá udržovací dávka
Přídatná terapie
– s léčivy
indukujícími
CYP3A4 bod 4.51. týden 2. až 8. týden Pacienti
s hmotností
20 až 55 kga
Pacienti
s hmotností
> 55 kg
mg/kg/den
Zvyšování
v týdenních
intervalech
o 1 mg/kg
až 8 mg/kg/den
300–500 mg/den
– bez léčiv
indukujících
CYP3A1. + 2. týden ≥ 3. týden
až 8 mg/kg/den
300–500 mg/den
mg/kg/den
Zvyšování
v dvoutýdenních
intervalech
o 1 mg/kg
Poznámka:
a. Aby bylo zajištěno dosažení terapeutické dávky, je nutné sledovat hmotnost dítěte a při změnách
hmotnosti u pacientů s hmotností do 55 kg upravit dávku. Schéma dávkování je 6-8 mg/kg/den až
do maximální dávky 500 mg/den.

Bezpečnost a účinnost přípravku Zonegran u dětí ve věku do 6 let nebo s hmotností nižší než 20 kg
nebyla dosud stanovena.

Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se
děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně.

Za použití komerčně dostupných sil tobolek přípravku Zonegran není vždy možné přesně docílit
vypočítané dávky. V těchto případech se proto doporučuje zaokrouhlit celkovou dávku přípravku
Zonegran nahoru nebo dolů na nejbližší možnou dávku, které lze dosáhnout za použití komerčně
dostupných sil tobolek přípravku Zonegran
Vysazení
Pokud má být léčba přípravkem Zonegran ukončena, má vysazení probíhat postupně V klinických studiích u pediatrických pacientů se titrace dávky uskutečnila snižováním dávky
v týdenních intervalech o 2 mg/kg
Tabulka č. 3

Pediatrická populace dávek

Hmotnost Snižování v týdenních intervalech o:
20–28 kg 25 až 50 mg/den*
29–41 kg 50 až 75 mg/den*
42–55 kg 100 mg/den*
> 55 kg 100 mg/den*
Poznámka:
* Všechny dávky se podávají jednou denně.

Starší pacienti

Při zahájení léčby u starších pacientů je třeba postupovat opatrně, protože jsou k dispozici jen
omezené informace o použití přípravku Zonegran u těchto pacientů. Předepisující lékaři mají rovněž
vzít v úvahu bezpečnostní profil přípravku Zonegran
Pacienti s poruchou funkce ledvin

Léčbu pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba provádět s opatrností, protože o použití přípravku
Zonegran u těchto pacientů jsou k dispozici jen omezené informace a mohla by být nezbytná
pomalejší titrace přípravku Zonegran. Protože se zonisamid a jeho metabolity vylučují ledvinami, má
být vysazen u pacientů, u nichž dojde k akutnímu renálnímu selhání nebo kde bude pozorováno
klinicky významné trvalé zvýšení kreatininu v séru.

U osob s poruchou funkce ledvin byla renální clearance jednotlivých dávek zonisamidu v pozitivní
korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zonisamidu byla vyšší
o 35 % u osob s clearance kreatininu < 20 ml/min.

Pacienti s poruchou funkce jater

Použití u pacientů s poruchou funkce jater nebylo hodnoceno. Proto se použití u pacientů se závažnou
poruchou funkce jater nedoporučuje. Při léčbě pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce
jater se musí postupovat opatrně a může být nezbytná pomalejší titrace přípravku Zonegran.

Způsob podání

Zonegran tvrdé tobolky jsou k perorálnímu podání.

Vliv jídla

Zonegran se může užívat s jídlem nebo bez jídla

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na
sulfonamidy.

Zonegran obsahuje hydrogenovaný rostlinný olej přípravek užívat, pokud mají alergii na arašídy nebo sóju.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vyrážka neznámého původu

V souvislosti s léčbou přípravkem Zonegran se vyskytují závažné vyrážky, včetně případů
Stevens-Johnsonova syndromu.

Je nutno zvážit vysazení přípravku Zonegran u pacientů, u nichž se objeví vyrážka neznámého
původu. Všichni pacienti, u nichž se objeví vyrážka během užívání přípravku Zonegran, musí být pod
pečlivým dohledem a zvýšená pozornost musí být věnována těm pacientům, kteří užívají současně jiná
antiepileptika, jež mohou nezávisle
Záchvaty z vysazení

V souladu se současnou klinickou praxí se vysazení přípravku Zonegran u pacientů s epilepsií musí
provádět postupným snižováním dávky, aby se snížila pravděpodobnost záchvatů z vysazení
přípravku. V situacích, kdy byl za účelem dosažení monoterapie přípravkem Zonegran tento přípravek
přidán ke stávající terapii a bylo dosaženo kontroly nad záchvaty, neexistují dostatečné údaje
pro vysazování souběžně podávaných antiepileptik. Proto se musí vysazování souběžně podávaných
antiepileptik provádět opatrně.

Reakce na sulfonamid

Zonegran je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu. Závažné, imunitně
zprostředkované nežádoucí reakce, které jsou spojovány s léčivými přípravky obsahujícími
sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné hematologické poruchy
včetně aplastické anémie, která může být ve velmi vzácných případech fatální.

Byly hlášeny případy agranulocytózy, trombocytopenie, leukopenie, aplastické anémie, pancytopenie
a leukocytózy. K posouzení případné souvislosti mezi dávkou, dobou trvání léčby a těmito účinky není
dostatek informací.

Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem

U dospělých a pediatrických pacientů, kterým byl podáván zonisamid, byl hlášen syndrom akutní
myopie provázený sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují akutní nástup
snížené zrakové ostrosti a/nebo bolest oka. Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat myopii, snižování
hloubky přední komory, oční hyperemii souviset se supraciliární efuzí, jejímž důsledkem je přední dislokace čočky a duhovky, a se
sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky se mohou vyskytnout v řádu hodin až týdnů
od začátku léčby. Léčba zahrnuje ukončení podávání zonisamidu tak rychle, jak je to dle úsudku
ošetřujícícho lékaře možné, a příslušná opatření na snížení nitroočního tlaku. Neléčený zvýšený
nitrooční tlak jakéhokoliv původu může vést k závažným následkům, včetně trvalé ztráty zraku. Při
léčbě pacientů s poruchami oka v anamnéze je třeba při léčbě zonisamidem postupovat s opatrností.

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky
a chování. Rovněž v metaanalýze randomizovaných, placebem kontrolovaných studií antiepileptik
bylo prokázáno mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus tohoto rizika
není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u přípravku Zonegran.

Proto je nutné u pacientů monitorovat známky sebevražedných myšlenek a chování a zvážit vhodnou
léčbu. Pacienti známky sebevražedných myšlenek a chování.

Ledvinové kameny

U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby
ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti
ledvin nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové
faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze.
Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby
zonisamidem. Dále mohou být vystaveni zvýšenému riziku pacienti užívající jiná léčiva spojovaná
s nefrolitiázou. Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může pomoci snížit riziko tvorby kamenů,
zejména u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory.

Metabolická acidóza

S léčbou přípravkem Zonegran je spojena hyperchloremická non-anion gap metabolická acidóza snížení sérových bikarbonátů pod normální referenční rozmezí při absenci chronické respirační
alkalózyinhibičního účinku zonisamidu na karboanhydrázu. Taková nerovnováha elektrolytů byla pozorována
při užívání přípravku Zonegran v placebem kontrolovaných klinických studiích a v období po uvedení
přípravku na trh. Metabolická acidóza vyvolaná zonisamidem se zpravidla vyskytuje v rané fázi léčby,
nicméně objevit se může kdykoli během léčby. Úbytky bikarbonátů jsou obvykle nízké až střední
mohou objevit závažnější úbytky. Podmínky nebo terapie, které jsou predispozicí pro acidózu onemocnění ledvin, závažné respirační poruchy, status epilepticus, průjem, chirurgické zákroky,
ketogenní dieta nebo léčivé přípravky
Zdá se, že riziko metabolické acidózy indukované zonisamidem je častější a závažnější u mladších
pacientů. U pacientů užívajících zonisamid, u nichž jsou přítomny okolnosti, které mohou zvýšit riziko
acidózy, nebo u nichž existuje zvýšené riziko nežádoucích následků metabolické acidózy, a u pacientů
s příznaky svědčícími pro metabolickou acidózu je třeba provést patřičné vyšetření a monitorování
sérového bikarbonátu. Pokud se metabolická acidóza rozvine a přetrvává, je třeba zvážit snížení dávky
nebo přerušení léčby přípravkem Zonegran terapeutických dávekPokud je navzdory přetrvávající metabolické acidóze učiněno rozhodnutí pokračovat v léčbě
přípravkem Zonegran, je třeba zvážit alkalizující léčbu.

Metabolická acidóza může vést k hyperamonémii, která byla hlášena s encefalopatií nebo bez ní
během léčby zonisamidem. Riziko hyperamonémie může být zvýšeno u pacientů, kteří současně
užívají jiné léky, které mohou způsobit hyperamonémii základní poruchu močovinového cyklu nebo sníženou mitochondriální aktivitu v játrech. U pacientů,
u kterých se během léčby zonisamidem objeví nevysvětlitelná letargie nebo změny duševního stavu, se
doporučuje zvážit hyperamonemickou encefalopatii a sledovat hladiny amoniaku.

Při podávání přípravku Zonegran dospělým pacientům, kteří jsou současně léčeni inhibitory
karboanhydrázy, například topiramátem nebo acetazolamidem, by se mělo postupovat opatrně, protože
neexistuje dostatek údajů pro vyloučení farmakodynamické interakce populace a bod 4.5
Úpal

Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty
postupovat opatrně v případě, kdy je Zonegran předepisován s jinými léčivými přípravky, které
pacienty predisponují k potížím spojeným s působením tepla; do této skupiny patří inhibitory
karboanhydrázy a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou
Pankreatitida

U pacientů užívajících Zonegran, u nichž se objevily klinické známky a příznaky pankreatitidy, se
doporučuje sledovat hladiny pankreatické lipázy a amylázy. Jestliže je pankreatitida zjevná, přičemž
neexistuje další zřejmá příčina, doporučuje se zvážit vysazení přípravku Zonegran a zahájit příslušnou
léčbu.

Rhabdomyolýza

U pacientů užívajících Zonegran, u nichž se objevují závažná bolest svalů a/nebo slabost za
přítomnosti či nepřítomnosti horečky, se doporučuje, aby byly vyhodnoceny markery poškození svalů,
zahrnující sérové hladiny kreatinfosfokinázy a aldolázy. Jsou-li zvýšeny, přičemž neexistuje další
zřejmá příčina, například trauma nebo záchvaty grand mal, doporučuje se zvážit vysazení přípravku
Zonegran a zahájit příslušnou léčbu.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zonegran a ještě po dobu jednoho měsíce po
ukončení terapie používat účinnou antikoncepci fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, pouze, pokud je to nezbytně nutné, a pouze
v případě, kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod. Ženy ve
fertilním věku léčrné zonisamidem mají být poučeny odborným lékařem. Ženy mají být plně
informovány a rozumět možným účinkům přípravku Zonegran na plod a před započetím léčby mají
být s pacientkou projednána tato rizika v poměru k výhodám. Před zahájením léčby přípravkem
Zonegran u ženy ve fertilním věku je třeba zvážit provedení těhotenského testu. Ženy, které plánují
otěhotnět, mají navštívit svého odborného lékaře, aby přehodnotil léčbu přípravkem Zonegran a zvážil
jiné možnosti léčby před početím a před vysazením antikoncepce. Ženy ve fertilním věku mají být
poučeny, aby okamžitě kontaktovaly svého lékaře, pokud otěhotní nebo si myslí, že by mohly být
těhotné a užívají přípravek Zonegran. Lékaři, kteří léčí pacientky přípravkem Zonegran, mají zajistit,
aby byly tyto pacientky plně informovány o nutnosti používat odpovídající účinnou antikoncepci, a na
základě svého klinického úsudku rozhodnout, zda jsou perorální kontraceptiva vhodná nebo složky
perorálních kontraceptiv vhodné pro klinický stav každé pacientky.

Tělesná hmotnost

Zonegran může způsobit pokles tělesné hmotnosti. Jestliže pacient ztrácí tělesnou hmotnost nebo má
podváhu během užívání tohoto léku, je možné uvažovat o potravinovém doplňku nebo zvýšení příjmu
potravy. Pokud dojde k podstatnému nežádoucímu úbytku tělesné hmotnosti, mělo by se zvážit
vysazení přípravku Zonegran. Pokles tělesné hmotnosti je potenciálně závažnější u dětí

Pediatrická populace

Upozornění a opatření uvedená výše lze uplatnit také u dospívajících a pediatrických pacientů.
Upozornění a opatření uvedená níže jsou důležitější pro pediatrické a dospívající pacienty.

Úpal a dehydratace
Prevence přehřátí a dehydratace u dětí

Zonegran může u dětí způsobovat snížené pocení a přehřátí. Pokud se tento stav neléčí, může vést
k poškození mozku a úmrtí dítěte. Děti jsou nejvíce ohroženy zvláště za horkého počasí.

Jestliže dítě užívá přípravek Zonegran:
• je třeba dítě ochlazovat, zvláště za horkého počasí,
• dítě se musí vyvarovat velké fyzické zátěže, zvláště za horkého počasí,
• dítě musí pít velké množství studené vody,
• dítě nesmí užívat žádné z těchto léků:
inhibitory karboanhydrázy klomipramin, hydroxyzin, difenhydramin, haloperidol, imipramin, oxybutynin
JESTLIŽE SE U DÍTĚTE VYSKYTNE KTERÝKOLI Z NÍŽE UVEDENÝCH PŘÍZNAKŮ, JE
NUTNÉ OKAMŽITĚ VYHLEDAT LÉKAŘSKOU PÉČI:
Kůže je na dotek velmi horká a dítě se potí málo nebo vůbec, nebo dítě začne být zmatené, má svalové
křeče, rychleji mu tluče srdce nebo zrychleně dýchá.

• dveďte dítě na chladné, stinné místo.
• Chlaïte kùži dítìte vodou.
• Dejte dítìti napít studené vody.

Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty.
V některých případech byl diagnostikován úpal vyžadující hospitalizaci. Byl hlášen úpal vyžadující
hospitalizaci s následkem smrti. Většina těchto případů byla hlášena v obdobích teplého počasí. Lékaři
musí pacienty a jejich pečovatele informovat o potenciální závažnosti úpalu, o situacích, v nichž může
k přehřátí dojít, a také o krocích, které je nutné podniknout v případě výskytu jakýchkoli známek či
příznaků. Je nutné varovat pacienty nebo osoby, jež o ně pečují, aby udržovali hydrataci organismu
a vyvarovali se působení nadměrných teplot a namáhavé fyzické činnosti v závislosti na stavu
pacienta. Lékaři, kteří lék předepisují, mají upozornit pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele
na pokyny uvedené v příbalové informaci, týkající se prevence úpalu a přehřátí u dětí. V případě
známek nebo příznaků dehydratace, oligohidrózy nebo zvýšené tělesné teploty je nutné zvážit
vysazení přípravku Zonegran.

Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými léčivými
přípravky, které predisponují pacienta k poruchám souvisejícím s teplem; mezi takové léky patří
inhibitory karboanhydrázy a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou.

Tělesná hmotnost
Pokles tělesné hmotnosti vedoucí ke zhoršení celkového stavu a selhání antiepileptické léčby byl
spojen s fatálním průběhem mají podváhu k jídlu.

Výskyt poklesu tělesné hmotnosti je stejný napříč věkovými skupinami k potenciální závažnosti poklesu tělesné hmotnosti u dětí je však nutné sledovat u této populace
hmotnost. Pokud se tělesná hmotnost pacienta nezvyšuje v souladu s růstovými grafy, je nutné zvážit
použití potravinových doplňků nebo zvýšení příjmu potravy; jinak je nutné Zonegran vysadit.

Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se
děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně. Dlouhodobý účinek
poklesu tělesné hmotnosti na růst a vývoj v pediatrické populaci není znám.

Metabolická acidóza
Zdá se, že riziko metabolické acidózy indukované zonisamidem je častější a závažnější
u pediatrických a dospívajících pacientů. V této populaci se má provádět příslušné hodnocení
a monitorování hladin sérového bikarbonátu acidóza; informace o výskytu nízkého bikarbonátu jsou uvedeny v bodě 4.8nízkých hladin bikarbonátu na růst a vývoj není znám.

Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory
karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem
Ledvinové kameny
U pediatrických pacientů se objevily ledvinové kameny U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby
ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti
ledvin nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové
faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze.
Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby
zonisamidem.
Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může napomoci při snížení rizika tvorby kamenů, zejména
u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory. Vyšetření ledvin ultrazvukem se má provádět dle
uvážení lékaře. V případě, že se zjistí přítomnost ledvinových kamenů, je nutné Zonegran vysadit.

Dysfunkce jater
U pediatrických a dospívajících pacientů se objevily zvýšené hladiny hepatobiliárních parametrů,
např. alaninaminotransferázy souvislost. Pokud však existuje podezření na jaterní příhodu, je nutné zhodnotit funkci jater a zvážit
vysazení přípravku Zonegran.

Kognitivní funkce
Kognitivní porucha byla u pacientů trpících epilepsií spojena se základní patologií a/nebo s podáváním
antiepileptické léčby. V placebem kontrolované studii zonisamidu provedené u pediatrických
a dospívajících pacientů byla část pacientů s kognitivní poruchou numericky větší ve skupině se
zonisamidem než ve skupině s placebem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek přípravku Zonegran na enzymy cytochromu P
V in vitro studiích s použitím lidských jaterních mikrozomů byla při hladinách zonisamidu přibližně
dvojnásobných nebo vyšších, než jsou klinicky významné sérové hladiny nenavázaného zonisamidu,
prokázána nulová nebo malá jiných léčivých přípravků prostřednictvím mechanismů zprostředkovaných cytochromem P450, jak
bylo prokázáno in vivo u karbamazepinu, fenytoinu, ethinylestradiolu a desipraminu.

Potenciál přípravku Zonegran k ovlivňování dalších léčivých přípravků

Antiepileptika
U pacientů s epilepsií nevedlo podávání přípravku Zonegran v ustáleném stavu ke klinicky
významným farmakokinetickým účinkům na karbamazepin, lamotrigin, fenytoin nebo valproát sodný.

Perorální kontraceptiva
V klinických studiích u zdravých subjektů podávání přípravku Zonegran v ustáleném stavu
neovlivnilo sérové koncentrace ethinylestradiolu ani norethisteronu kombinovaného perorálního
kontraceptiva.

Inhibitory karboanhydrázy
Zonegran se má používat opatrně u dospělých pacientů léčených současně inhibitory karboanhydrázy,
např. topiramátem a acetazolamidem, z důvodu nedostatku údajů pro vyloučení možných
farmakodynamických interakcí
Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory
karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem
P-gp substrát
Studie in vitro prokazuje, že zonisamid je slabým inhibitorem P-gp a zonisamid má teoretický potenciál ovlivňovat farmakokinetiku látek, které jsou substráty P-gp. Při
zahájení nebo ukončení léčby zonisamidem, případně při změně dávky zonisamidu, u pacientů, kterým
jsou rovněž podávány léčivé přípravky, které jsou P-gp substráty doporučuje postupovat opatrně.

Potenciální interakce léčivých přípravků ovlivňujících Zonegran

V klinických studiích nemělo současné podávání lamotriginu zjevný účinek na farmakokinetiku
zonisamidu. Kombinace přípravku Zonegran s jinými léčivými přípravky, které mohou vést ke vzniku
urolitiázy, může zvýšit riziko vzniku ledvinových kamenů; proto je třeba vyvarovat se současného
podávání takových léčivých přípravků.

Zonisamid je částečně metabolizován CYP3A4 a konjugací s kyselinou glukuronovou. Proto látky, které mohou indukovat či inhibovat tyto enzymy,
mohou ovlivňovat farmakokinetiku zonisamidu:

- Indukce enzymu: Expozice zonisamidu je nižší u epileptických pacientů užívajících léčivé
přípravky indukující CYP3A4, například fenytoin, karbamazepin a fenobarbital. Je
nepravděpodobné, že tyto účinky budou klinicky významné při přidání přípravku Zonegran
k existující terapii; ovšem mohou nastat změny v koncentracích zonisamidu, jestliže dojde
k vysazení dalších antiepileptik indukujících CYP3A4 nebo jiných léčivých přípravků, úpravě
jejich dávky či zahájení jejich podávání, a může být nutná úprava dávky přípravku Zonegran.
Rifampicin je silným induktorem CYP3A4. Bude-li společné podávání nezbytné, má být pacient
bedlivě sledován a dávka přípravku Zonegran a dalších substrátů CYP3A4 se má upravit podle
potřeby.

- Inhibice CYP3A4: Na základě klinických údajů se zdá, že známé specifické a nespecifické
inhibitory CYP3A4 nemají žádný klinicky významný účinek na farmakokinetické parametry
expozice zonisamidu. Podávání ketokonazolu ustáleného stavu nemělo klinicky významné účinky na farmakokinetiku jedné dávky zonisamidu
podané zdravým jedincům. Proto při společném podávání se známými inhibitory CYP3Apravděpodobně nebude nutná úprava dávkování přípravku Zonegran.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zonegran a ještě po dobu jednoho měsíce po
ukončení terapie používat účinnou antikoncepci.

Zonegran smí být podáván ženám ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, pouze,
pokud je to nezbytně nutné, a pouze v případě, kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby
ospravedlnil riziko pro plod. Ženy ve fertilním věku, které jsou léčeny zonisamidem, mají být poučeny
odborným lékařem. Ženy mají být plně informovány o možných účincích přípravku Zonegran na plod
a mají jim rozumět, tato rizika mají být s pacientkou prodiskutována ve vztahu k přínosům léčby před
jejím zahájením. Před zahájením léčby zonisamidem je třeba zvážit provedení těhotenského testu u
žen ve fertilním věku. Ženy, které plánují otěhotnět, mají navštívit svého odborného lékaře, aby
přehodnotil léčbu přípravkem Zonegran a zvážil jiné možnosti léčby před početím a před vysazením
antikoncepce.

Podobně jako je tomu u všech antiepileptik, je nutné vyvarovat se náhlého vysazení zonisamidu, neboť
to může vést k záchvatům typu „breakthrough“, které mohou mít závažné následky pro ženu a
nenarozené dítě. U potomků matek léčených antiepileptiky je riziko vrozené vady zvýšeno 2-3krát.
Mezi nejčastěji hlášené vady patří rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekt neurální trubice.
Léčba několika antiepileptiky najednou může být spojena s vyšším rizikem vrozených malformací než
monoterapie.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Zonegran těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu neurovývojových poruch u člověka není známé.

Údaje ze studie registru svědčí o zvýšení procenta dětí narozených s nízkou porodní hmotností birth weight, LBWToto zvýšení činí cca 5 % až 8 % u LBW, cca 8 % až 10 % u předčasně narozených dětí a cca 7 % až
12 % u SGA v porovnání s matkami léčenými monoterapií lamotriginem.

Zonegran smí být během těhotenství podáván pouze, pokud je to nezbytně nutné, a pouze v případě,
kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod. Jestliže je Zonegran
předepsán během těhotenství, mají být pacientky plně informovány o možném poškození plodu a
doporučuje se užívat minimální účinné dávky spolu s pečlivým sledováním pacientek.

Kojení

Zonisamid se vylučuje do lidského mateřského mléka; koncentrace v mateřském mléce je podobná
koncentraci v plazmě matky. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby
pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku
Zonegran. Kvůli dlouhé retenční době zonisamidu v lidském organismu se kojení nesmí obnovit dříve
než za jeden měsíc od ukončení léčby přípravkem Zonegran.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se účinků zonisamidu na fertilitu u člověka. Studie se
zvířaty prokázaly změny parametrů fertility

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Avšak vzhledem
k tomu, že někteří pacienti mohou trpět ospalostí nebo mít problémy s koncentrací, zejména na
počátku léčby nebo po zvýšení dávky, musí být pacienti upozorněni na to, aby postupovali opatrně
během činností vyžadujících vysoký stupeň bdělosti, např. při řízení vozidel či obsluze strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

V klinických studiích byl Zonegran podáván více než 1200 pacientům, více než 400 z nich užívalo
Zonegran alespoň 1 rok. Dále existují rozsáhlé zkušenosti se zonisamidem v Japonsku po jeho uvedení
na trh od roku 1989 a v USA od roku 2000.

Je nutné uvést, že Zonegran je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu.
Závažné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, které jsou spojovány s léčivými přípravky
obsahujícími sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné hematologické
poruchy včetně aplastické anémie, která může být velmi vzácně fatální
Nejčastějšími nežádoucími účinky v kontrolovaných studiích přídatné terapie byly somnolence, závrať
a anorexie. Nejčastějšími nežádoucími účinky v randomizované, kontrolované studii monoterapie
porovnávající zonisamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním byly snížená hladina
bikarbonátů, snížená chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti. Incidence výrazně abnormálně nízkých
hladin bikarbonátů v séru výrazného poklesu tělesné hmotnosti o 20 % a více byla 0,7 %.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky spojené s přípravkem Zonegran zjištěné v klinických studiích a v rámci sledování
po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v následující tabulce. Četnosti výskytu jsou uspořádány
podle následujícího schématu:

velmi časté  časté  1/100 až < méně časté  1/1 000 až < vzácné  1/10 000 až < 1/1 velmi vzácné < 1/10 není známo z dostupných údajů nelze určit

Tabulka č. 4 Nežádoucí účinky spojené s přípravkem Zonegran zjištěné v klinických studiích
přídatné léčby a v rámci sledování po uvedení přípravku na trh
Třída orgánových
systémů
MedDRAVelmi časté Časté Méně časté Velmi vzácné
Infekce
a infestace
Pneumonie
Infekce močového
traktu

Poruchy krve
a lymfatického
systému
Ekchymóza Agranulocytóza
Aplastická anémie
Leukocytóza
Leukopenie
Lymfadenopatie
Pancytopenie
Trombocytopenie
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Syndrom lékem
indukované přecitlivělosti
Vyrážka po podání léku
s eozinofilií a systémovými
příznaky
Poruchy
metabolismu
a výživy
Anorexie Hypokalémie Metabolická acidóza
Renální tubulární acidóza
Psychiatrické
poruchy
Agitace
Iritabilita
Stav
zmatenosti
Deprese
Afektivní
labilita
Anxieta
Nespavost
Psychotická
porucha
Zlost
Agrese
Sebevražedné
myšlenky
Pokus
o sebevraždu
Halucinace

Poruchy
nervového
systému
Ataxie
Závrať
Porucha
paměti
Somnolence

Bradyfrenie
Porucha
pozornosti
Nystagmus
Parestézie
Porucha řeči
Třes
Konvulze Amnézie
Kóma
Záchvat grand mal
Myastenický syndrom
Maligní neuroleptický
syndrom
Status epilepticus
Poruchy oka Diplopie Glaukom s uzavřeným
úhlem
Bolest oka
Myopie
Rozmazané vidění
Snížená zraková ostrost
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Dyspnoe
Aspirační pneumonie
Respirační porucha
Hypersenzitivní
pneumonitida
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha
Zácpa
Průjem
Dyspepsie
Nauzea
Zvracení Pankreatitida
Poruchy jater
a žlučových cest
Cholecystitida
Cholelitiáza
Hepatocelulární poškození
Třída orgánových
systémů
MedDRAVelmi časté Časté Méně časté Velmi vzácné
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Vyrážka
Pruritus
Alopecie
Anhidróza
Multiformní erytém
Stevens-Johnsonův
syndrom
Toxická epidermální
nekrolýza
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové tkáně
Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin
a močových cest
Nefrolitiáza

Močové kameny

Hydronefróza
Renální selhání
Abnormality moče
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava
Onemocnění
podobné chřipce
Pyrexie
Periferní edém

Vyšetření Snížená
hladina
bikarbonátu
Snížená tělesná
hmotnost
Zvýšená hladina
kreatinfosfokinázy v krvi
Zvýšená hladina kreatininu
v krvi
Zvýšená hladina močoviny
v krvi
Abnormální jaterní testy
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Úpal

Navíc byly zaznamenány izolované případy náhlého neobjasněného úmrtí u pacientů s epilepsií

Tabulka č. 5 Nežádoucí účinky v randomizované, kontrolované studii monoterapie
porovnávající zonisamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním
Třída orgánových
systémů
MedDRA†Velmi časté Časté Méně časté
Infekce a infestace Infekce močového
traktu
Pneumonie
Poruchy krve
a lymfatického systému
Leukopenie
Trombocytopenie
Poruchy metabolismu
a výživy
Snížená chuť k jídlu Hypokalémie
Psychiatrické poruchy Agitace
Deprese
Nespavost
Změny nálad
Anxieta
Stav zmatenosti
Akutní psychóza
Agrese
Sebevražedné
myšlenky
Halucinace
Poruchy nervového
systému
Ataxie
Závrať
Nystagmus
Porucha řeči
Třída orgánových
systémů
MedDRA†Velmi časté Časté Méně časté
Porucha paměti
Somnolence
Bradyfrenie
Porucha pozornosti
Parestézie
Třes
Konvulze
Poruchy oka Diplopie
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Respirační porucha
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa
Průjem
Dyspepsie
Nauzea
Zvracení
Bolest břicha
Poruchy jater
a žlučových cest
Akutní cholecystitida
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Vyrážka Pruritus
Ekchymóza
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava
Pyrexie
Podrážděnost

Vyšetření Snížená hladina
bikarbonátu
Snížená tělesná hmotnost
Zvýšená hladina
kreatininfosfokinázy v krvi
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
Zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
Abnormální vyšetření
moči
† MedDRA verze 13.
Další informace o zvláštních populacích:

Starší pacienti
Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 95 starších osob prokázala relativně vyšší frekvenci hlášení
periferního edému a pruritu ve srovnání s dospělou populací.

Zhodnocení údajů po uvedení přípravku na trh naznačuje, že pacienti ve věku 65 let nebo starší
udávají vyšší frekvenci výskytu následujících příhod v porovnání s obecnou populací: Stevens-
Johnsonův syndrom hypersensitivity syndrome, DIHS

Pediatrická populace

Profil nežádoucích příhod zonisamidu u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let v placebem
kontrolovaných klinických studiích odpovídal profilu nežádoucích příhod zonisamidu u dospělých.
Mezi 465 subjekty v pediatrické databázi bezpečnosti kontrolovaného klinického hodnocenípřípady status epilepticus, z nichž jeden souvisel se závažným poklesem hmotnosti měsícehlavy a 4 případy úmrtí u subjektů s dříve existujícím funkčním neurologickým deficitem z různých
příčin poranění hlavystudii nebo v jejím nezaslepeném prodloužení, mělo alespoň jednou hodnotu bikarbonátu nižší než
22 mmol/l, vyžadující léčbu. Hladina bikarbonátu byla nízká také dlouho Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 420 pediatrických subjektů a 237 subjektů ve věku 12 až 16 let s průměrnou dobou expozice přibližně 12 měsícůrelativně vyšší frekvenci hlášení pneumonie, dehydratace, sníženého pocení, abnormálních jaterních
testů, zánětu středního ucha, faryngitidy, sinusitidy a infekcí horních cest dýchacích, kašle, epistaxe
a rinitidy, bolesti břicha, zvracení, vyrážky, ekzému a horečky ve srovnání s dospělou populací
lymfadenopatii a trombocytopenii. Incidence poklesu tělesné hmotnosti o 10 % nebo více byla 10,7 %
Tannerovu stadiu a opožděné zrání kostí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Objevily se případy náhodného a úmyslného předávkování u dospělých a pediatrických pacientů.
V některých případech byla předávkování asymptomatická, zejména pokud neprodleně došlo ke
zvracení nebo byla provedena laváž. V některých případech bylo předávkování následováno příznaky,
např. somnolencí, nauzeou, gastritidou, nystagmem, myoklonií, kómatem, bradykardií, sníženou
funkcí ledvin, hypotenzí a respirační depresí. Velmi vysoká plazmatická koncentrace zonisamidu
100,1 μg/ml byla zaznamenána přibližně 31 hodin poté, co se pacient předávkoval přípravkem
Zonegran a klonazepamem. Pacient upadl do kómatu a nastala u něho respirační deprese, ale za pět dní
nabyl znovu vědomí bez následků.

Léčba

Nejsou k dispozici žádná specifická antidota pro předávkování přípravkem Zonegran. Při podezření na
nedávné předávkování může být indikováno vyprázdnění žaludku gastrickou laváží nebo vyvoláním
zvracení za obvyklých opatření k ochraně dýchacích cest. Je indikována všeobecná podpůrná péče
včetně častého monitorování vitálních funkcí a pečlivého sledování. Zonisamid má dlouhý eliminační
poločas, proto mohou jeho účinky přetrvávat. I když nebyla hemodialýza formálně testována jako
léčba při předávkování, snižovala hemodialýza plazmatické koncentrace zonisamidu u pacientů se
zhoršenou funkcí ledvin a může být považována za léčbu předávkování, je-li léčba klinicky
indikována.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX
Zonisamid je derivátem benzisoxazolu. Je to antiepileptikum se slabou aktivitou karboanhydrázy
in vitro. Chemicky není příbuzný s dalšími antiepileptiky.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku zonisamidu není plně objasněn, ale zdá se, že působí na napěťově řízené
natriové a kalciové kanály, čímž přeruší synchronizované výboje neuronů, sníží šíření výbojů a přeruší
následnou epileptickou aktivitu. Zonisamid má rovněž modulační účinek na inhibici neuronů
zprostředkovanou GABA.

Farmakodynamické účinky

Antikonvulzivní aktivita zonisamidu byla vyhodnocována v celé řadě modelů u několika živočišných
druhů s indukovanými či přirozenými záchvaty a ukázalo se, že v těchto modelech zonisamid působí
jako širokospektrální antiepileptikum. Zonisamid zamezuje křečím vyvolaným maximálním
elektrošokem a omezuje šíření záchvatu včetně propagace záchvatů z kortexu do subkortikálních
struktur a potlačuje ložisko epileptogenní aktivity. Na rozdíl od fenytoinu a karbamazepinu však
zonisamid působí přednostně na záchvaty vznikající v kortexu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Monoterapie u parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní

Účinnost zonisamidu v monoterapii byla stanovena v dvojitě zaslepené studii noninferiority
s paralelními skupinami, v níž byl zonisamid srovnáván s karbamazepinem s prodlouženým
uvolňováním u 583 dospělých pacientů s nově diagnostikovanými parciálními záchvaty se sekundárně
generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty nebo bez nich. Pacienti byli randomizováni do skupin
léčených karbamezapinem a zonisamidem po dobu až 24 měsíců v závislosti na jejich reakci.
U pacientů byla provedena titrace na úvodní cílovou dávku 600 mg karbamazepinu nebo 300 mg
zonisamidu. U pacientů, u nichž došlo k záchvatu, byla provedena titrace na další cílovou dávku,
tj. 800 mg karbamazepinu nebo 400 mg zonisamidu. U pacientů, u nichž došlo k dalšímu záchvatu,
byla provedena titrace na maximální cílovou dávku 1200 mg karbamazepinu nebo 500 mg
zonisamidu. Pacienti, u nichž se neobjevil žádný záchvat po dobu 26 týdnů při úrovni cílové dávky,
pokračovali v užívání této dávky po dalších 26 týdnů. Hlavní výsledky této studie jsou uvedeny
v následující tabulce:

Tabulka č. 6 Výsledky týkající se účinnosti dle studie monoterapie Zonisamid Karbamazepin
n Šest měsíců bez záchvatu Rozdíl IS95%
PP populace* 79,4 % 83,7 % -4,5 % -12,2 %; 3,1 %
ITT populace 69,4 % 74,7 % -6,1 % -13,6 %; 1,4 %
< 4 záchvaty během
3měsíčního základního období
71,7 % 75,7 % -4,0 % -11,7 %; 3,7 %
> 4 záchvaty během
3měsíčního základního období
52,9 % 68,9 % -15,9 % -37,5 %; 5,6 %

Dvanáct měsíců bez záchvatu
PP populace 67,6 % 74,7 % -7,9 % -17,2 %; 1,5 %
ITT populace 55,9 % 62,3 % -7,7 % -16,1 %; 0,7 %
< 4 záchvaty během
3měsíčního základního období
57,4 % 64,7 % -7,2 % -15,7 %; 1,3 %
> 4 záchvaty během
3měsíčního základního období
44,1 % 48,9 % -4,8 % -26,9 %; 17,4 %

Zonisamid Karbamazepin
n Podtyp záchvatu záchvatu – PP populace
Všechny parciální 76,4 % 86,0 % -9,6 % -19,2 %; 0,0 %
Jednoduchý parciální 72,3 % 75,0 % -2,7 % -20,0 %; 14,7 %
Komplexní parciální 76,9 % 93,0 % -16,1 % -26,3 %; -5,9 %
Všechny generalizované tonicko-
klonické
78,9 % 81,6 % -2,8 % -11,5 %; 6,0 %
Sekundární tonicko-klonické 77,4 % 80,0 % -2,6 % -12,4 %; 7,1 %
Generalizované tonicko-klonické 85,7 % 92,0 % -6,3 % -23,1 %; 10,5 %

PP = populace absolvující léčbu dle protokolu záměrem *Primární cílový parametr

Přídatná terapie při léčbě dospělých pacientů s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez
ní

U dospělých pacientů byla účinnost přípravku Zonegran prokázána ve 4 dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných studiích v délce trvání 24 týdnů s dávkováním buď jednou či dvakrát denně.
Tyto studie prokázaly, že medián snížení frekvence parciálních záchvatů souvisí s dávkou přípravku
Zonegran při ustálené účinnosti v dávkách 300-500 mg denně.

Pediatrická populace

Přídatná terapie při léčbě dospívajících a pediatrických pacientů s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez ní

U pediatrických pacientů zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 207 subjektů. Doba léčby byla až
24 týdnů. Snížení frekvence výskytu záchvatů o 50 % nebo více oproti výchozí hodnotě v průběhu
12týdenního období se stabilní dávkou bylo pozorováno u 50 % subjektů léčených zonisamidem
a u 31 % pacientů s placebem.

Zvláštní bezpečnostní témata, která vyplynula z pediatrických studií, byla: snížená chuť k jídlu
a pokles tělesné hmotnosti, snížené hladiny bikarbonátu, zvýšené riziko tvorby ledvinových kamenů
a dehydratace. Všechny tyto účinky, a zvláště pokles hmotnosti, mohou mít škodlivý vliv na růst
a vývoj a mohou vést k celkovému zhoršení zdraví. Údaje o účincích na dlouhodobý růst a vývoj jsou
omezené.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Zonisamid je po perorálním podání téměř úplně absorbován, maximálních sérových nebo
plazmatických koncentrací dosahuje obecně během 2 až 5 hodin po podání. Předpokládá se, že
metabolismus prvního průchodu je zanedbatelný. Absolutní biologická dostupnost se odhaduje
přibližně na 100 %. Perorální biologická dostupnost není ovlivněna potravou, ačkoliv dosažení
maximálních plazmatických a sérových koncentrací může být opožděné.

Hodnoty plochy pod křivkou a maximální koncentrace zonisamidu se zvyšovaly téměř lineárně po
jednorázové dávce v rozmezí dávek 100-800 mg a po opakovaných dávkách v rozmezí 100-400 mg
jednou denně. Zvýšení za ustáleného stavu bylo mírně vyšší, než se na základě dávky očekávalo,
pravděpodobně kvůli saturovatelné vazbě zonisamidu na erytrocyty. Ustáleného stavu bylo dosaženo
během 13 dnů. V porovnání s jednorázovou dávkou se zaznamenává mírně vyšší akumulace, než by se
očekávalo.

Distribuce

Zonisamid se ze 40-50 % váže na proteiny lidské plazmy, přičemž studie in vitro prokazují, že vazba
není ovlivněna přítomností různých antiepileptik a valproátu sodnéhože zonisamid je značně distribuován do tkání. Poměr erytrocyty/plazma je přibližně 15 při nízkých
koncentracích a přibližně 3 při vyšších koncentracích.

Biotransformace

Zonisamid je metabolizován primárně redukčním štěpením benzisoxazolového kruhu parentálního
léčiva prostřednictvím CYP3A4, za vzniku 2-sulfamoylacetylfenolu Parentální léčivo a SMAP mohou být navíc glukuronidovány. Metabolity, které nelze v plazmě
detekovat, jsou bez antikonvulzivní aktivity. Neexistuje žádný důkaz toho, že zonisamid indukuje svůj
vlastní metabolismus.

Eliminace

Zdánlivá clearance zonisamidu za ustáleného stavu po perorálním podání je přibližně 0,70 l/h
a terminální eliminační poločas je přibližně 60 hodin za nepřítomnosti induktorů CYP3A4. Eliminační
poločas nezávisel na dávce a nebyl ovlivněn opakovaným podáváním. Fluktuace sérových či
plazmatických koncentrací v průběhu intervalu mezi dávkami je nízká exkrece metabolitů zonisamidu a nezměněného léčiva je moč. Renální clearance nezměněného
zonisamidu je relativně nízká podobě.

Linearita/nelinearita

Expozice zonisamidu se zvyšuje s časem přibližně po dobu 8 týdnů, dokud není dosaženo ustáleného
stavu. Při porovnání stejné úrovně dávky se zdá, že jedinci s vyšší celkovou tělesnou hmotností mají
nižší sérové koncentrace za ustáleného stavu, ale zdá se, že tento vliv je poměrně mírný. Věk a pohlaví po úpravě na tělesnou hmotnost nemají žádný zjevný vliv na expozici zonisamidu
u epileptických pacientů během užívání ustálené dávky. Při používání antiepileptik včetně induktorů
CYP3A4 není nutné upravovat dávku.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Zonisamid snižuje průměrnou 28denní frekvenci záchvatů a pokles je úměrný koncentraci zonisamidu.

Zvláštní skupiny pacientů
U jedinců s poruchou funkce ledvin byla renální clearance jednorázových dávek zonisamidu
v pozitivní korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zonisamidu
byla zvýšená o 35 % u jedinců s clearance kreatininu < 20 ml/min
Pacienti s poruchou funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater nebyla farmakokinetika
zonisamidu odpovídajícím způsobem studována.

Starší pacienti: Ve farmakokinetice nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly mezi
mladými pacienty Děti a dospívající užívajících léčivo v ustálené dávce 1, 7 nebo 12 mg/kg denně, v rozdělených dávkách, je po úpravě na
tělesnou hmotnost podobná farmakokinetice pozorované u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nálezy nezjištěné v klinických studiích, ale pozorované u psů při hladinách expozice podobných
klinickému užívání, byly změny jater s koncentrickými lamelárními tělísky v cytoplazmě a vakuolizace cytoplazmymetabolismem.

Zonisamid nebyl genotoxický a nemá kancerogenní potenciál.

Zonisamid způsoboval vývojové abnormality u myší, laboratorních potkanů a psů a měl letální účinek
na embryo u opic, když byl podáván v období organogeneze, přičemž dávka zonisamidu a plazmatické
hladiny u samic byly podobné nebo nižší než terapeutické hladiny u lidí.

Ve studii perorální toxicity s opakovanou dávkou u juvenilních potkanů byl při expozicích hladinám
podobným hladinám zaznamenaných u pediatrických pacientů při maximální doporučené dávce
pozorován pokles tělesné hmotnosti, změny histopatologických a klinických patologických parametrů
ledvin a změny chování. Změny histopatologických a klinických patologických parametrů ledvin byly
považovány za změny spojené s inhibicí karboanhydrázy zonisamidem. Při této hladině dávky byly
účinky reverzibilní během zotavovacího období. Při vyšších dávkách ve srovnání s terapeutickou expozicíreverzibilní. Většina nežádoucích účinků pozorovaných u juvenilních potkanů byla podobná
nežádoucím účinkům pozorovaným ve studiích toxicity zonisamidu s opakovanou dávkou u dospělých
potkanů, ale hyalinní kapky v tubulech ledvin a přechodná hyperplazie byly pozorovány pouze ve
studii u juvenilních potkanů. U těchto vyšších dávek vykazovali juvenilní potkani zpomalení růstu,
učení a vývojových parametrů. Tyto účinky byly považovány za pravděpodobně spojené se sníženou
tělesnou hmotností a zesílenými farmakologickými účinky zonisamidu při maximální tolerované
dávce.

Při expozici dávkám ekvivalentním maximální terapeutické dávce u člověka byl u potkanů pozorován
snížený počet žlutých tělísek a implantačních míst; při expozici trojnásobně vyšším dávkám byl
pozorován nepravidelný říjový cyklus a snížený počet živých plodů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Mikrokrystalická celulosa
Hydrogenovaný rostlinný olej Natrium-lauryl-sulfát

Obal tobolky
Želatina
Oxid titaničitý Šelak
Propylenglykol
Hydroxid draselný
Černý oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistry, balení po 14, 28, 56 a 84 tvrdých tobolkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amdipharm Limited
Burlington Road,
Dublin 4 , D04 RD68,
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/04/EU/1/04/EU/1/04/EU/1/04/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. března Datum posledního prodloužení registrace: 21. prosince

10. DATUM REVIZE TEXTU



Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zonegran 100 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje zonisamidum 100 mg.

Pomocné látky: 0,002 mg oranžové žluti
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 3 mg hydrogenovaného rostlinného oleje
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Bílé neprůhledné tělo a červené neprůhledné víčko potištěné nápisem „ZONEGRAN 100“ v černé
barvě.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Zonegran je indikován jako:
• monoterapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých
pacientů s nově diagnostikovanou epilepsií • přídatná terapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých,
dospívajících a dětí ve věku 6 let a starších.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování – dospělí

Zvyšování dávek a jejich udržování
Zonegran lze užívat v monoterapii nebo přidat ke stávající terapii u dospělých pacientů. Dávka se má
titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšující se a udržovací dávky jsou uvedeny
v tabulce č. 1. Někteří pacienti, zejména ti, kteří neužívají léčiva indukující CYP3A4, mohou reagovat
na dávky nižší.

Vysazení
Pokud má být léčba přípravkem Zonegran ukončena, má vysazení probíhat postupně V klinických studiích u dospělých pacientů se používalo snížení dávky o 100 mg v týdenních
intervalech se souběžnou úpravou dávek dalších antiepileptik
Tabulka č. 1 Dospělí pacienti – doporučené schéma zvyšování dávek a jejich udržování
Léčebné schéma Fáze titrace Obvyklá udržovací
dávka
Monoterapie – nově
diagnostikovaní
dospělí pacienti
1. + 2. týden 3. + 4. týden 5. + 6. týden
300 mg denně
Při potřebě vyšších
dávek: zvyšování ve
dvoutýdenních
intervalech o 100 mg až
na maximum 500 mg.
100 mg/den
200 mg/den
300 mg/den

Přídatná terapie
– s léčivy
indukujícími
CYP3A1. týden 2. týden 3. až 5. týden
300 až 500 mg denně
rozděleno do dvou
dávek50 mg/den
dvou dávek100 mg/den
dvou dávekZvyšování
v týdenních
intervalech
o 100 mg
– bez léčiv
indukujících
CYP3A4 nebo
s poruchou funkce
ledvin nebo jater
1. + 2. týden 3. + 4. týden 5. až 10. týden
300 až 500 mg denně
rozděleno do dvou
dávekNěkteří pacienti mohou
reagovat na nižší dávky.
50 mg/den
dvou dávek100 mg/den
dvou dávekZvyšování ve
dvoutýdenních
intervalech
až o 100 mg

Všeobecná doporučení týkající se dávkování přípravku Zonegran u zvláštních populací pacientů

Pediatrická populace

Zvyšování dávek a jejich udržování
U pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších je nutné Zonegran přidat ke stávající terapii. Dávka
se má titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšující se a udržovací dávky jsou uvedeny
v tabulce č. 2. Někteří pacienti, zejména ti, kteří neužívají léčiva indukující CYP3A4, mohou reagovat
na dávky nižší.

Lékaři mají upozornit pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele na výstražný rámeček pro
pacienta
Tabulka č. 2

Pediatrická populace dávek a jejich udržování

Léčebné schéma Fáze titrace Obvyklá udržovací dávka
Přídatná terapie
– s léčivy
indukujícími
CYP3A4 bod 4.51. týden 2. až 8. týden Pacienti
s hmotností
20 až 55 kga
Pacienti
s hmotností
> 55 kg
mg/kg/den
Zvyšování
v týdenních
intervalech
o 1 mg/kg
až 8 mg/kg/den
300–500 mg/den
– bez léčiv
indukujících
CYP3A1. + 2. týden ≥ 3. týden
až 8 mg/kg/den
300–500 mg/den
mg/kg/den
Zvyšování
v dvoutýdenních
intervalech
o 1 mg/kg

Poznámka:
a. Aby bylo zajištěno dosažení terapeutické dávky, je nutné sledovat hmotnost dítěte a při změnách
hmotnosti u pacientů s hmotností do 55 kg upravit dávku. Schéma dávkování je 6-8 mg/kg/den až
do maximální dávky 500 mg/den.

Bezpečnost a účinnost přípravku Zonegran u dětí ve věku do 6 let nebo s hmotností nižší než 20 kg
nebyla dosud stanovena.

Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se
děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně.

Za použití komerčně dostupných sil tobolek přípravku Zonegran není vždy možné přesně docílit
vypočítané dávky. V těchto případech se proto doporučuje zaokrouhlit celkovou dávku přípravku
Zonegran nahoru nebo dolů na nejbližší možnou dávku, které lze dosáhnout za použití komerčně
dostupných sil tobolek přípravku Zonegran
Vysazení
Pokud má být léčba přípravkem Zonegran ukončena, má vysazení probíhat postupně V klinických studiích u pediatrických pacientů se titrace dávky uskutečnila snižováním dávky
v týdenních intervalech o 2 mg/kg
Tabulka č. 3

Pediatrická populace dávek

Hmotnost Snižování v týdenních intervalech o:
20–28 kg 25 až 50 mg/den*
29–41 kg 50 až 75 mg/den*
42–55 kg 100 mg/den*
> 55 kg 100 mg/den*
Poznámka:
* Všechny dávky se podávají jednou denně.

Starší pacienti

Při zahájení léčby u starších pacientů je třeba postupovat opatrně, protože jsou k dispozici jen
omezené informace o použití přípravku Zonegran u těchto pacientů. Předepisující lékaři mají rovněž
vzít v úvahu bezpečnostní profil přípravku Zonegran
Pacienti s poruchou funkce ledvin

Léčbu pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba provádět s opatrností, protože o použití přípravku
Zonegran u těchto pacientů jsou k dispozici jen omezené informace a mohla by být nezbytná
pomalejší titrace přípravku Zonegran. Protože se zonisamid a jeho metabolity vylučují ledvinami, má
být vysazen u pacientů, u nichž dojde k akutnímu renálnímu selhání nebo kde bude pozorováno
klinicky významné trvalé zvýšení kreatininu v séru.

U osob s poruchou funkce ledvin byla renální clearance jednotlivých dávek zonisamidu v pozitivní
korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zonisamidu byla vyšší
o 35 % u osob s clearance kreatininu < 20 ml/min.

Pacienti s poruchou funkce jater

Použití u pacientů s poruchou funkce jater nebylo hodnoceno. Proto se použití u pacientů se závažnou
poruchou funkce jater nedoporučuje. Při léčbě pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce
jater se musí postupovat opatrně a může být nezbytná pomalejší titrace přípravku Zonegran.

Způsob podání

Zonegran tvrdé tobolky jsou k perorálnímu podání.

Vliv jídla

Zonegran se může užívat s jídlem nebo bez jídla

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na
sulfonamidy.

Zonegran obsahuje hydrogenovaný rostlinný olej přípravek užívat, pokud mají alergii na arašídy nebo sóju.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vyrážka neznámého původu

V souvislosti s léčbou přípravkem Zonegran se vyskytují závažné vyrážky, včetně případů
Stevens-Johnsonova syndromu.

Je nutno zvážit vysazení přípravku Zonegran u pacientů, u nichž se objeví vyrážka neznámého
původu. Všichni pacienti, u nichž se objeví vyrážka během užívání přípravku Zonegran, musí být pod
pečlivým dohledem a zvýšená pozornost musí být věnována těm pacientům, kteří užívají současně jiná
antiepileptika, jež mohou nezávisle
Záchvaty z vysazení

V souladu se současnou klinickou praxí se vysazení přípravku Zonegran u pacientů s epilepsií musí
provádět postupným snižováním dávky, aby se snížila pravděpodobnost záchvatů z vysazení
přípravku. V situacích, kdy byl za účelem dosažení monoterapie přípravkem Zonegran tento přípravek
přidán ke stávající terapii a bylo dosaženo kontroly nad záchvaty, neexistují dostatečné údaje
pro vysazování souběžně podávaných antiepileptik. Proto se musí vysazování souběžně podávaných
antiepileptik provádět opatrně.

Reakce na sulfonamid

Zonegran je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu. Závažné, imunitně
zprostředkované nežádoucí reakce, které jsou spojovány s léčivými přípravky obsahujícími
sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné hematologické poruchy
včetně aplastické anémie, která může být ve velmi vzácných případech fatální.

Byly hlášeny případy agranulocytózy, trombocytopenie, leukopenie, aplastické anémie, pancytopenie
a leukocytózy. K posouzení případné souvislosti mezi dávkou, dobou trvání léčby a těmito účinky není
dostatek informací.

Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem

U dospělých a pediatrických pacientů, kterým byl podáván zonisamid, byl hlášen syndrom akutní
myopie provázený sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují akutní nástup
snížené zrakové ostrosti a/nebo bolest oka. Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat myopii, snižování
hloubky přední komory, oční hyperemii souviset se supraciliární efuzí, jejímž důsledkem je přední dislokace čočky a duhovky, a se
sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky se mohou vyskytnout v řádu hodin až týdnů
od začátku léčby. Léčba zahrnuje ukončení podávání zonisamidu tak rychle, jak je to dle úsudku
ošetřujícícho lékaře možné, a příslušná opatření na snížení nitroočního tlaku. Neléčený zvýšený
nitrooční tlak jakéhokoliv původu může vést k závažným následkům, včetně trvalé ztráty zraku. Při
léčbě pacientů s poruchami oka v anamnéze je třeba při léčbě zonisamidem postupovat s opatrností.

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky
a chování. Rovněž v metaanalýze randomizovaných, placebem kontrolovaných studií antiepileptik
bylo prokázáno mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus tohoto rizika
není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u přípravku Zonegran.

Proto je nutné u pacientů monitorovat známky sebevražedných myšlenek a chování a zvážit vhodnou
léčbu. Pacienti známky sebevražedných myšlenek a chování.

Ledvinové kameny

U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby
ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti
ledvin nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové
faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze.
Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby
zonisamidem. Dále mohou být vystaveni zvýšenému riziku pacienti užívající jiná léčiva spojovaná
s nefrolitiázou. Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může pomoci snížit riziko tvorby kamenů,
zejména u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory.

Metabolická acidóza

S léčbou přípravkem Zonegran je spojena hyperchloremická non-anion gap metabolická acidóza snížení sérových bikarbonátů pod normální referenční rozmezí při absenci chronické respirační
alkalózyinhibičního účinku zonisamidu na karboanhydrázu. Taková nerovnováha elektrolytů byla pozorována
při užívání přípravku Zonegran v placebem kontrolovaných klinických studiích a v období po uvedení
přípravku na trh. Metabolická acidóza vyvolaná zonisamidem se zpravidla vyskytuje v rané fázi léčby,
nicméně objevit se může kdykoli během léčby. Úbytky bikarbonátů jsou obvykle nízké až střední
mohou objevit závažnější úbytky. Podmínky nebo terapie, které jsou predispozicí pro acidózu onemocnění ledvin, závažné respirační poruchy, status epilepticus, průjem, chirurgické zákroky,
ketogenní dieta nebo léčivé přípravky
Zdá se, že riziko metabolické acidózy indukované zonisamidem je častější a závažnější u mladších
pacientů. U pacientů užívajících zonisamid, u nichž jsou přítomny okolnosti, které mohou zvýšit riziko
acidózy, nebo u nichž existuje zvýšené riziko nežádoucích následků metabolické acidózy, a u pacientů
s příznaky svědčícími pro metabolickou acidózu je třeba provést patřičné vyšetření a monitorování
sérového bikarbonátu. Pokud se metabolická acidóza rozvine a přetrvává, je třeba zvážit snížení dávky
nebo přerušení léčby přípravkem Zonegran terapeutických dávekPokud je navzdory přetrvávající metabolické acidóze učiněno rozhodnutí pokračovat v léčbě
přípravkem Zonegran, je třeba zvážit alkalizující léčbu.

Metabolická acidóza může vést k hyperamonémii, která byla hlášena s encefalopatií nebo bez ní
během léčby zonisamidem. Riziko hyperamonémie může být zvýšeno u pacientů, kteří současně
užívají jiné léky, které mohou způsobit hyperamonémii základní poruchu močovinového cyklu nebo sníženou mitochondriální aktivitu v játrech. U pacientů,
u kterých se během léčby zonisamidem objeví nevysvětlitelná letargie nebo změny duševního stavu, se
doporučuje zvážit hyperamonemickou encefalopatii a sledovat hladiny amoniaku.

Při podávání přípravku Zonegran dospělým pacientům, kteří jsou současně léčeni inhibitory
karboanhydrázy, například topiramátem nebo acetazolamidem, by se mělo postupovat opatrně, protože
neexistuje dostatek údajů pro vyloučení farmakodynamické interakce populace a bod 4.5
Úpal

Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty
postupovat opatrně v případě, kdy je Zonegran předepisován s jinými léčivými přípravky, které
pacienty predisponují k potížím spojeným s působením tepla; do této skupiny patří inhibitory
karboanhydrázy a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou
Pankreatitida

U pacientů užívajících Zonegran, u nichž se objevily klinické známky a příznaky pankreatitidy, se
doporučuje sledovat hladiny pankreatické lipázy a amylázy. Jestliže je pankreatitida zjevná, přičemž
neexistuje další zřejmá příčina, doporučuje se zvážit vysazení přípravku Zonegran a zahájit příslušnou
léčbu.

Rhabdomyolýza

U pacientů užívajících Zonegran, u nichž se objevují závažná bolest svalů a/nebo slabost za
přítomnosti či nepřítomnosti horečky, se doporučuje, aby byly vyhodnoceny markery poškození svalů,
zahrnující sérové hladiny kreatinfosfokinázy a aldolázy. Jsou-li zvýšeny, přičemž neexistuje další
zřejmá příčina, například trauma nebo záchvaty grand mal, doporučuje se zvážit vysazení přípravku
Zonegran a zahájit příslušnou léčbu.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zonegran a ještě po dobu jednoho měsíce po
ukončení terapie používat účinnou antikoncepci fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, pouze, pokud je to nezbytně nutné, a pouze
v případě, kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod. Ženy ve
fertilním věku léčené zonisamidem mají být poučeny odborným lékařem. Ženy mají být plně
informovány a rozumět možným účinkům přípravku Zonegran na plod a před započetím léčby mají
být s pacientkou projednána tato rizika v poměru k výhodám. Před zahájením léčby přípravkem
Zonegran u ženy ve fertilním věku je třeba zvážit provedení těhotenského testu Ženy, které plánují
otěhotnět, mají navštívit svého odborného lékaře, aby přehodnotil léčbu přípravkem Zonegran a zvážil
jiné možnosti léčby před početím a před vysazením antikoncepce. Ženy ve fertilním věku by měly být
poučeny, aby okamžitě kontaktovaly svého lékaře, pokud otěhotní nebo si myslí, že by mohly být
těhotné a užívají přípravek Zonegran. Lékaři, kteří léčí pacientky přípravkem Zonegran, mají zajistit,
aby byly tyto pacientky plně informovány o nutnosti používat odpovídající účinnou antikoncepci, a na
základě svého klinického úsudku rozhodnout, zda jsou perorální kontraceptiva vhodná nebo složky
perorálních kontraceptiv vhodné pro klinický stav každé pacientky.

Tělesná hmotnost

Zonegran může způsobit pokles tělesné hmotnosti. Jestliže pacient ztrácí tělesnou hmotnost nebo má
podváhu během užívání tohoto léku, je možné uvažovat o potravinovém doplňku nebo zvýšení příjmu
potravy. Pokud dojde k podstatnému nežádoucímu úbytku tělesné hmotnosti, mělo by se zvážit
vysazení přípravku Zonegran. Pokles tělesné hmotnosti je potenciálně závažnější u dětí

Pediatrická populace

Upozornění a opatření uvedená výše lze uplatnit také u dospívajících a pediatrických pacientů.
Upozornění a opatření uvedená níže jsou důležitější pro pediatrické a dospívající pacienty.

Úpal a dehydratace
Prevence přehřátí a dehydratace u dětí

Zonegran může u dětí způsobovat snížené pocení a přehřátí. Pokud se tento stav neléčí, může vést
k poškození mozku a úmrtí dítěte. Děti jsou nejvíce ohroženy zvláště za horkého počasí.

Jestliže dítě užívá přípravek Zonegran:
• je třeba dítě ochlazovat, zvláště za horkého počasí,
• dítě se musí vyvarovat velké fyzické zátěže, zvláště za horkého počasí,
• dítě musí pít velké množství studené vody,
• dítě nesmí užívat žádné z těchto léků:
inhibitory karboanhydrázy klomipramin, hydroxyzin, difenhydramin, haloperidol, imipramin, oxybutynin
JESTLIŽE SE U DÍTĚTE VYSKYTNE KTERÝKOLI Z NÍŽE UVEDENÝCH PŘÍZNAKŮ, JE
NUTNÉ OKAMŽITĚ VYHLEDAT LÉKAŘSKOU PÉČI:
Kůže je na dotek velmi horká a dítě se potí málo nebo vůbec, nebo dítě začne být zmatené, má svalové
křeče, rychleji mu tluče srdce nebo zrychleně dýchá.

• dveďte dítě na chladné, stinné místo.
• Chlaïte kùži dítìte vodou.
• Dejte dítìti napít studené vody.

Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty.
V některých případech byl diagnostikován úpal vyžadující hospitalizaci. Byl hlášen úpal vyžadující
hospitalizaci s následkem smrti. Většina těchto případů byla hlášena v obdobích teplého počasí. Lékaři
musí pacienty a jejich pečovatele informovat o potenciální závažnosti úpalu, o situacích, v nichž může
k přehřátí dojít, a také o krocích, které je nutné podniknout v případě výskytu jakýchkoli známek či
příznaků. Je nutné varovat pacienty nebo osoby, jež o ně pečují, aby udržovali hydrataci organismu
a vyvarovali se působení nadměrných teplot a namáhavé fyzické činnosti v závislosti na stavu
pacienta. Lékaři, kteří lék předepisují, mají upozornit pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele
na pokyny uvedené v příbalové informaci, týkající se prevence úpalu a přehřátí u dětí. V případě
známek nebo příznaků dehydratace, oligohidrózy nebo zvýšené tělesné teploty je nutné zvážit
vysazení přípravku Zonegran.

Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými léčivými
přípravky, které predisponují pacienta k poruchám souvisejícím s teplem; mezi takové léky patří
inhibitory karboanhydrázy a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou.

Tělesná hmotnost
Pokles tělesné hmotnosti vedoucí ke zhoršení celkového stavu a selhání antiepileptické léčby byl
spojen s fatálním průběhem mají podváhu k jídlu.

Výskyt poklesu tělesné hmotnosti je stejný napříč věkovými skupinami k potenciální závažnosti poklesu tělesné hmotnosti u dětí je však nutné sledovat u této populace
hmotnost. Pokud se tělesná hmotnost pacienta nezvyšuje v souladu s růstovými grafy, je nutné zvážit
použití potravinových doplňků nebo zvýšení příjmu potravy; jinak je nutné Zonegran vysadit.

Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se
děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně. Dlouhodobý účinek
poklesu tělesné hmotnosti na růst a vývoj v pediatrické populaci není znám.

Metabolická acidóza
Zdá se, že riziko metabolické acidózy indukované zonisamidem je častější a závažnější
u pediatrických a dospívajících pacientů. V této populaci se má provádět příslušné hodnocení
a monitorování hladin sérového bikarbonátu acidóza; informace o výskytu nízkého bikarbonátu jsou uvedeny v bodě 4.8nízkých hladin bikarbonátu na růst a vývoj není znám.

Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory
karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem
Ledvinové kameny
U pediatrických pacientů se objevily ledvinové kameny U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby
ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti
ledvin nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové
faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze.
Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby
zonisamidem.
Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může napomoci při snížení rizika tvorby kamenů, zejména
u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory. Vyšetření ledvin ultrazvukem se má provádět dle
uvážení lékaře. V případě, že se zjistí přítomnost ledvinových kamenů, je nutné Zonegran vysadit.

Dysfunkce jater
U pediatrických a dospívajících pacientů se objevily zvýšené hladiny hepatobiliárních parametrů,
např. alaninaminotransferázy souvislost. Pokud však existuje podezření na jaterní příhodu, je nutné zhodnotit funkci jater a zvážit
vysazení přípravku Zonegran.

Kognitivní funkce
Kognitivní porucha byla u pacientů trpících epilepsií spojena se základní patologií a/nebo s podáváním
antiepileptické léčby. V placebem kontrolované studii zonisamidu provedené u pediatrických
a dospívajících pacientů byla část pacientů s kognitivní poruchou numericky větší ve skupině se
zonisamidem než ve skupině s placebem.

Pomocné látky

Tvrdé tobolky Zonegran 100 mg obsahují žluté barvivo nazývané oranžová žluť barvivo nazývané červeň allura AC

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek přípravku Zonegran na enzymy cytochromu P
V in vitro studiích s použitím lidských jaterních mikrozomů byla při hladinách zonisamidu přibližně
dvojnásobných nebo vyšších, než jsou klinicky významné sérové hladiny nenavázaného zonisamidu,
prokázána nulová nebo malá jiných léčivých přípravků prostřednictvím mechanismů zprostředkovaných cytochromem P450, jak
bylo prokázáno in vivo u karbamazepinu, fenytoinu, ethinylestradiolu a desipraminu.

Potenciál přípravku Zonegran k ovlivňování dalších léčivých přípravků

Antiepileptika
U pacientů s epilepsií nevedlo podávání přípravku Zonegran v ustáleném stavu ke klinicky
významným farmakokinetickým účinkům na karbamazepin, lamotrigin, fenytoin nebo valproát sodný.

Perorální kontraceptiva
V klinických studiích u zdravých subjektů podávání přípravku Zonegran v ustáleném stavu
neovlivnilo sérové koncentrace ethinylestradiolu ani norethisteronu kombinovaného perorálního
kontraceptiva.

Inhibitory karboanhydrázy
Zonegran se má používat opatrně u dospělých pacientů léčených současně inhibitory karboanhydrázy,
např. topiramátem a acetazolamidem, z důvodu nedostatku údajů pro vyloučení možných
farmakodynamických interakcí
Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory
karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem
P-gp substrát
Studie in vitro prokazuje, že zonisamid je slabým inhibitorem P-gp a zonisamid má teoretický potenciál ovlivňovat farmakokinetiku látek, které jsou substráty P-gp. Při
zahájení nebo ukončení léčby zonisamidem, případně při změně dávky zonisamidu, u pacientů, kterým
jsou rovněž podávány léčivé přípravky, které jsou P-gp substráty doporučuje postupovat opatrně.

Potenciální interakce léčivých přípravků ovlivňujících Zonegran

V klinických studiích nemělo současné podávání lamotriginu zjevný účinek na farmakokinetiku
zonisamidu. Kombinace přípravku Zonegran s jinými léčivými přípravky, které mohou vést ke vzniku
urolitiázy, může zvýšit riziko vzniku ledvinových kamenů; proto je třeba vyvarovat se současného
podávání takových léčivých přípravků.

Zonisamid je částečně metabolizován CYP3A4 a konjugací s kyselinou glukuronovou. Proto látky, které mohou indukovat či inhibovat tyto enzymy,
mohou ovlivňovat farmakokinetiku zonisamidu:

- Indukce enzymu: Expozice zonisamidu je nižší u epileptických pacientů užívajících léčivé
přípravky indukující CYP3A4, například fenytoin, karbamazepin a fenobarbital. Je
nepravděpodobné, že tyto účinky budou klinicky významné při přidání přípravku Zonegran
k existující terapii; ovšem mohou nastat změny v koncentracích zonisamidu, jestliže dojde
k vysazení dalších antiepileptik indukujících CYP3A4 nebo jiných léčivých přípravků, úpravě
jejich dávky či zahájení jejich podávání, a může být nutná úprava dávky přípravku Zonegran.
Rifampicin je silným induktorem CYP3A4. Bude-li společné podávání nezbytné, má být pacient
bedlivě sledován a dávka přípravku Zonegran a dalších substrátů CYP3A4 se má upravit podle
potřeby.

- Inhibice CYP3A4: Na základě klinických údajů se zdá, že známé specifické a nespecifické
inhibitory CYP3A4 nemají žádný klinicky významný účinek na farmakokinetické parametry
expozice zonisamidu. Podávání ketokonazolu ustáleného stavu nemělo klinicky významné účinky na farmakokinetiku jedné dávky zonisamidu
podané zdravým jedincům. Proto při společném podávání se známými inhibitory CYP3Apravděpodobně nebude nutná úprava dávkování přípravku Zonegran.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zonegran a ještě po dobu jednoho měsíce po
ukončení terapie používat účinnou antikoncepci.

Zonegran smí být podáván ženám ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, pouze,
pokud je to nezbytně nutné, a pouze v případě, kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby
ospravedlnil riziko pro plod. Ženy ve fertilním věku, které jsou léčeny zonisamidem, mají být poučeny
odborným lékařem. Ženy mají být plně informovány o možných účincích přípravku Zonegran na plod
a mají jim rozumět, tato rizika mají být s pacientkou prodiskutována ve vztahu k přínosům léčby před
jejím zahájením. Před zahájením léčby zonisamidem je třeba zvážit provedení těhotenského testu u
žen ve fertilním věku. Ženy, které plánují otěhotnět, mají navštívit svého odborného lékaře, aby
přehodnotil léčbu přípravkem Zonegran a zvážil jiné možnosti léčby před početím a před vysazením
antikoncepce.

Podobně jako je tomu u všech antiepileptik, je nutné vyvarovat se náhlého vysazení zonisamidu, neboť
to může vést k záchvatům typu „breakthrough“, které mohou mít závažné následky pro ženu a
nenarozené dítě. U potomků matek léčených antiepileptiky je riziko vrozené vady zvýšeno 2-3krát.
Mezi nejčastěji hlášené vady patří rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekt neurální trubice.
Léčba několika antiepileptiky najednou může být spojena s vyšším rizikem vrozených malformací než
monoterapie.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Zonegran těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu neurovývojových poruch u člověka není známé.

Údaje ze studie registru svědčí o zvýšení procenta dětí narozených s nízkou porodní hmotností birth weight, LBWToto zvýšení činí cca 5 % až 8 % u LBW, cca 8 % až 10 % u předčasně narozených dětí a cca 7 % až
12 % u SGA v porovnání s matkami léčenými monoterapií lamotriginem.

Zonegran smí být během těhotenství podáván pouze, pokud je to nezbytně nutné, a pouze v případě,
kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod. Jestliže je Zonegran
předepsán během těhotenství, mají být pacientky plně informovány o možném poškození plodu a
doporučuje se užívat minimální účinné dávky spolu s pečlivým sledováním pacientek.

Kojení

Zonisamid se vylučuje do lidského mateřského mléka; koncentrace v mateřském mléce je podobná
koncentraci v plazmě matky. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby
pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku
Zonegran. Kvůli dlouhé retenční době zonisamidu v lidském organismu se kojení nesmí obnovit dříve
než za jeden měsíc od ukončení léčby přípravkem Zonegran.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se účinků zonisamidu na fertilitu u člověka. Studie se
zvířaty prokázaly změny parametrů fertility

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Avšak vzhledem
k tomu, že někteří pacienti mohou trpět ospalostí nebo mít problémy s koncentrací, zejména na
počátku léčby nebo po zvýšení dávky, musí být pacienti upozorněni na to, aby postupovali opatrně
během činností vyžadujících vysoký stupeň bdělosti, např. při řízení vozidel či obsluze strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

V klinických studiích byl Zonegran podáván více než 1200 pacientům, více než 400 z nich užívalo
Zonegran alespoň 1 rok. Dále existují rozsáhlé zkušenosti se zonisamidem v Japonsku po jeho uvedení
na trh od roku 1989 a v USA od roku 2000.

Je nutné uvést, že Zonegran je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu.
Závažné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, které jsou spojovány s léčivými přípravky
obsahujícími sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné hematologické
poruchy včetně aplastické anémie, která může být velmi vzácně fatální
Nejčastějšími nežádoucími účinky v kontrolovaných studiích přídatné terapie byly somnolence, závrať
a anorexie. Nejčastějšími nežádoucími účinky v randomizované, kontrolované studii monoterapie
porovnávající zonisamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním byly snížená hladina
bikarbonátů, snížená chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti. Incidence výrazně abnormálně nízkých
hladin bikarbonátů v séru výrazného poklesu tělesné hmotnosti o 20 % a více byla 0,7 %.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky spojené s přípravkem Zonegran zjištěné v klinických studiích a v rámci sledování
po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v následující tabulce. Četnosti výskytu jsou uspořádány
podle následujícího schématu:

velmi časté  časté  1/100 až < méně časté  1/1 000 až < vzácné  1/10 000 až < 1/1 velmi vzácné < 1/10 není známo z dostupných údajů nelze určit

Tabulka č. 4 Nežádoucí účinky spojené s přípravkem Zonegran zjištěné v klinických studiích
přídatné léčby a v rámci sledování po uvedení přípravku na trh
Třída orgánových
systémů
MedDRAVelmi časté Časté Méně časté Velmi vzácné
Infekce
a infestace
Pneumonie
Infekce močového
traktu

Poruchy krve
a lymfatického
systému
Ekchymóza Agranulocytóza
Aplastická anémie
Leukocytóza
Leukopenie
Lymfadenopatie
Pancytopenie
Trombocytopenie
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Syndrom lékem
indukované přecitlivělosti
Vyrážka po podání léku
s eozinofilií a systémovými
příznaky
Poruchy
metabolismu
a výživy
Anorexie Hypokalémie Metabolická acidóza
Renální tubulární acidóza
Psychiatrické
poruchy
Agitace
Iritabilita
Stav
zmatenosti
Deprese
Afektivní
labilita
Anxieta
Nespavost
Psychotická
porucha
Zlost
Agrese
Sebevražedné
myšlenky
Pokus
o sebevraždu
Halucinace

Poruchy
nervového
systému
Ataxie
Závrať
Porucha
paměti
Somnolence

Bradyfrenie
Porucha
pozornosti
Nystagmus
Parestézie
Porucha řeči
Třes
Konvulze Amnézie
Kóma
Záchvat grand mal
Myastenický syndrom
Maligní neuroleptický
syndrom
Status epilepticus
Poruchy oka Diplopie Glaukom s uzavřeným
úhlem
Bolest oka
Myopie
Rozmazané vidění
Snížená zraková ostrost
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Dyspnoe
Aspirační pneumonie
Respirační porucha
Hypersenzitivní
pneumonitida
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha
Zácpa
Průjem
Dyspepsie
Nauzea
Zvracení Pankreatitida
Poruchy jater
a žlučových cest
Cholecystitida
Cholelitiáza
Hepatocelulární poškození
Třída orgánových
systémů
MedDRAVelmi časté Časté Méně časté Velmi vzácné
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Vyrážka
Pruritus
Alopecie
Anhidróza
Multiformní erytém
Stevens-Johnsonův
syndrom
Toxická epidermální
nekrolýza
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové tkáně
Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin
a močových cest
Nefrolitiáza

Močové kameny

Hydronefróza
Renální selhání
Abnormality moče
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava
Onemocnění
podobné chřipce
Pyrexie
Periferní edém

Vyšetření Snížená
hladina
bikarbonátu
Snížená tělesná
hmotnost
Zvýšená hladina
kreatinfosfokinázy v krvi
Zvýšená hladina kreatininu
v krvi
Zvýšená hladina močoviny
v krvi
Abnormální jaterní testy
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Úpal

Navíc byly zaznamenány izolované případy náhlého neobjasněného úmrtí u pacientů s epilepsií

Tabulka č. 5 Nežádoucí účinky v randomizované, kontrolované studii monoterapie
porovnávající zonisamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním
Třída orgánových
systémů
MedDRA†Velmi časté Časté Méně časté
Infekce a infestace Infekce močového
traktu
Pneumonie
Poruchy krve
a lymfatického systému
Leukopenie
Trombocytopenie
Poruchy metabolismu
a výživy
Snížená chuť k jídlu Hypokalémie
Psychiatrické poruchy Agitace
Deprese
Nespavost
Změny nálad
Anxieta
Stav zmatenosti
Akutní psychóza
Agrese
Sebevražedné
myšlenky
Halucinace
Poruchy nervového
systému
Ataxie
Závrať
Nystagmus
Porucha řeči
Třída orgánových
systémů
MedDRA†Velmi časté Časté Méně časté
Porucha paměti
Somnolence
Bradyfrenie
Porucha pozornosti
Parestézie
Třes
Konvulze
Poruchy oka Diplopie
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Respirační porucha
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa
Průjem
Dyspepsie
Nauzea
Zvracení
Bolest břicha
Poruchy jater
a žlučových cest
Akutní cholecystitida
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Vyrážka Pruritus
Ekchymóza
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava
Pyrexie
Podrážděnost

Vyšetření Snížená hladina
bikarbonátu
Snížená tělesná hmotnost
Zvýšená hladina
kreatininfosfokinázy v krvi
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
Zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
Abnormální vyšetření
moči
† MedDRA verze 13.
Další informace o zvláštních populacích:

Starší pacienti
Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 95 starších osob prokázala relativně vyšší frekvenci hlášení
periferního edému a pruritu ve srovnání s dospělou populací.

Zhodnocení údajů po uvedení přípravku na trh naznačuje, že pacienti ve věku 65 let nebo starší
udávají vyšší frekvenci výskytu následujících příhod v porovnání s obecnou populací: Stevens-
Johnsonův syndrom hypersensitivity syndrome, DIHS

Pediatrická populace

Profil nežádoucích příhod zonisamidu u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let v placebem
kontrolovaných klinických studiích odpovídal profilu nežádoucích příhod zonisamidu u dospělých.
Mezi 465 subjekty v pediatrické databázi bezpečnosti kontrolovaného klinického hodnocenípřípady status epilepticus, z nichž jeden souvisel se závažným poklesem hmotnosti měsícehlavy a 4 případy úmrtí u subjektů s dříve existujícím funkčním neurologickým deficitem z různých
příčin poranění hlavystudii nebo v jejím nezaslepeném prodloužení, mělo alespoň jednou hodnotu bikarbonátu nižší než
22 mmol/l, vyžadující léčbu. Hladina bikarbonátu byla nízká také dlouho Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 420 pediatrických subjektů a 237 subjektů ve věku 12 až 16 let s průměrnou dobou expozice přibližně 12 měsícůrelativně vyšší frekvenci hlášení pneumonie, dehydratace, sníženého pocení, abnormálních jaterních
testů, zánětu středního ucha, faryngitidy, sinusitidy a infekcí horních cest dýchacích, kašle, epistaxe
a rinitidy, bolesti břicha, zvracení, vyrážky, ekzému a horečky ve srovnání s dospělou populací
lymfadenopatii a trombocytopenii. Incidence poklesu tělesné hmotnosti o 10 % nebo více byla 10,7 %
Tannerovu stadiu a opožděné zrání kostí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Objevily se případy náhodného a úmyslného předávkování u dospělých a pediatrických pacientů.
V některých případech byla předávkování asymptomatická, zejména pokud neprodleně došlo ke
zvracení nebo byla provedena laváž. V některých případech bylo předávkování následováno příznaky,
např. somnolencí, nauzeou, gastritidou, nystagmem, myoklonií, kómatem, bradykardií, sníženou
funkcí ledvin, hypotenzí a respirační depresí. Velmi vysoká plazmatická koncentrace zonisamidu
100,1 μg/ml byla zaznamenána přibližně 31 hodin poté, co se pacient předávkoval přípravkem
Zonegran a klonazepamem. Pacient upadl do kómatu a nastala u něho respirační deprese, ale za pět dní
nabyl znovu vědomí bez následků.

Léčba

Nejsou k dispozici žádná specifická antidota pro předávkování přípravkem Zonegran. Při podezření na
nedávné předávkování může být indikováno vyprázdnění žaludku gastrickou laváží nebo vyvoláním
zvracení za obvyklých opatření k ochraně dýchacích cest. Je indikována všeobecná podpůrná péče
včetně častého monitorování vitálních funkcí a pečlivého sledování. Zonisamid má dlouhý eliminační
poločas, proto mohou jeho účinky přetrvávat. I když nebyla hemodialýza formálně testována jako
léčba při předávkování, snižovala hemodialýza plazmatické koncentrace zonisamidu u pacientů se
zhoršenou funkcí ledvin a může být považována za léčbu předávkování, je-li léčba klinicky
indikována.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX
Zonisamid je derivátem benzisoxazolu. Je to antiepileptikum se slabou aktivitou karboanhydrázy
in vitro. Chemicky není příbuzný s dalšími antiepileptiky.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku zonisamidu není plně objasněn, ale zdá se, že působí na napěťově řízené
natriové a kalciové kanály, čímž přeruší synchronizované výboje neuronů, sníží šíření výbojů a přeruší
následnou epileptickou aktivitu. Zonisamid má rovněž modulační účinek na inhibici neuronů
zprostředkovanou GABA.

Farmakodynamické účinky

Antikonvulzivní aktivita zonisamidu byla vyhodnocována v celé řadě modelů u několika živočišných
druhů s indukovanými či přirozenými záchvaty a ukázalo se, že v těchto modelech zonisamid působí
jako širokospektrální antiepileptikum. Zonisamid zamezuje křečím vyvolaným maximálním
elektrošokem a omezuje šíření záchvatu včetně propagace záchvatů z kortexu do subkortikálních
struktur a potlačuje ložisko epileptogenní aktivity. Na rozdíl od fenytoinu a karbamazepinu však
zonisamid působí přednostně na záchvaty vznikající v kortexu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Monoterapie u parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní

Účinnost zonisamidu v monoterapii byla stanovena v dvojitě zaslepené studii noninferiority
s paralelními skupinami, v níž byl zonisamid srovnáván s karbamazepinem s prodlouženým
uvolňováním u 583 dospělých pacientů s nově diagnostikovanými parciálními záchvaty se sekundárně
generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty nebo bez nich. Pacienti byli randomizováni do skupin
léčených karbamezapinem a zonisamidem po dobu až 24 měsíců v závislosti na jejich reakci.
U pacientů byla provedena titrace na úvodní cílovou dávku 600 mg karbamazepinu nebo 300 mg
zonisamidu. U pacientů, u nichž došlo k záchvatu, byla provedena titrace na další cílovou dávku,
tj. 800 mg karbamazepinu nebo 400 mg zonisamidu. U pacientů, u nichž došlo k dalšímu záchvatu,
byla provedena titrace na maximální cílovou dávku 1200 mg karbamazepinu nebo 500 mg
zonisamidu. Pacienti, u nichž se neobjevil žádný záchvat po dobu 26 týdnů při úrovni cílové dávky,
pokračovali v užívání této dávky po dalších 26 týdnů. Hlavní výsledky této studie jsou uvedeny
v následující tabulce:

Tabulka č. 6 Výsledky týkající se účinnosti dle studie monoterapie Zonisamid Karbamazepin
n Šest měsíců bez záchvatu Rozdíl IS95%
PP populace* 79,4 % 83,7 % -4,5 % -12,2 %; 3,1 %
ITT populace 69,4 % 74,7 % -6,1 % -13,6 %; 1,4 %
< 4 záchvaty během
3měsíčního základního období
71,7 % 75,7 % -4,0 % -11,7 %; 3,7 %
> 4 záchvaty během
3měsíčního základního období
52,9 % 68,9 % -15,9 % -37,5 %; 5,6 %

Dvanáct měsíců bez záchvatu
PP populace 67,6 % 74,7 % -7,9 % -17,2 %; 1,5 %
ITT populace 55,9 % 62,3 % -7,7 % -16,1 %; 0,7 %
< 4 záchvaty během
3měsíčního základního období
57,4 % 64,7 % -7,2 % -15,7 %; 1,3 %
> 4 záchvaty během
3měsíčního základního období
44,1 % 48,9 % -4,8 % -26,9 %; 17,4 %

Zonisamid Karbamazepin
n Podtyp záchvatu záchvatu – PP populace
Všechny parciální 76,4 % 86,0 % -9,6 % -19,2 %; 0,0 %
Jednoduchý parciální 72,3 % 75,0 % -2,7 % -20,0 %; 14,7 %
Komplexní parciální 76,9 % 93,0 % -16,1 % -26,3 %; -5,9 %
Všechny generalizované tonicko-
klonické
78,9 % 81,6 % -2,8 % -11,5 %; 6,0 %
Sekundární tonicko-klonické 77,4 % 80,0 % -2,6 % -12,4 %; 7,1 %
Generalizované tonicko-klonické 85,7 % 92,0 % -6,3 % -23,1 %; 10,5 %

PP = populace absolvující léčbu dle protokolu záměrem *Primární cílový parametr

Přídatná terapie při léčbě dospělých pacientů s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez
ní

U dospělých pacientů byla účinnost přípravku Zonegran prokázána ve 4 dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných studiích v délce trvání 24 týdnů s dávkováním buď jednou či dvakrát denně.
Tyto studie prokázaly, že medián snížení frekvence parciálních záchvatů souvisí s dávkou přípravku
Zonegran při ustálené účinnosti v dávkách 300-500 mg denně.

Pediatrická populace

Přídatná terapie při léčbě dospívajících a pediatrických pacientů s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez ní

U pediatrických pacientů zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 207 subjektů. Doba léčby byla až
24 týdnů. Snížení frekvence výskytu záchvatů o 50 % nebo více oproti výchozí hodnotě v průběhu
12týdenního období se stabilní dávkou bylo pozorováno u 50 % subjektů léčených zonisamidem
a u 31 % pacientů s placebem.

Zvláštní bezpečnostní témata, která vyplynula z pediatrických studií, byla: snížená chuť k jídlu
a pokles tělesné hmotnosti, snížené hladiny bikarbonátu, zvýšené riziko tvorby ledvinových kamenů
a dehydratace. Všechny tyto účinky, a zvláště pokles hmotnosti, mohou mít škodlivý vliv na růst
a vývoj a mohou vést k celkovému zhoršení zdraví. Údaje o účincích na dlouhodobý růst a vývoj jsou
omezené.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Zonisamid je po perorálním podání téměř úplně absorbován, maximálních sérových nebo
plazmatických koncentrací dosahuje obecně během 2 až 5 hodin po podání. Předpokládá se, že
metabolismus prvního průchodu je zanedbatelný. Absolutní biologická dostupnost se odhaduje
přibližně na 100 %. Perorální biologická dostupnost není ovlivněna potravou, ačkoliv dosažení
maximálních plazmatických a sérových koncentrací může být opožděné.

Hodnoty plochy pod křivkou a maximální koncentrace zonisamidu se zvyšovaly téměř lineárně po
jednorázové dávce v rozmezí dávek 100-800 mg a po opakovaných dávkách v rozmezí 100-400 mg
jednou denně. Zvýšení za ustáleného stavu bylo mírně vyšší než se na základě dávky očekávalo,
pravděpodobně kvůli saturovatelné vazbě zonisamidu na erytrocyty. Ustáleného stavu bylo dosaženo
během 13 dnů. V porovnání s jednorázovou dávkou se zaznamenává mírně vyšší akumulace, než by se
očekávalo.

Distribuce

Zonisamid se ze 40-50 % váže na proteiny lidské plazmy, přičemž studie in vitro prokazují, že vazba
není ovlivněna přítomností různých antiepileptik a valproátu sodnéhože zonisamid je značně distribuován do tkání. Poměr erytrocyty/plazma je přibližně 15 při nízkých
koncentracích a přibližně 3 při vyšších koncentracích.

Biotransformace

Zonisamid je metabolizován primárně redukčním štěpením benzisoxazolového kruhu parentálního
léčiva prostřednictvím CYP3A4, za vzniku 2-sulfamoylacetylfenolu Parentální léčivo a SMAP mohou být navíc glukuronidovány. Metabolity, které nelze v plazmě
detekovat, jsou bez antikonvulzivní aktivity. Neexistuje žádný důkaz toho, že zonisamid indukuje svůj
vlastní metabolismus.

Eliminace

Zdánlivá clearance zonisamidu za ustáleného stavu po perorálním podání je přibližně 0,70 l/h
a terminální eliminační poločas je přibližně 60 hodin za nepřítomnosti induktorů CYP3A4. Eliminační
poločas nezávisel na dávce a nebyl ovlivněn opakovaným podáváním. Fluktuace sérových či
plazmatických koncentrací v průběhu intervalu mezi dávkami je nízká exkrece metabolitů zonisamidu a nezměněného léčiva je moč. Renální clearance nezměněného
zonisamidu je relativně nízká podobě.

Linearita/nelinearita

Expozice zonisamidu se zvyšuje s časem přibližně po dobu 8 týdnů, dokud není dosaženo ustáleného
stavu. Při porovnání stejné úrovně dávky se zdá, že jedinci s vyšší celkovou tělesnou hmotností mají
nižší sérové koncentrace za ustáleného stavu, ale zdá se, že tento vliv je poměrně mírný. Věk a pohlaví po úpravě na tělesnou hmotnost nemají žádný zjevný vliv na expozici zonisamidu
u epileptických pacientů během užívání ustálené dávky. Při používání antiepileptik včetně induktorů
CYP3A4 není nutné upravovat dávku.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Zonisamid snižuje průměrnou 28denní frekvenci záchvatů a pokles je úměrný koncentraci zonisamidu.

Zvláštní skupiny pacientů
U jedinců s poruchou funkce ledvin byla renální clearance jednorázových dávek zonisamidu
v pozitivní korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zonisamidu
byla zvýšená o 35 % u jedinců s clearance kreatininu < 20 ml/min
Pacienti s poruchou funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater nebyla farmakokinetika
zonisamidu odpovídajícím způsobem studována.

Starší pacienti: Ve farmakokinetice nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly mezi
mladými pacienty Děti a dospívající užívajících léčivo v ustálené dávce 1, 7 nebo 12 mg/kg denně, v rozdělených dávkách, je po úpravě na
tělesnou hmotnost podobná farmakokinetice pozorované u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nálezy nezjištěné v klinických studiích, ale pozorované u psů při hladinách expozice podobných
klinickému užívání, byly změny jater s koncentrickými lamelárními tělísky v cytoplazmě a vakuolizace cytoplazmymetabolismem.

Zonisamid nebyl genotoxický a nemá kancerogenní potenciál.

Zonisamid způsoboval vývojové abnormality u myší, laboratorních potkanů a psů a měl letální účinek
na embryo u opic, když byl podáván v období organogeneze, přičemž dávka zonisamidu a plazmatické
hladiny u samic byly podobné nebo nižší než terapeutické hladiny u lidí.

Ve studii perorální toxicity s opakovanou dávkou u juvenilních potkanů byl při expozicích hladinám
podobným hladinám zaznamenaných u pediatrických pacientů při maximální doporučené dávce
pozorován pokles tělesné hmotnosti, změny histopatologických a klinických patologických parametrů
ledvin a změny chování. Změny histopatologických a klinických patologických parametrů ledvin byly
považovány za změny spojené s inhibicí karboanhydrázy zonisamidem. Při této hladině dávky byly
účinky reverzibilní během zotavovacího období. Při vyšších dávkách ve srovnání s terapeutickou expozicíreverzibilní. Většina nežádoucích účinků pozorovaných u juvenilních potkanů byla podobná
nežádoucím účinkům pozorovaným ve studiích toxicity zonisamidu s opakovanou dávkou u dospělých
potkanů, ale hyalinní kapky v tubulech ledvin a přechodná hyperplazie byly pozorovány pouze ve
studii u juvenilních potkanů. U těchto vyšších dávek vykazovali juvenilní potkani zpomalení růstu,
učení a vývojových parametrů. Tyto účinky byly považovány za pravděpodobně spojené se sníženou
tělesnou hmotností a zesílenými farmakologickými účinky zonisamidu při maximální tolerované
dávce.

Při expozici dávkám ekvivalentním maximální terapeutické dávce u člověka byl u potkanů pozorován
snížený počet žlutých tělísek a implantačních míst; při expozici trojnásobně vyšším dávkám byl
pozorován nepravidelný říjový cyklus a snížený počet živých plodů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Mikrokrystalická celulosa
Hydrogenovaný rostlinný olej Natrium-lauryl-sulfát

Obal tobolky
Želatina
Oxid titaničitý Červeň allura AC Oranžová žluť Šelak
Propylenglykol
Hydroxid draselný
Černý oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistry, balení po 28, 56, 84, 98 a 196 tvrdých tobolkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amdipharm Limited
Burlington Road,
Dublin 4 , D04 RD68,
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/04/EU/1/04/EU/1/04/EU/1/04/EU/1/04/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. března Datum posledního prodloužení registrace: 21. prosince

10. DATUM REVIZE TEXTU



Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ
A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

SKYEPHARMA PRODUCTION S.A.S.
Zone Industrielle Chesnes Ouest,
55 rue du Montmurier,
SAINT QUENTIN FALLAVIER,
38070, FRANCIE

Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Německo

za propouštění dané šarže.>

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.


C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek
jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých
schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
o na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
o při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného
milníku






















PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zonegran 25 mg tvrdé tobolky
zonisamidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY

Jedna tvrdá tobolka obsahuje zonisamidum 25 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Hydrogenovaný rostlinný olej

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 tvrdých tobolek
28 tvrdých tobolek
56 tvrdých tobolek
84 tvrdých tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amdipharm Limited
Burlington Road,
Dublin 4 , D04 RD68,
Irsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/04/307/001 14 tobolek
EU/1/04/307/005 28 tobolek
EU/1/04/307/002 56 tobolek
EU/1/04/307/013 84 tobolek


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Zonegran 25 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.



18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Blistrové balení


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zonegran 25 mg tvrdé tobolky
zonisamidum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amdipharm


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zonegran 50 mg tvrdé tobolky
zonisamidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY

Jedna tvrdá tobolka obsahuje zonisamidum 50 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Hydrogenovaný rostlinný olej

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 tvrdých tobolek
28 tvrdých tobolek
56 tvrdých tobolek
84 tvrdých tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ



EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 30°C


8. POUŽITELNOST
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amdipharm Limited
Burlington Road,
Dublin 4 , D04 RD68,
Irsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/04/307/010 14 tobolek
EU/1/04/307/009 28 tobolek
EU/1/04/307/003 56 tobolek
EU/1/04/307/012 84 tobolek


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Zonegran 50 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.



18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Blistrové balení


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zonegran 50 mg tvrdé tobolky
zonisamidum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amdipharm


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zonegran 100 mg tvrdé tobolky
zonisamidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY

Jedna tvrdá tobolka obsahuje zonisamidum 100 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také hydrogenovaný rostlinný olej a červeň allura AC

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

28 tvrdých tobolek
56 tvrdých tobolek
84 tvrdých tobolek
98 tvrdých tobolek
196 tvrdých tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amdipharm Limited
Burlington Road,
Dublin 4 , D04 RD68,
Irsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/04/307/006 28 tobolek
EU/1/04/307/004 56 tobolek
EU/1/04/307/011 84 tobolek
EU/1/04/307/007 98 tobolek
EU/1/04/307/008 196 tobolek


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Zonegran 100 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.



18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Blistrové balení


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zonegran 100 mg tvrdé tobolky
zonisamidum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amdipharm


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele

Zonegran 25 mg, 50 mg, 100 mg tvrdé tobolky
zonisamidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je Zonegran a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Zonegran užívat
3. Jak se Zonegran užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Zonegran uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je Zonegran a k čemu se používá


Zonegran obsahuje léčivou látku zonisamid a používá se k léčbě epilepsie.

Zonegran se používá k léčbě záchvatů, které postihují jednu část mozku nichž může, ale také nemusí následovat záchvat postihující celý mozek
Zonegran lze používat:
• samostatně k léčbě záchvatů u dospělých,
• s dalšími antiepileptiky k léčbě záchvatů u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 6 let
a starších.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Zonegran užívat

Neužívejte Zonegran:
• jestliže jste alergický• jestliže jste alergickýthiazidová diuretika a sulfonylureová antidiabetika,
• jestliže jste alergický
Upozornění a opatření
Zonegran patří do skupiny léčiv závažné kožní vyrážky a poruchy krve, které mohou být velmi vzácně smrtelné nežádoucí účinky
V souvislosti s léčbou přípravkem Zonegran se vyskytují závažné vyrážky, včetně případů
Stevens-Johnsonova syndromu.

Užívání přípravku Zonegran může vést k vysokým hladinám amoniaku v krvi, což může vést ke
změně mozkových funkcí, zvláště pokud užíváte i jiné léky, které mohou zvyšovat hladinu amoniaku
ospalý
Před užitím přípravku Zonegran se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:
• jestliže jste mladší 12 let, protože můžete být vystavenúpalu, pneumonie přípravkem Zonegran se u Vás nedoporučuje.
• jestliže jste starší pacientupravit a během užívání přípravku Zonegran se u Vás může s větší pravděpodobností objevit
alergická reakce, závažná kožní vyrážka, otoky chodidel a nohou a svědění nežádoucí účinky• jestliže máte poruchu funkce jater, protože Vaši dávku přípravku Zonegran možná bude nutné
upravit.
• jestliže máte problém s očima, např. glaukom • jestliže máte poruchu funkce ledvin, protože Vaši dávku přípravku Zonegran možná bude nutné
upravit.
• jestliže jste již dříve trpělvětšího počtu ledvinových kamenů. Snižte riziko vzniku ledvinových kamenů pitím
dostatečného množství vody.
• jestliže žijete v místě nebo jste na dovolené v místě, kde je teplé počasí. Zonegran může
způsobit snížené pocení, což povede ke zvýšení Vaší tělesné teploty. Snižte riziko přehřátí
pitím dostatečného množství vody a pobývejte na chladnějších místech.
• jestliže máte podváhu nebo jste hodně zhubltělesné hmotnosti. Oznamte to svému lékaři, protože možná bude nutno tělesnou hmotnost
sledovat.
• jestliže jste těhotná nebo byste mohla otěhotnět plodnost“
Jestliže se Vás týká kterýkoli z výše uvedených stavů, proraďte se se svým lékařem předtím, než
budete Zonegran užívat.

Děti a dospívající
Poraďte se s lékařem o následujících rizicích:

Prevence přehřátí a dehydratace u dětí

Zonegran může u Vašeho dítěte způsobovat snížené pocení a přehřátí. Pokud se tento stav neléčí,
může vést k poškození mozku a úmrtí Vašeho dítěte. Děti jsou nejvíce ohroženy zvláště za horkého
počasí.

Jestliže Vaše dítě užívá přípravek Zonegran:
• je třeba Vaše dítě ochlazovat, zvláště za horkého počasí,
• musí se vyvarovat velké fyzické zátěže, zvláště za horkého počasí,
• podávejte Vašemu dítěti k pití velké množství studené vody,
• nesmí užívat žádné z těchto léků:
inhibitory karboanhydrázy klomipramin, hydroxyzin, difenhydramin, haloperidol, imipramin, oxybutynin
Jestliže je kůže Vašeho dítěte na dotek velmi horká a dítě se potí málo nebo vůbec, nebo dítě začne být
zmatené, má svalové křeče, rychleji mu tluče srdce nebo zrychleně dýchá:
• dveďte Vaše dítě na chladné, stinné místo,
• omývejte kùži dítìte houbièkou namoèenou v chladné • dejte Vašemu dítìti napít studené vody,
• vyhledejte okamžitou lékaøskou pomoc.


• Tělesná hmotnost: Musíte každý měsíc sledovat hmotnost Vašeho dítěte a co nejdříve navštívit
lékaře, pokud Vaše dítě dostatečně nepřibývá na váze. Zonegran se nedoporučuje u dětí, které
mají podváhu nebo malou chuť k jídlu, a musí se používat opatrně u dětí s hmotností nižší než
20 kg.
• Zvýšená hladina kyselin v krvi a ledvinové kameny: Snižte tato rizika tím, že zajistíte, aby Vaše
dítě pilo dostatečné množství vody a neužívalo jiné léky, které by mohly zapříčinit vznik
ledvinových kamenů v krvi Vašeho dítěte a jeho ledviny
Nepodávejte tento lék dětem mladším 6 let, protože u této věkové skupiny není známo, jestli jsou
potenciální přínosy větší než rizika.

Další léčivé přípravky a Zonegran
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo které jste v nedávné
době užíval• Zonegran se má používat opatrně u dospělých, pokud se užívá s jinými léky, které mohou
způsobit vznik ledvinových kamenů, např. topiramátem nebo acetazolamidem. U dětí se tato
kombinace nedoporučuje.
• Zonegran může zvýšit hladinu léků, např. digoxinu a chinidinu, v krvi, takže bude možná nutné
snížit jejich dávku.
• Další léky, např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbiton nebo rifampicin, mohou snížit hladinu
přípravku Zonegran v krvi, takže může být potřeba přizpůsobit dávku přípravku Zonegran

Zonegran s jídlem a pitím
Zonegran se může užívat s jídlem nebo bez jídla.

Těhotenství, kojení a plodnost
Pokud jste žena ve věku, kdy můžete otěhotnět, musíte po dobu užívání přípravku Zonegran a po dobu
jednoho měsíce po ukončení jeho užívání používat vhodnou antikoncepci.
Pokud plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než vysadíte antikoncepci a než
otěhotníte, o možnosti přejít na jinou vhodnou léčbu. Pokud jste těhotná nebo si myslíte, že byste
mohla být těhotná, informujte ihned svého lékaře. Svou léčbu byste neměla ukončit bez porady se
svým lékařem.
Zonegran smíte užívat během těhotenství pouze v případě, že tak rozhodne lékař. Výzkumy prokázaly
zvýšené riziko vrozených vad u dětí narozených ženám užívající antiepileptika. Riziko vrozených vad
nebo neurovývojových poruch Zonegran během těhotenství není známo. Jedna studie ukázala, že děti narozené matkám, které během
těhotenství užívaly zonisamid, byly při narození menší, než se očekává pro jejich věk, v porovnání
s dětmi narozenými matkám léčeným samotným lamotriginem. Ujistěte se, že máte veškeré informace
o rizicích a přínosech užívání zonisamidu k léčbě epilepsie během těhotenství.

Nekojte během užívání přípravku Zonegran a ještě jeden měsíc po jeho vysazení.

Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se účinků zonisamidu na plodnost u člověka. Studie na
zvířatech prokázaly změny parametrů plodnosti.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Zonegran může ovlivnit Vaši schopnost se soustředit a reagovat a může způsobit, že se budete cítit
ospalýzpůsobem působí, buďte mimořádně opatrní při řízení dopravních prostředků a obsluze strojů.

Důležité informace o některých složkách přípravku Zonegran

Zonegran obsahuje oranžovou žluť Tvrdé tobolky Zonegran 100 mg obsahují žluté barvivo nazývané oranžová žluť barvivo nazývané červeň allura AC
Zonegran obsahuje sójový olej. Jestliže jste alergickýpřípravek.


3. Jak se Zonegran užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka přípravku u dospělých

Pokud užíváte Zonegran samostatně:
• Úvodní dávka přípravku je 100 mg denně užívaná jednou denně.
• Může být zvýšena až o 100 mg v intervalech dvou týdnů.
• Doporučená dávka přípravku je 300 mg jednou denně.

Pokud užíváte Zonegran s dalšími léky proti epilepsii:
• Úvodní dávka přípravku je 50 mg denně podávaných ve dvou stejných dávkách po 25 mg.
• Může být zvýšena až o 100 mg v intervalech jednoho až dvou týdnů.
• Doporučená denní dávka přípravku se pohybuje v rozmezí 300 až 500 mg.
• Někteří lidé reagují na nižší dávky. Dávku lze zvyšovat pomaleji, pokud budete trpět
nežádoucími účinky, jste starší nebo pokud trpíte poruchou funkce ledvin nebo jater.

Použití u dětí 20 kg:
• Úvodní dávka přípravku je 1 mg na kg tělesné hmotnosti užívaná jednou denně.
• Může být zvýšena o 1 mg na kg tělesné hmotnosti v intervalech jednoho až dvou týdnů.
• Doporučená denní dávka přípravku je 6 až 8 mg na kg tělesné hmotnosti pro dítě s tělesnou
hmotností do 55 kg nebo 300 až 500 mg pro dítě s tělesnou hmotností větší než 55 kg která z dávek je nižší
Příklad: Dítě, které váží 25 kg, by mělo užívat 25 mg jednou denně po dobu prvního týdne. Potom by
se měla dávka zvýšit o 25 mg na začátku každého týdne, dokud nebude dosaženo denní dávky mezi
150 a 200 mg.

Jestliže máte pocit, že účinek přípravku Zonegran je příliš silný nebo příliš slabý, řekněte to svému
lékaři nebo lékárníkovi.

• Tobolky Zonegran se musí polykat celé a zapít vodou.
• Tobolky nežvýkejte.
• Zonegran se může užívat jednou či dvakrát denně podle pokynů Vašeho lékaře.
• Pokud budete Zonegran užívat dvakrát denně, polovinu denní dávky je třeba užívat ráno
a druhou polovinu večer.

Jestliže jste užilJestliže jste užilpečuje nemocnice a vezměte si svůj lék s sebou. Můžete se cítit ospalýMůže Vám být také nevolno, může Vás bolet žaludek, můžete trpět záškuby svalů a pohyby očí, může
Vám být mdlo, můžete mít zpomalenou srdeční činnost, oslabené dýchání a sníženou funkci ledvin.
Nesmíte řídit dopravní prostředek.

Jestliže jste zapomněl• Jestliže jste zapomnělplánu.
• Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestal• Zonegran je určen k dlouhodobému užívání. Nesnižujte si dávku ani nepřestávejte svůj lék
užívat, pokud tak lékař neurčí.
• Jestliže Vám lékař doporučí přerušení léčby, dávka přípravku Zonegran se bude snižovat
postupně, aby se snížilo riziko zvýšení počtu záchvatů.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Zonegran patří do skupiny léčiv závažné kožní vyrážky a poruchy krve, které mohou být velmi vzácně smrtelné.

Okamžitě kontaktujte svého lékaře, pokud:
• máte obtíže s dýcháním, nateklý obličej, rty nebo jazyk, nebo závažnou kožní vyrážku, jelikož
tyto příznaky mohou naznačovat, že máte závažnou alergickou reakci,
• vykazujete známky přehřátí – máte vysokou tělesnou teplotu, ale potíte se málo nebo vůbec,
srdce Vám tluče rychle a dýcháte rychle, máte svalové křeče a jste zmatený• trpíte myšlenkami na sebepoškození nebo sebevraždu. U malého počtu osob léčených
antiepileptiky jako je Zonegran se vyskytly myšlenky na sebepoškození nebo sebevraždu,
• máte bolest ve svalech nebo pocit slabosti, protože to mohou být známky abnormálního
odbourávání svalů, které může vést k poruchám funkce ledvin,
• trpíte náhlou bolestí v zádech nebo v břiše, cítíte bolest při urinaci krve v moči, což může být známkou ledvinových kamenů.
• se u Vás během užívání přípravku Zonegran rozvine porucha zraku, např. bolest oka/očí nebo
rozmazané vidění.

Co nejdříve se obraťte na svého lékaře, jestliže:
• máte kožní vyrážku neznámého původu, protože by se mohla vyvinout v závažnější kožní
vyrážku nebo olupování pokožky,
• se cítíte neobvykle unaveni nebo jako kdybyste měluzliny nebo jste zjistilmáte poruchu krve,
• vykazujete známky zvýšené hladiny kyselin v krvi – bolest hlavy, ospalost, dechovou
nedostatečnost a ztrátu chuti k jídlu. Může být potřeba, aby Váš lékař tento stav sledoval nebo
léčil.

Váš lékař může rozhodnout, že máte přestat Zonegran užívat.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky přípravku Zonegran jsou mírné. Vyskytují se během prvního
měsíce léčby a obvykle se s pokračující léčbou zlepšují. U dětí ve věku 6–17 let byly nežádoucí
účinky stejné jako nežádoucí účinky popsané níže s následujícími výjimkami: zápal plic, dehydratace,
snížené pocení
Velmi časté nežádoucí účinky • pohybový neklid, podrážděnost, zmatenost, deprese
• špatná svalová koordinace, závrať, zhoršená paměť, ospalost, dvojité vidění
• ztráta chuti k jídlu, snížená hladina bikarbonátu v krvi krve
Časté nežádoucí účinky • spánkové potíže, podivné nebo neobvyklé myšlenky, pocit úzkosti nebo emoční lability.
• zpomalené myšlení, ztráta koncentrace, poruchy řeči, abnormální kožní vjemy třes, mimovolní pohyby očí.
• ledvinové kameny.
• kožní vyrážky, svědění, alergické reakce, horečka, únava, příznaky podobné chřipce,
vypadávání vlasů.
• ekchymóza • ztráta hmotnosti, pocit na zvracení, trávicí potíže, bolesti břicha, průjem • otoky chodidel a nohou.

Méně časté nežádoucí účinky • vztek, agrese, sebevražedné myšlenky, pokus o sebevraždu.
• zvracení.
• zánět žlučníku, žlučové kameny.
• močové kameny.
• infekce/zánět plic, infekce močových cest.
• nízké hladiny draslíku v krvi, křeče/záchvaty.

Velmi vzácné nežádoucí účinky • halucinace, ztráta paměti, kóma, neuroleptický maligní syndrom pocení, horečka, únik moči• poruchy dýchání, dušnost, zápal plic.
• zánět slinivky břišní • poruchy funkce jater, selhání ledvin, zvýšené hladiny kreatininu ledviny měly normálně odstraňovat• závažné vyrážky nebo olupování pokožky horečka• abnormální odbourávání svalů k poruchám funkce ledvin.
• zvětšené uzliny, poruchy krve infekce a můžete být bledýsnadněji tvořit modřiny• snížené pocení, přehřátí.
• glaukom, což je hromadění tekutiny v oku způsobující zvýšený nitrooční tlak. Mohou se
vyskytnou bolest oka/očí, rozmazané vidění nebo zhoršené vidění; to mohou být známky
glaukomu.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Zonegran uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a na krabičce za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete jakéhokoli poškození tobolek, blistru nebo krabičky
nebo jsou-li na léčivu viditelné známky zhoršení kvality. Vraťte balení svému lékárníkovi.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co Zonegran obsahuje
Léčivou látkou v přípravku Zonegran je zonisamidum.

Zonegran 25 mg tvrdé tobolky obsahují zonisamidum 25 mg. Zonegran 50 mg tvrdé tobolky obsahují
zonisamidum 50 mg. Zonegran 100 mg tvrdé tobolky obsahují zonisamidum 100 mg.

• Dalšími složkami, které jsou přítomny v obsahu tobolky, jsou: mikrokrystalická celulosa,
hydrogenovaný rostlinný olej
• Obal tobolky obsahuje: želatinu, oxid titaničitý draselný, černý oxid železitý
Viz bod 2, kde jsou důležité informace o složkách: oranžová žluť
Jak Zonegran vypadá a co obsahuje toto balení
- Zonegran 25 mg tvrdé tobolky mají bílé neprůhledné tělo a bílé neprůhledné víčko a jsou
potištěny nápisem „ZONEGRAN 25“ v černé barvě.
- Zonegran 50 mg tvrdé tobolky mají bílé neprůhledné tělo a šedé neprůhledné víčko a jsou
potištěny nápisem „ZONEGRAN 50“ v černé barvě.
- Zonegran 100 mg tvrdé tobolky mají bílé neprůhledné tělo a červené neprůhledné víčko a jsou
potištěny nápisem „ZONEGRAN 100“ v černé barvě.

Tobolky Zonegran jsou baleny v blistrech dodávaných v krabičkách obsahujících:
- 25 mg: 14, 28, 56 a 84 tobolek
- 50 mg: 14, 28, 56 a 84 tobolek
- 100 mg: 28, 56, 84, 98 a 196 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Amdipharm Limited
Burlington Road,
Dublin 4 , D04 RD68,
Irsko
e-mail: medicalinformation@advanzpharma.com

Výrobce
SKYEPHARMA PRODUCTION S.A.S.
Zone Industrielle Chesnes Ouest,
55 rue du Montmurier,
SAINT QUENTIN FALLAVIER
38070, FRANCIE

Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Amdipharm Limited Tél/Tel: +32 Lietuva
Amdipharm Limited Tel: +44 Amdipharm Limited Teл.: +44 Amdipharm Limited Tél/Tel: +44 Amdipharm Limited Tel: +44 Magyarország
Amdipharm Limited Tel: +44 Danmark
Amdipharm Limited Tlf: +44 Amdipharm Limited +44 Amdipharm Limited Tel: +49 . Amdipharm Limited
Tel: +31 Amdipharm Limited Tel: +44 Amdipharm Limited Tlf: +44 Amdipharm Limited Τηλ: +44 Amdipharm Limited
Tel: +43 España
. Ferrer Internacional, S.A.
Tel: +34 93 600 37 00

Polska
Amdipharm Limited Tel: +44 CENTRE SPECIALITES
PHARMACEUTIQUESTél: 01.47.04.80.
Portugal
Amdipharm Limited Tel: +44 Amdipharm Limited Tel: +44 România
Amdipharm Limited Tel: +44 Ireland
Amdipharm Limited
Tel: +44 Slovenija
Amdipharm Limited
Tel: +44 Ísland
Amdipharm Limited
Sími: +44 Slovenská republika
Amdipharm Limited
Tel.: +44 Italia
Amdipharm Limited
Tel: +39 02 600 630
Suomi/Finland
Amdipharm Limited

Puh/Tel: +44
Κύπρος
Amdipharm Limited
Τηλ: +44
Sverige
Amdipharm Limited
Tel: +46 Amdipharm Limited
Tel: +44 United Kingdom Amdipharm Limited
Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.







































































PŘÍLOHA IV

VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ ZMĚNY V REGISTRACI
































Vědecké závěry

S ohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizovaných zpráv o
bezpečnosti
́Užívání v těhotenství ́ je významným potenciálním rizikem zonisamidu. Zonisamid se nesmí používat
během těhotenství nebo u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, pokud to
není nezbytně nutné a pouze pokud se má za to, že potenciální přínos ospravedlní riziko pro plod.
Klinické údaje o potenciálních rizicích vrozených malformací a neurovývojových poruch spojených
s užíváním zonisamidu během těhotenství jsou velmi omezené a tato rizika zůstávají neznámá.
Současné informace o přípravku naznačují, že potenciální riziko použití zonisamidu během těhotenství
u člověka není známo, nicméně se konkrétně nevztahují na rizika vrozených malformací a
neurovývojových poruch. Má se za to, že informace o přípravku mají jasně odrážet současné dostupné
vědecké poznatky ve vztahu k těmto potenciálním rizikům, aby bylo zajištěno, že zdravotničtí
pracovníci a pacientky budou dostatečně informováni o tom, co je známo o rizicích spojených
s užíváním během těhotenství. Dále je třeba změnit opatření k minimalizaci rizik ve vztahu k použití
u žen ve fertilním věku a v těhotenství, která jsou uvedena v informacích o přípravku. Vzhledem k
požadavku, aby ženy ve fertilním věku během léčby používaly účinnou antikoncepci, a nejistotám
ohledně rizik pro plod spojených s užíváním během těhotenství, je třeba před zahájením léčby zvážit
těhotenský test k vyloučení těhotenství, jak se doporučuje u jiných antiepileptik. Kromě toho
máinformace o přípravku jasně odrážet, že přehodnocení antiepileptické léčby má proběhnout před
početím a před vysazením antikoncepce, přičemž v případě podezření nebo potvrzeného těhotenství
má být jasně zohledněna potřeba naléhavé kontroly ošetřujícím lékařem pacientky. Výbor PRAC
dospěl k závěru, že informace o přípravku u přípravků obsahujících zonisamid mají být odpovídajícím
způsobem upraveny.

Výbor CHMP souhlasí s vědeckými závěry výboru PRAC.


Zdůvodnění změny v registraci

Na základě vědeckých závěrů týkajících se zonisamidu výbor CHMP zastává stanovisko, že poměr
přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících zonisamid zůstává neměnný, a to pod podmínkou, že
v informacích o přípravku budou provedeny navrhované změny.

Výbor CHMP doporučuje změnu v registrace.