ZYKADIA -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zykadia 150 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ceritinibum 150 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tobolka s bílým neprůhledným tělem a modrým neprůhledným víčkem, velikosti 00 23,3 mmtéměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Zykadia je v monoterapii indikována v první linii léčby u dospělých pacientů s pokročilým
nemalobuněčným karcinomem plic
Zykadia je v monoterapii indikovaná k léčbě dospělých pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba ceritinibem má být zahájena a kontrolována lékařem se zkušeností s použitím protinádorových
léčivých přípravků.

Testování ALK

Pro výběr pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic je nezbytná přesná a
validovaná metoda vyšetření ALK
ALK pozitivní charakter nemalobuněčného karcinomu plic má být stanoven před zahájením léčby
ceritinibem. Stanovení ALK pozitivity nemalobuněčného karcinomu plic má být provedeno
v laboratořích s prokázanou odbornou zkušeností při použití specifických technologií.


Dávkování

Doporučená dávka ceritinibu je 450 mg podávaná perorálně jednou denně s jídlem každý den ve
stejnou dobu.

Maximální doporučená dávka je 450 mg podávaná perorálně jednou denně s jídlem. Léčba má
pokračovat, dokud má pacient z léčby klinický prospěch.

Pokud pacient dávku vynechá, má ji užít, pokud další dávka nenásleduje do 12 hodin.

Pokud během léčby dojde ke zvracení, nemají pacienti užívat žádnou dodatečnou dávku, ale pouze
pokračují další obvyklou předepsanou dávkou.

U pacientů, kteří netolerují denní dávku 150 mg s jídlem, má být léčba ceritinibem ukončena.

Úprava dávky z důvodu výskytu nežádoucích účinků
Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být vyžadováno dočasné přerušení a/nebo
snížení dávky ceritinibu. Pokud je vyžadováno snížení dávky z důvodu výskytu nežádoucích účinků
neuvedených v tabulce 1, má se toho docílit snížením o 150 mg denně. Je třeba zvážit časnou
identifikaci a zvládnutí nežádoucích účinků standardními podpůrnými léčebnými opatřeními.

U pacientů léčených ceritinibem v dávce 450 mg s jídlem mělo 24,1 % pacientů nežádoucí účinek,
který vyžadoval nejméně jedno snížení dávky a u 55,6 % pacientů se vyskytl nežádoucí účinek, který
vyžadoval nejméně jedno přerušení léčby. Medián doby do prvního snížení dávky z jakékoliv příčiny
byl 9,7 týdnů.

Tabulka 1 shrnuje doporučení pro přerušení dávky, snížení nebo ukončení léčby ceritinibem při
zvládání vybraných nežádoucích účinků.

Tabulka 1 Úprava dávky ceritinibu a doporučení pro zvládání nežádoucích účinků

Kritéria Dávkování ceritinibu
Těžká nebo netolerovatelná nauzea,
zvracení nebo průjem i přes optimální léčbu
antiemetiky nebo antidiarhoiky
Přerušit léčbu ceritinibem, dokud nedojde ke
zlepšení, poté znovu zahájit léčbu ceritinibem
dávkou sníženou o 150 mg.
Zvýšení hladiny alaninaminotransferázy
normálních hodnot současnou hladinou celkového bilirubinu
≤2násobek ULN
Přerušit léčbu ceritinibem, dokud nedojde k úpravě
na výchozí hodnotu hladin ALT/AST před léčbou
nebo na ≤3krát ULN, poté znovu zahájit léčbu
dávkou sníženou o 150 mg.
ALT nebo AST >3násobek horního limitu
normálních hodnot zvýšením hladiny celkového bilirubinu
>2násobek ULN nebo hemolýzyTrvale vysadit léčbu ceritinibem.
Jakýkoli stupeň intersticiálního plicního
onemocnění/pneumonitidy související s
léčbou
Trvale vysadit léčbu ceritinibem.
QT korigovaný na srdeční frekvenci >500 ms na nejméně 2 samostatných
elektrokardiogramech Přerušit léčbu ceritinibem dokud nedojde k úpravě
na výchozí hodnotu před léčbou nebo do stavu, kdy
je QTc interval ≤480 ms, zkontrolovat a pokud je to
nutné, upravit elektrolyty, poté znovu zahájit léčbu
dávkou sníženou o 150 mg.
QTc vyšší než 500 ms nebo odchylka od
výchozího stavu >60 ms a výskyt torsade de
pointes nebo polymorfní ventrikulární
tachykardie nebo známek/příznaků závažné
arytmie
Trvale vysadit léčbu ceritinibem.
Bradykardiea závažná a klinicky významná, vyžadující
lékařský zásahPřerušit léčbu ceritinibem až do zlepšení na
asymptomatickou srdeční frekvenci 60 tepů za minutu více.
Zhodnotit souběžnou léčbu přípravky, o kterých je
známo, že způsobují bradykardii, stejně jako
přípravky k léčbě hypertenze.
Pokud je zjištěn a vysazen souběžný léčivý
přípravek přispívající k rozvoji bradykardie nebo je
upravena jeho dávka, zahájit znovu léčbu předchozí
dávkou ceritinibu po zotavení na asymptomatickou
bradykardii nebo na srdeční frekvenci 60 tepů za
minutu nebo více.
Pokud není zjištěn souběžný léčivý přípravek
přispívající ke vzniku bradykardie nebo pokud není
léčba tímto léčivým přípravkem ukončena nebo není
upravena jeho dávka, zahájit znovu léčbu
ceritinibem dávkou sníženou o 150 mg po zotavení
na asymptomatickou bradykardii nebo na srdeční
frekvenci 60 tepů za minutu nebo více.
Bradykardiea urgentní intervenciTrvale vysadit ceritinib , pokud není zjištěn
souběžný léčivý přípravek přispívající k rozvoji
bradykardie.
Pokud je zjištěn a vysazen souběžný léčivý
přípravek přispívající k rozvoji bradykardie nebo je
upraveno jeho dávkování, znovu zahájit léčbu
ceritinibem dávkou sníženou o 150 mg po zotavení
na asymptomatickou bradykardii nebo na srdeční
frekvenci 60 tepů za minutu nebo více, s častým
sledovánímb.
Přetrvávající hyperglykemie vyšší než
250 mg/dl i přes optimální antidiabetickou
léčbu
Přerušit léčbu ceritinibem, dokud není
hyperglykemie adekvátně kontrolovaná, a poté
znovu zahájit léčbu ceritinibem dávkou sníženou o
150 mg.
Pokud není možné dosáhnout přiměřené kontroly
glykemie optimální léčbou, trvale ukončit léčbu
ceritinibem.
Zvýšená hladina lipázy nebo amylázy
Přerušit léčbu až do návratu hodnot lipázy či
amylázy stupně ≤1, poté znovu zahájit léčbu
ceritinibem dávkou sníženou o 150 mg.
a Srdeční frekvence nižší než 60 tepů za minutu b Trvalé ukončení v případě opakování.


Silné inhibitory CYP3A
Vyvarujte se souběžného podávání silných inhibitorů CYP3A podávání silného inhibitoru CYP3A nezbytné, snižte dávku ceritinibu přibližně o jednu třetinu klinicky neověřenámá být pečlivě sledována.

Pokud je dlouhodobá souběžná léčba silnými CYP3A inhibitory nutná a pacienti dobře tolerují
sníženou dávku, může se dávka znovu zvýšit, aby se zabránilo případné podléčenosti, za předpokladu
pečlivého sledování bezpečnost.

Po ukončení podávání silného inhibitoru CYP3A se vraťte k dávce užívané před zahájením podávání
silného inhibitoru CYP3A.

Substráty CYP3A
Při souběžném podávání ceritinibu s jinými léčivými přípravky je třeba nahlédnout do SmPC dalšího
léčivého přípravku s ohledem na doporučení týkající se souběžného podávání s inhibitory CYP3A4.

Je třeba se vyhnout souběžnému podávání ceritinibu se substráty primárně metabolizovanými pomocí
CYP3A nebo se substráty CYP3A, o kterých je známo, že mají úzký terapeutický index alfuzosin, amiodaron, cisaprid, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid,
kvetiapin, chinidin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam, takrolimus, alfentanil a
sirolimusCYP3A4. Pokud je to nevyhnutelné, má být v případě souběžně podávaných léčivých přípravků, které
jsou substráty CYP3A a mají úzký terapeutický index, uvažováno o snížení jejich dávky.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla provedena specializovaná farmakokinetická studie.
Nicméně na základě dostupných údajů je vylučování ceritinibu ledvinami zanedbatelné. Úprava dávky
proto není u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nutná. U pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin je nutná opatrnost, protože u této populace nejsou zkušenosti s použitím
ceritinibu
Porucha funkce jater
Podle dostupných údajů je ceritinib vylučován především játry. Při léčbě pacientů s těžkou poruchou
funkce jater je nutná zvláštní opatrnost a dávká má být snížena přibližně na třetinu zaokrouhlením na
nejbližší násobek dávky o síle 150 mg středně těžkou poruchou funkce jater není nutná.

Starší pacienti Omezené množství údajů o bezpečnosti a účinnosti ceritinibu u pacientů ve věku 65 let a starších
nenaznačuje nutnost úpravy dávky u starších pacientů nejsou dostupné žádné údaje.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost ceritinibu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Ceritinib je určen k perorálnímu podání. Tobolky mají být podávány perorálně jednou denně s jídlem,
každý den ve stejnou dobu. K dosažení odpovídající expozice je důležité, aby byl ceritinib užíván
s jídlem. Za jídlo se považuje lehká svačina i plnohodnotné jídlo polykat celé, zapít vodou a nesmí se kousat ani drtit.

U pacientů, kteří z důvodu zdravotního stavu nejsou schopni užívat ceritinib s jídlem, viz bod 4.5.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hepatotoxicita

Případy hepatotoxicity se vyskytly u 1,1 % pacientů, kteří v klinických studiích užívali ceritinib.
Zvýšení ALT na stupeň 3 nebo 4 bylo pozorováno u 25 % pacientů. Většina případů byla zvládnutelná
přerušením léčby a/nebo snížením dávky. Omezené množství případů vyžadovalo ukončení léčby.

U pacientů mají být sledovány laboratorně jaterní testy bilirubinuPacientům, u kterých dojde ke zvýšení hladin transamináz, má být prováděno častější sledování
jaterních transamináz a celkového bilirubinu podle klinické indikace opatrnost je nutná při léčbě pacientů s těžkou poruchou funkce jater a dávkování má být upraveno bod 4.2encefalopatiebody 4.2, 4.8 a 5.2nesouvisející s léčbou v klinické studii, avšak souvislost mezi údaji z klinické studie a nežádoucími
účinky nelze zcela vyloučit. Úprava dávkování u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce
jater není nutná
Intersticiální plicní onemocnění/Pneumonitida

Závažné, život ohrožující nebo fatální intersticiální plicní onemocnění pozorováno u pacientů léčených ceritinibem v klinických studiích. U většiny těchto závažných/život
ohrožujících případů došlo ke zlepšení stavu nebo uzdravení po přerušení léčby.

U pacientů mají být sledovány plicní příznaky svědčící pro ILD/pneumonitidu. Ostatní možné příčiny
ILD/pneumonitidy mají být vyloučeny a u pacientů, u nichž byla diagnostikována s léčbou související
ILD/pneumonitida jakéhokoliv stupně, má být léčba ceritinibem trvale ukončena
Prodloužení QT intervalu

U pacientů léčených ceritinibem bylo v klinických studiích pozorováno prodloužení QT intervalu body 4.8 a 5.2pointes
Použití ceritinibu u pacientů s kongenitálním syndromem dlouhého QT intervalu je třeba se vyhnout.
Prospěch a potenciální rizika mají být zváženy u pacientů s bradykardií za minutu [bpm]užívajících antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, u nichž je známý vliv na prodloužení QT intervalu
a u pacientů s významným onemocněním srdce a/nebo poruchou elektrolytů. U těchto pacientů je
doporučené pravidelné sledování EKG a sledování hladin elektrolytů výskytu zvracení, průjmu, dehydratace nebo poruch ledvinných funkcí je třeba korigovat hladinu
elektrolytů dle klinické indikace. Ceritinib má být trvale vysazen u pacientů, u kterých se objeví QTc
interval delší než 500 ms nebo prodloužení QTc intervalu v porovnání s výchozím stavem o více než
60 ms a s výskytem torsade de pointes nebo polymorfní ventrikulární tachykardií nebo se
známkami/příznaky závažné arytmie. Léčba ceritinibem má být přerušena u pacientů, u nichž dojde
k prodloužení QTc intervalu >500 ms na nejméně dvou samostatných EKG, až do zlepšení na hodnoty
výchozího stavu nebo na QTc ≤480 ms, poté se znovu zahájí léčba dávkou sníženou o 150 mg body 4.2, 4.8 a 5.2
Bradykardie

Asymptomatické případy bradykardie
Použití ceritinibu v kombinaci s jinými látkami, o nichž je známo, že způsobují bradykardii betablokátory, nedihydropyridinové blokátory kalciových kanálů, klonidin a digoxinvyhnout, pokud je to možné. Má být pravidelně sledován srdeční tep a krevní tlak. Při výskytu
symptomatické bradykardie, která není život ohrožující, je třeba přerušit podávání ceritinibu až do
zotavení na asymptomatickou bradykardi nebo na srdeční frekvenci 60 a více tepů za minutu,
zhodnotit souběžně podávané léčivé přípravky a v případě potřeby upravit dávku ceritinibu. Při život
ohrožující bradykardii má být podávání ceritinibu trvale ukončeno, pokud není identifikován souběžně
podávaný léčivý přípravek přispívající ke vzniku bradykardie. Nicméně pokud je ceritinib podáván
souběžně s léčivým přípravkem, který způsobuje bradykardii nebo hypotenzi, má být podávání
ceritinibu přerušeno do zotavení na asymptomatickou bradykardii nebo na srdeční frekvenci 60 a více
tepů. Pokud lze dávku souběžně podávaného léčivého přípravku upravit nebo je možné jej vysadit, má
se za častého sledování znovu zahájit léčba ceritinibem dávkou sníženou o 150 mg po zotavení na
asymptomatickou bradykardii nebo srdeční frekvenci 60 a více tepů za minutu
Gastrointestinální nežádoucí účinky

V klinické studii zabývající se optimalizací dávky se u 108 pacientů doporučené dávce 450 mg užívané spolu s jídlem vyskytly průjem, nauzea nebo zvracení, přičemž
nežádoucí účinky byly převážně stupně 1 vyskytl nežádoucí účinek stupně 3 bylo z důvodu zvracení nutné upravit dávkování. Ve stejné klinické studii byl výskyt a závažnost
gastrointestinálních nežádoucích účinků vyšší u pacientů léčených ceritinibem v dávce 750 mg
nalačno stupně 31,9 % se vyskytly nežádoucí účinky stupně 3
V této studii zabývající se optimalizací dávky nebylo u žádného pacienta při dávce 450 mg podané
s jídlem a v dávce 750 mg podané nalačno nutné ukončit tuto léčbu ceritinibem kvůli průjmu, nauzee
nebo zvracení
Pacienti mají být sledováni a léčeni standardními postupy, včetně antidiarhoik, antiemetik nebo
náhradou tekutin podle klinické indikace. Přerušení léčby nebo úprava dávky mají být použity dle
potřeby dávku, ale má pokračovat následující stanovenou dávkou.

Hyperglykemie

Případy hyperglykemie v klinických studiích; hyperglykemie stupně 3-4 byla hlášena u 5,4 % pacientů. Riziko hyperglykemie
bylo vyšší u pacientů s diabetes mellitus a/nebo souběžnou léčbou steroidy.

Hladina plazmatické glukózy nalačno má být u pacientů sledována před zahájením léčby ceritinibem a
poté pravidelně dle klinické indikace. Má být zahájena nebo optimalizována léčba antidiabetiky dle
indikace.
Zvýšená hladina lipázy a/nebo amylázy

V klinických studiích byla u pacientů léčených ceritinibem pozorována zvýšená hladina lipázy a/nebo
amylázy. Hodnoty lipázy a amylázy mají tedy být u pacientů sledovány před zahájením léčby
ceritinibem a dále pak v pravidelných intervalech, jak je klinicky indikováno pacientů léčených ceritinibem byly hlášeny i případy pankreatitidy
Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace ceritinibu

Silné inhibitory CYP3A
U zdravých subjektů došlo při souběžném podání jednotlivé dávky 450 mg ceritinibu nalačno
s ketokonazolem k 2,9násobnému zvýšení AUCinf ceritinibu a k 1,2násobnému zvýšení Cmax ceritinibu ve srovnání se
stavem, kdy byl ceritinib podáván samostatně. Na základě simulací byla AUC ceritinibu
v rovnovážném stavu při snížených dávkách po souběžném podání s ketokonazolem 200 mg dvakrát
denně po dobu 14 dní simulacemi predikována jako podobná AUC ceritinibu v rovnovážném stavu,
podávanému samostatně. Během léčby ceritinibem se vyhněte souběžnému užívání silných inhibitorů
CYP3A. Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání silných inhibitorů CYP3A není to omezeno pouze na ritonavir, sachinavir, telithromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol,
posakonazol a nefazodonnásobek dávky o síle 150 mg. Po ukončení léčby silným inhibitorem CYP3A se vraťte k dávce
ceritinibu podávané před zahájením podávání silného inhibitoru CYP3A4.

Inhibitory P-gp
Na základě in vitro údajů bylo zjištěno, že ceritinib je substrát efluxního transportéru P-glykoproteinu
zvýšení koncentrace ceritinibu. Při souběžném podávání s inhibitory P-gp je nutná opatrnost a pečlivé
sledování nežádoucích účinků.

Látky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace ceritinibu

Silné induktory CYP3A a P-gp
U zdravých subjektů došlo při souběžném podání jednotlivé dávky 750 mg ceritinibu nalačno
s rifampicinem snížení AUCinf ceritinibu a 44% snížení Cmax ceritinibu, ve srovnání se stavem, kdy byl ceritinib
podáván samostatně. Souběžné podávání ceritinibu se silnými induktory CYP3A/P-gp snížilo
koncentrace ceritinibu v plazmě. Je třeba se vyhnout souběžnému užívání silných induktorů CYP3A,
to zahrnuje, ale není to omezeno pouze na karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin a
třezalku tečkovanou opatrnost.


Látky ovlivňující pH v žaludku
Ceritinib vykazuje rozpustnost závislou na pH, při zvýšení pH v podmínkách in vitro je slabě
rozpustný. Látky snižující množství žaludečních kyselin antagonisté H2 receptorů, antacidadostupnost. U zdravých subjektů došlo při souběžném podání jednotlivé dávky 750 mg ceritinibu
nalačno s inhibitory protonové pumpy snížení AUC ceritinibu a 79% snížení Cmax ceritinibu. Studie lékových interakcí byla navržena tak, aby
sledovala dopad inhibitoru protonové pumpy v tom nejhorším možném případě, avšak v klinickém
použití se zdá, že účinek inhibitoru protonové pumpy na expozici ceritinibu je méně výrazný. Nebyla
provedena studie účelově hodnotící účinek látek snižujících množství žaludečních kyselin na
biologickou dostupnost ceritinibu v rovnovážném stavu. Opatrnost se doporučuje při souběžném
podávání inhibitorů protonové pumpy, protože mohou snižovat expozici ceritinibu. Neexistují žádné
údaje zabývající se souběžným podáváním H2 blokátorů nebo antacid. Nicméně riziko klinicky
významného snížení biologické dostupnosti ceritinibu je pravděpodobně nižší při souběžném užívání
H2 blokátorů podávaných 10 hodin před nebo 2 hodiny po dávce ceritinibu a antacid podávaných
hodiny před nebo 2 hodiny po dávce ceritinibu.

Látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být změněny ceritinibem

Substráty CYP3A a CYP2CNa základě in vitro údajů bylo zjištěno, že ceritinib kompetitivně inhibuje metabolismus midazolamu,
substrátu CYP3A a diklofenaku, substrátu CYP2C9. Byla také pozorována na čase závislá inhibice
CYP3A.

Na základě in vivo údajů bylo zjištěno, že ceritinib je silný inhibitor CYP3A4 a má potenciál
interagovat s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány CYP3A, což může vést ke zvýšení
sérových koncentrací jiného léčivého přípravku. Souběžné podávání jedné dávky midazolamu
pacientů zvýšení AUCinf midazolamu midazolamem. Je třeba se vyhnout souběžnému podávání ceritinibu se substráty primárně
metabolizovanými pomocí CYP3A nebo se substráty CYP3A, o kterých je známo, že mají úzký
terapeutický index fentanyl, pimozid, kvetiapin, chinidin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam,
takrolimus, alfentanil a sirolimusinhibici CYP3A4. Pokud je to nevyhnutelné, má být v případě souběžně podávaných léčivých
přípravků, které jsou substráty CYP3A a mají úzký terapeutický index, uvažováno o snížení dávky.

Na základě in vivo údajů bylo zjištěno, že ceritinib je slabý inhibitor CYP2C9. Souběžné podávání
jedné dávky warfarinu nalačnose samotným warfarinem. Je třeba se vyhnout souběžnému podávání ceritinibu se substráty primárně
metabolizovanými pomocí CYP2C9 nebo se substráty CYP2C9, o kterých je známo, že mají úzký
terapeutický index podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty CYP2C9 a mají úzký terapeutický index,
uvažováno o snížení dávky. Pokud je nutné souběžné podávání warfarinu, je třeba zvážit častější
monitoring INR
Substráty CYP2A6 a CYP2ENa základě in vitro údajů bylo zjištěno, že ceritinib v klinicky významných koncentracích inhibuje
také CYP2A6 a CYP2E1. Proto může mít ceritinib potenciál zvyšovat plazmatické koncentrace
souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou převážně metabolizovány těmito enzymy. Při
souběženém užívání substrátů CYP2A6 a CYP2E1 je nutná opatrnost a pečlivé sledování nežádoucích
účinků.

Riziko indukce dalších PXR regulovaných enzymů kromě CYP3A4 nelze zcela vyloučit. Může být
snížena účinnost souběžně podávané perorální antikoncepce.

Látky, které jsou substráty transportérů

Na základě in vitro údajů bylo zjištěno, že ceritinib v klinicky významných koncentracích neinhibuje
transportér apikálního efluxu MRP2, transportéry hepatální absorpce OATP1B1 nebo OATP1B3,
transportéry renální absorpce organických aniontů OAT1 a OAT3 nebo transportéry absorpce
organických kationtů OCT1 nebo OCT2. Proto není pravděpodobný výskyt klinických lékových
interakcí jako výsledku ceritinibem zprostředkované inhibice substrátů pro tyto transportéry. Na
základě in vitro údajů se u ceritinibu v klinicky relevantních koncentracích očekává inhibice
intestinální P-gp a BCRP. Proto může mít ceritinib potenciál ke zvýšení plazmatických koncentrací
souběžně podávaných léčivých přípravků transportovaných těmito proteiny. Při souběžném užívání
BCRP substrátů kolchicin, pravastatin
Farmakodynamické interakce

V klinických studiích bylo v souvislosti s ceritinibem pozorováno prodloužení QT intervalu. Proto má
být ceritinib užíván s opatrností u pacientů, kteří mají nebo se u nich může vyvinout prodloužení QT
intervalu, včetně těch pacientů, kteří užívají antiarytmické léčivé přípravky jako jsou antiarytmika
třídy I nebo další antiarytmika nebo léčivé přípravky, které mohou vést k prodloužení QT intervalu, jako je
domperidon, droperidol, chlorochin, halofantrin, klarithromycin, haloperidol, methadon, cisaprid a
moxifloxacin. V případě kombinace těchto léčivých přípravků je indikováno monitorování QT
intervalu
Interakce s jídlem a pitím

Ceritinib se má užívat s jídlem. Biologická dostupnost ceritinibu je zvýšená v přítomnosti potravy.

Pacienti, kteří z důvodu zdravotního stavu nemohou užívat ceritinib spolu s jídlem, mohou užívat
ceritinib i na lačný žaludek jako alternativní pokračující léčbu, při které se nemá jíst žádná potrava
nejméně dvě hodiny před a jednu hodinu po podané dávce. Pacienti nemají střídat užívání dávky
nalačno a užívání dávky spolu s jídlem. Dávka musí být správně upravena, tj. u pacientů léčených
dávkou 450 mg nebo 300 mg spolu s jídlem má být dávka zvýšena na dávku 750 mg resp. 450 mg
nalačno Další následné úpravy dávky a doporučení pro zvládání nežádoucích účinků naleznete v tabulce 1 bod 4.2
Pacienti mají být poučeni, aby se vyhýbali požívání grapefruitu a grapefruitové šťávy, protože mohou
inhibovat CYP3A ve střevní stěně a mohou zvýšit biologickou dostupnost ceritinibu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce

Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno používat účinnou antikoncepci během léčby
ceritinibem a 3 měsíce po ukončení léčby
Těhotenství

Údaje o podávání ceritinibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné
Ceritinib lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu ceritinibem.

Kojení

Není známo, zda se ceritinib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro
novorozence/kojence nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno
rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání ceritinibu
Fertilita

Potenciál způsobit neplodnost u pacientů mužského a ženského pohlaví není u ceritinibu znám bod

5.3

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Zykadia má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení nebo obsluze
strojů má být dbáno opatrnosti, protože se u pacientů může projevit únava nebo poruchy vidění.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky uvedené níže odrážejí expozici ceritinibu v dávce 750 mg jednou denně nalačno
u 925 pacientů s ALK pozitivním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic napříč sedmi
klinickými studiemi, včetně 2 randomizovaných, aktivně kontrolovaných klinických studií fáze
Medián trvání expozice ceritinibu v dávce 750 mg nalačno byl 44,9 týdne 200,1 týdne
Mezi nežádoucí účinky s incidencí vyšší než 10 % u pacientů léčených ceritinibem v dávce 750 mg
nalačno patřil průjem, nauzea, zvracení, únava, abnormality jaterních testů, bolest břicha, snížená chuť
k jídlu, pokles tělesné hmotnosti, zácpa, zvýšená hladina kreatininu v krvi, vyrážka, anémie a
onemocnění jícnu.

Nežádoucími účinky 3-4 stupně s výskytem ≥5 % u pacientů léčených ceritinibem v dávce 750 mg
nalačno byly abnormality jaterních testů, únava, zvracení, hyperglykemie, nauzea a průjem.


V klinické studii A2112 zabývající se optimalizací dávky neléčených pacientů s ALK pozitivním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic byl celkový
bezpečnostní profil ceritinibu při doporučené dávce 450 mg užívaného s jídlem s užíváním ceritinibu v dávce 750 mg nalačno nežádoucích účinků, při současném dosažení srovnatelné expozice v rovnovážném stavu část "Gastrointestinální nežádoucí účinky" níže
Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Tabulka 2 uvádí kategorie četností nežádoucích účinků hlášených pro ceritinib pro pacienty léčené
dávkou 750 mg nalačno gastrointestinálních nežádoucích účinků informací od pacientů léčených dávkou 450 mg jednou denně s jídlem
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. V rámci každého
systému orgánových tříd jsou nežádoucí účinky řazené dle četnosti, nejčastější nežádoucí účinky jsou
řazeny jako první. Dále jsou pro každý nežádoucí účinek přiřazeny korespondující kategorie četností
klasifikované dle následujících pravidel méně časté známo v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky u pacientů léčených ceritinibem

Třídy orgánových systémů Ceritinib
n=%
Kategorie četnosti
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie 15,2 Velmi časté
Poruchy metabolismu a výživy
Snížená chuť k jídlu 39,5 Velmi časté
Hyperglykemie 9,4 Časté
Hypofosfatemie 5,3 Časté
Poruchy oka
Porucha viděnía 7,0 Časté
Srdeční poruchy
Perikarditidab 5,8 Časté
Bradykardiec 2,3 Časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Pneumonitida d 2,1 Časté
Gastrointestinální poruchy
Průjeme 59,3 Velmi časté
Nauzeae 42,6 Velmi časté
Zvraceníe 38,0 Velmi časté
Bolest břichaf 46,1 Velmi časté
Zácpa 24,0 Velmi časté
Onemocnění jícnug 14,1 Velmi časté
Pankreatitida 0,5 Méně časté
Poruchy jater a žlučových cest
Abnormální výsledky jaterních testůh 2,2 Časté
Hepatotoxicitaj 1,1 Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vyrážkaj 19,6 Velmi časté
Poruchy ledvin a močových cest
Selhání ledvink 1,8 Časté
Porucha funkce ledvinl 1,0 Časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Únavam 48,4 Velmi časté
Vyšetření
Abnormální výsledky laboratorních
jaterních testůn
60,5 Velmi časté
Pokles tělesné hmotnosti 27,6 Velmi časté
Zvýšená hladina kreatininu v krvi 22,1 Velmi časté
Prodloužení QT na
elektrokardiogramu
9,7 Časté
Zvýšená hladina lipázy 4,8 Časté
Zvýšená hladina amylázy 7,0 Časté
Zahrnuje případy hlášené v seskupených termínech:
a Porucha vidění ostrost, porucha akomodace, presbyopieb Perikarditida c Bradykardie d Pneumonitida e Četnost těchto vybraných gastrointestinálních nežádoucích účinků stanovena na základě informací od pacientů, kteří byli léčeni doporučenou dávkou 450 mg ceritinibu
s jídlem f Bolest břicha g Onemocnění jícnu h Abnormální výsledky jaterních funkčních testů i Hepatotoxicita hepatotoxicitaj Vyrážka k Selhání funkce ledvin l Porucha funkce ledvin m Únava n Abnormální výsledky laboratorních vyšetření jater hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy, zvýšená hladina
bilirubinu v krvi, zvýšená hladina transamináz, zvýšená hladina jaterního enzymu, abnormální
výsledky testů jaterní funkce, zvýšení hodnot jaterních testů, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v
krvi
Starší pacienti
V sedmi klinických studiích 168 z 925 pacientů léčených ceritinibem bylo ve věku 65 let nebo vyšším
65 let

Hepatotoxicita

U méně než 1 % pacientů bylo v klinických studiích s ceritinibem pozorováno souběžné zvýšení ALT
nebo AST vyšší než 3× ULN a celkový bilirubin vyšší než 2× ULN bez zvýšené alkalické fosfatázy.
U 25 % pacientů užívajících ceritinib bylo pozorováno zvýšení ALT na stupeň 3 nebo 4. U 40,6 %
pacientů byly případy hepatotoxicity zvládnutelné přerušením léčby nebo snížením dávky. U 1 %
pacientů v klinických studiích s ceritinibem bylo nutné trvalé ukončení léčby
Před zahájením léčby, každé 2 týdny během prvních 3 měsíců léčby a poté v měsíčních intervalech
mají být provedeny laboratorní jaterní testy zahrnující ALT, AST a celkový bilirubin, s častějším
testováním při zvýšení jaterních testů na stupeň 2, 3 nebo 4. U pacientů mají být sledovány neobvyklé
výsledky laboratorních jaterních testů a pacienti mají být kontrolováni podle doporučení v bodech 4.a 4.4.

Gastrointestinální nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí gastrointestinální účinky byly nauzea, průjem a zvracení. V klinické
studii A2112 zabývající se optimalizací dávky pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic při doporučené dávce 450 mg
ceritinibu užívaného s jídlem stupně 1 hlášeny u dvou pacientů podáním léčivých přípravků zahrnujících antiemetické/protiprůjmové léčivé přípravky. Devět pacientů
vyžadoval úpravu dávkování. V rameni s dávkou 450 mg podanou s jídlem a s dávkou 750 mg
podanou nalačno nebylo u žádného pacienta s průjmem, nauzeou nebo zvracením nutné ukončení
terapie studovaným léčivem. Ve stejné studii byl výskyt a závažnost gastrointestinálních nežádoucích
účinků nižší u pacientů léčených ceritinibem v dávce 450 mg s jídlem zvracení 38,0 %; u 1,9 % stupně 3zvracení 65,5 %; u 17,3 % stupně 34.4.

Prodloužení QT intervalu

U pacientů léčených ceritinibem bylo pozorováno prodloužení QTc intervalu. V sedmi klinických
studiích se u 9,7 % pacientů léčených ceritinibem objevily případy prodloužení QT intervalu
snížení dávky nebo přerušení léčby u 2,1 % pacientů a vedly k ukončení léčby u 0,2 % pacientů.

Léčba ceritinibem se nedoporučuje u pacientů s kongenitálním syndromem dlouhého QT intervalu
nebo u pacientů, kteří užívají léčivé přípravky se známým účinkem na prodloužení QTc intevalu body 4.4 a 4.5léčených přípravky, které prodlužují QTc, je nutné dbát zvláštní pozornosti.

U pacientů má být sledováno prodloužení QT intervalu a pacienti mají být kontrolováni podle
doporučení v bodech 4.2 a 4.4.

Bradykardie

V rámci sedmi klinických studií byly u 2,3 % pacientů hlášeny případy bradykardie a/nebo sinusové
bradykardie přerušení léčby ceritinibem u 0,2 % pacientů. Žádný z těchto případů nevedl k ukončení léčby
ceritinibem. Při současném užívání léčivých přípravků spojených s bradykardií mají být pacienti
pečlivě sledováni. Pacienti, u nichž se rozvinula symptomatická bradykardie, mají být kontrolováni
podle doporučení v bodech 4.2 a 4.4.

Intersticiální plicní onemocnění/pneumonitida

Závažné život ohrožující nebo fatální intersticiální plicní onemocnění pozorováno u pacientů léčených ceritinibem. V rámci sedmi klinických studií bylo u 2,1 % pacientů
léčených ceritinibem hlášeno ILD/pneumonitida jakéhokoli stupně a případy stupně 3 nebo 4 byly
hlášeny u 1,2 % pacientů. Tyto případy vyžadovaly snížení dávky nebo přerušení léčby u 1,1 %
pacientů a vedly k ukončení léčby u 0,9 % pacientů. Pacienti s plicními příznaky indikujícími ILD /
pneumonitidu mají být sledováni. Další potenciální příčiny pneumonitidy mají být vyloučeny body 4.2 a 4.4
Hyperglykemie

V sedmi klinických studiích byla hlášená hyperglykemie ceritinibem; případy stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u 5,4 % pacientů. Tyto případy vyžadovaly snížení
dávky nebo přerušení u 1,4 % pacientů a vedly k ukončení léčby u 0,1 % pacientů. Riziko
hyperglykemie bylo vyšší u pacientů s diabetes mellitus a/nebo souběžným užíváním steroidů.
Sledování hladin glukózy v séru na lačno se vyžaduje před zahájením léčby ceritinibem a periodicky
po zahájení léčby, pokud je klinicky indikováno. Podávání antidiabetik má být zahájeno nebo podle
potřeby optimalizováno
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovát ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V

4.9 Předávkování

Nejsou hlášené zkušenosti s předávkováním. Při všech případech předávkování má být zahájena
obecná podpůrná léčba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory kinázy anaplastického lymfomu kód: L01ED02.

Mechanismus účinku

Ceritinib je perorální, vysoce selektivní a účinný ALK inhibitor. Ceritinib inhibuje autofosforylaci
ALK, ALK zprostředkovanou fosforylaci následujících signálních proteinů a proliferaci ALK
dependentních nádorových buněk in vitro a in vivo.

ALK translokace určuje expresi výsledného fúzního proteinu a následnou aberantní ALK signalizaci
u nemalobuněčného karcinomu plic. U většiny případů nemalobuněčného karcinomu plic je EMLtranslokační partner ALK, což dává vznik fúznímu proteinu EML4-ALK obsahujícímu proteinovou
kinázovou doménu fúzovanou ALK na N-terminální část EML4. Ceritinib prokázal účinnost proti
aktivitě EML4-ALK na buněčných liniích nemalobuněčného karcinomu plic k inhibici buněčné proliferace in vitro a regresi nádoru u myší a potkanů s nádorovými
xenotransplantáty derivovanými z H2228.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic pozitivní na kinázu anaplastického lymfomu u dříve
neléčených pacientů – randomizovaná klinická studie fáze 3 A2301 Účinnost a bezpečnost léčby ceritinibem u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic
pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu, kteří dříve nepodstoupili systémovou protinádorovou
léčbu v globální multicentrické randomizovaní otevřené klinické studii A2301 fáze 3.

V poměru 1:1 bylo randomizováno celkem 376 pacientů mozkových metastáz při screeninguchemoterapii karboplatina [AUC 5-6] podáváno každých 21 dnůudržovací léčbu každých 21 dnů. Celkem 189 pacientů bylo randomizováno do skupiny s ceritinibem
a 187 pacientů do skupiny s chemoterapií.

Medián věku byl 54 let pacientů tvořily ženy. Ve studované populaci bylo 53,7 % bělochů, 42,0 % Asiatů, 1,6 % černochů a
2,6 % pacientů bylo jiné rasy. Většina pacientů měla adenokarcinom bývalé kuřáky 32,2 % mělo na počátku léčby mozkové metastázy. Celkem 59,5 % pacientů s mozkovými
metastázami na počátku léčby nepodstoupilo žádnou předchozí radioterapii mozku. Pacienti se
symptomatickými metastázami v CNS nebo vyžadovali vyšší dávku steroidů v období 2 týdnů před screeningem ke zvládnutí symptomů
CNS, byli z klinické studie vyřazeni.

Některým pacientům bylo umožněno pokračovat ve studijní léčbě i přes počáteční progresi v případě,
že byl podle zkoušejícího pozorován pokračující klinický benefit. Pacienti randomizovaní do skupiny
s chemoterapií mohli přejít do ramene s ceritinibem po potvrzené progresi onemocnění podle kritérií
RECIST a na základě potvrzení zaslepenou nezávislou hodnotící komisí 145 pacientů, kteří ukončili léčbu v rameni s chemoterapií, 105 pacientů cytostatickou léčbu ALK inhibitorem, jako první cytostatickou léčbu. Celkem 81 z těchto pacientů
bylo léčeno ceritinibem.

Medián doby následného sledování byl 19,7 měsíců údajů
Klinická studie splnila primární cíl tím, že prokázala na základě BIRC statisticky významné zlepšení v
přežití bez progrese onemocnění bylo pozorované zlepšení PFS v rameni s ceritinibem shodné napříč různými podskupinami
zahrnujícími rozdílný věk, pohlaví, rasu, kuřák/nekuřák, ECOG performance stav a zátěž onemocnění.

Údaje o celkovém přežití případů pro závěrečnou analýzu OS
Přehled výsledků účinnosti z klinické studie A2301 je uveden v tabulce 3 a Kaplan-Meierova křivka
znázorňující přežití bez progrese onemocnění
Tabulka 3 ASCEND-4 nelečeným pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic pozitivním na kinázu
anaplastického lymfomu

Ceritinib
Chemoterapie
Přežití bez progrese Počet příhod, n Medián, měsíced HR p-hodnotab <0,Celkové přežitíc
Počet příhod, n Medián, měsíced Výskyt OS po 24 měsícíchd, % HR p-hodnotab 0,Odpověď tumoru Celkový výskyt odpovědi Doba trvání odpovědi Počet respondérů 137 Medián, měsíced Výskyt přežití bez příhody za
18 měsícůd, % 59,0 HR=poměr rizik; CI=interval spolehlivosti; BIRC= zaslepená nezávislá hodnotící komise;
NE=nehodnotitelné
a Podle Coxova regresního modelu proporčních rizik.
b Podle stratifikovaného log-rank testu.
c Analýza OS nebyla přizpůsobena k přechodu mezi jednotlivými rameny.
d Odhad na základě Kaplan-Meierovy křivky.

Obrázek 1 ASCEND-4 progrese onemocnění na základě hodnocení BIRC

















Počet pacientů v riziku
Čas Obrázek 2 ASCEND-4 léčby












Počet pacientů v riziku
Čas Ve většině časových intervalů během klinické studie byly v rameni s ceritinibem i v rameni s
chemoterapií u 80 nebo více % pacientů provedeny a vyhodnoceny všechny dotazníky hodnotící
kvalitu života

10 8 6 4 2 0 22 20 18 16 14 12
30 28 26 24 Čas Pr
avděpodobnost
progrese


Poměr rizik = 0,95% CI
Medián Kaplan-Meierovy křivky ceritinib 750 mg: NE Chemoterapie: 26,2 Logrank p-hodnota = 0,
Cenzorovaná data
ceritinib 750 mg Chemoterapie
10 6 4 2 0 22 20 18 16 14 12
30 28 26 24 8
Pr
avděpodobnost
bez progrese


Poměr rizik = 0,95% CI Medián Kaplan-Meierovy křivky ceritinib 750 mg: 16,6 Chemoterapie: 8,1 Logrank p-hodnota = <0,
Cenzorovaná data
ceritinib 750 mg Chemoterapie
Čas Ceritinib významně prodloužil dobu do zhoršení předem definovaných příznaků typických pro
karcinom plic, které jsou předmětem zájmu, jako je kašel, bolest a dyspnoe LCSS: HR=0,61, 95% CI: 0,41, 0,90, medián doby do zhoršení [TTD] NE [95% CI: 20,9, NE] v
rameni s ceritinibem oproti 18,4 měsícům [13,9, NE] v rameni s chemoterapií; LC13: HR=0,48, 95%
CI: 0,34, 0,69, medián TTD 23,6 měsíců [95% CI: 20,7, NE] v rameni s ceritinibem oproti
12,6 měsícům [95% CI: 8,9, 14,9] v rameni s chemoterapií
Pacienti, kteří užívali ceritinib, vykazovali oproti chemoterapii významné zlepšení v dotaznících
kvality života a zdravotního stavu [p<0,001]
Ve studii A2301 byla u 44 pacientů s měřitelnými mozkovými metastázami na počátku klinického
hodnocení a při nejméně jednom dalším radiologickém vyšetření mozku během studie rameni s ceritinibem a 22 pacientů v rameni s chemoterapiíintrakraniální odpověď podle kritérií RECIST 1.1 intrakraniální odpovědi byl vyšší v rameni s ceritinibem chemoterapií
Medián přežití bez progrese onemocnění ceritinibem oproti rameni s chemoterapií. Medián PFS u pacientů s mozkovými metastázami byl
10,7 měsíců v rameni s chemotherapií s HR=0,70 metastáz byl 26,3 měsíců 6,0, 13,7
Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic pozitivní na kinázu anaplastického lymfomu u dříve léčených
pacientů - randomizovaná klinická studie fáze 3 A2303 Účinnost a bezpečnost léčby ceritinibem u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic
pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu, kteří byli dříve léčeni krizotinibem, byla prokázána v
globální multicentrické randomizovaní otevřené klinické studii A2303 fáze 3.

Do klinické studie bylo zařazeno celkem 231 pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem
plic pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu, kteří byli dříve léčeni krizotinibem a chemoterapií
randomizováno 115 pacientů a do ramene s chemoterapií bylo randomizováno 116 pacientů
pemetrexed. Celkem 115 pacientů bylo zařazeno do ramene s ceritinibem v dávce 750 mg jednou
denně nalačno. Medián věku byl 54,0 let Celkem 55,8 % pacientů tvořily ženy. Ve studované populaci bylo 64,5 % bělochů, 29,4 % Asiatů,
0,4 % černochů a 2,6 % pacientů bylo jiné rasy. Většina pacientů měla adenokarcinom o nekuřáky nebo bývalé kuřáky 46,3 %/47,6 %/6,1 % pacientů a 58,0 % mělo na počátku léčby mozkové metastázy. Všichni pacienti
byli dříve léčeni krizotinibem. Všichni až na jednoho pacienta byli dříve léčeni chemoterapií
12,1 % pacientů v rameni s chemoterapií bylo léčeno dvěma předchozími chemoterapeutickými
režimy kvůli pokročilému onemocnění.

Pacientům bylo umožněno pokračovat ve studijní léčbě i přes počáteční progresi v případě, že byl
podle zkoušejícího pozorován pokračující klinický benefit. Pacienti randomizovaní do ramene s
chemoterapií mohli přejít do ramene s ceritinibem po potvrzené progresi onemocnění definované
podle kritérií RECIST a na základě potvrzení zaslepenou nezávislou hodnotící komisí
Medián doby trvání léčby byl 16,5 měsíců

Klinická studie splnila svůj primární cíl tím, že prokázala na základě BIRC statisticky významné
zlepšení v přežití bez progrese onemocnění s ceritinibem oproti rameni s chemoterapií rameni s ceritinibem bylo shodné napříč různými podskupinami zahrnujícími rozdílný věk, pohlaví,
rasu, kuřák/nekuřák, ECOG performance stav a přítomnost mozkových metastáz nebo předchozí
odpověď na krizotinib. Zlepšení PFS bylo dále podpořeno na základě hodnocení zkoušejícím a na
základě hodnocení výskytu objektivní odpovědi a výskytu kontroly choroby
Hodnocení celkového přežití nebylo při počtu 48 případů analýzu OS, zatím provedeno. Navíc 81 pacientů ceritinib jako první cytostatickou léčbu po ukončení studijní léčby.

Přehled výsledků účinnosti z klinické studie A2303 je uveden v tabulce 4 a Kaplan-Meierova křivka
znázorňující přežití bez progrese onemocnění a celkové přežití je zobrazena na obrázku 3 a obrázku 4.

Tabulka 4 ASCEND-5 metastazujícím/pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic pozitivním na
kinázu anaplastického lymfomu

Ceritinib
Chemoterapie
Doba trvání následného sledování
Medián 16,Přežití bez progrese Počet příhod, n Medián, měsíce HR p-hodnotab <0,Celkové přežitíc
Počet příhod, n Medián, měsíce HR p-hodnotab 0,Odpověď tumoru Celkový výskyt odpovědi Doba trvání odpovědi Počet respondérů 45 Medián, měsíced Pravděpodobnost přežití bez příhody v
měsícíchd 31,5 % 47,3 %45,7 % HR=poměr rizik; CI=interval spolehlivosti; BIRC= zaslepená nezávislá hodnotící komise;
NE=nehodnotitelné
a Podle Coxova regresního modelu proporčních rizik.
b Podle stratifikovaného log-rank testu.
c Analýza OS nebyla přizpůsobena k přechodu mezi jednotlivými rameny.
d Odhad na základě Kaplan-Meierovy křivky.

Obrázek 3 ASCEND-5 na základě hodnocení BIRC

100



80






40



20






Počet pacientů v riziku
Čas 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Čas
Cenzorovaná data
Ceritinib 750 mg Chemoterapie
Poměr rizik = 0,95% CI
Medián Kaplan-Meierovy křivky Ceritinib 750 mg: 5,4 Chemoterapie: 1,6
Log rank p-hodnota = <0,






Pravděpodobnost progrese










Cenzorovaná data
Ceritinib 750 mg Chemoterapie
Poměr rizik = 1,95% CI
Medián Kaplan-Meierovy křivky Ceritinib 750 mg: 18,1 Chemoterapie: 20,1
Log rank p-hodnota = 0,






Obrázek 4 ASCEND-5 léčby

100



80



60



40






2 4











14





















Počet pacientů v riziku
Čas Čas Během klinické studie byly provedeny a vyhodnoceny dotazníky kvality života EORTC QLQ LC13, LCSS a EQ-5D-5Lceritinibem i v rameni s chemoterapií byly u 75 i více % pacientů provedeny a vyhodnoceny dotazníky
kvality života LCSS. V rameni s ceritinibem bylo zaznamenáno významné zlepšení u většiny příznaků
typických pro karcinom plic oproti rameni s chemoterapií 12 v případě LC13karcinom plic, které jsou předmětem zájmu, jako je kašel, bolest a dyspnoe dle LCSS: HR=0,40; 95% CI: 0,25, 0,65, medián doby do zhoršení [TTD] 18,0 měsíců [95% CI: 13,4,
NE] v rameni s ceritinibem oproti 4,4 měsícům [95% CI: 1,6, 8,6] v rameni s chemoterapií; LC13:
HR=0,34; 95% CI: 0,22, 0,52, medián TTD 11,1 měsíců [95% CI: 7,1, 14,2] v rameni s ceritinibem
oproti 2,1 měsícům [95% CI: 1,0, 5,6] v rameni s chemoterapiícelkové zlepšení zdravotního stavu v případě ceritinibu oproti rameni s chemoterapií.

Ve studii A2303 byla u 133 pacientů s mozkovými metastázami na počátku klinického hodnocení
neuroradiologem intrakraniální odpověď výskyt intrakraniální odpovědi u pacientů s měřitelnými mozkovými metastázami na počátku
klinického hodnocení a při nejméně jednom dalším vyšetření během studie byl vyšší v rameni s
ceritinibem Medián přežití bez progrese onemocnění na základě hodnocení BIRC podle kritérií RECIST 1.1 byl u
obou hodnocených podskupin s metastázami v mozku nebo bez nich delší v rameni s ceritinibem
oproti rameni s chemoterapií. Medián PFS u pacientů s mozkovými metastázami byl 4,4 měsíce CI: 3,4, 6,2HR=0,54 CI: 4,1, 14,0HR=0,41 Pravděpodobnost

Klinická studie A2112 Účinnost ceritinibu v dávce 450 mg s jídlem byla hodnocena v multicentrické, otevřené klinické studii
A2112 pokročilým nebo metastazujícím ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic bylo
randomizováno do ramene s ceritinibem v dávce 450 mg jednou denně s jídlem ramene s ceritinibem v dávce 750 mg jednou denně nalačno podle kritérií RECIST 1.1 byl ORR klíčovým sekundárním cílovým parametrem účinnosti.

Charakteristika populace pacientů s dříve neléčeným lokálně pokročilým nebo metastazujícím ALK
pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic zahrnující obě ramena s dávkou 450 mg podanou
s jídlem 65 let nekuřáci nebo příležitostní kuřáci 91,9 %28,4 %
Přehled výsledků účinnosti z klinické studie ASCEND-8 je uveden v tabulce 5 níže.

Tabulka 5 ASCEND-8 neléčeným pokročilým nebo metastatickým ALK pozitivním nemalobuněčným
karcinomem plic podle BIRC

Parametr účinnosti Ceritinib 450 mg s jídlem
Ceritinib 750 mg nalačno
Výskyt objektivní odpovědi
CI57 56 CI: Interval spolehlivosti
Kompletní odpověď provedeným nejdříve 4 týdny po splnění kritérií pro odpověď
Výskyt objektivní odpovědi byl stanoven podle kritérií RECIST 1.1 na základě hodnocení BIRC
aBinominální přesný 95% interval spolehlivosti

Jednoramenné klinické studie X2101 a APoužití ceritinibu při léčbě pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic dříve
léčených ALK inhibitorem bylo hodnoceno ve dvou globálních, multicentrických, otevřených,
jednoramenných studiích fáze 1/2
Ve studii X2101 bylo léčeno celkem 246 pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem
plic, přičemž byli léčeni ceritinibem v dávce 750 mg jednou denně nalačno: 163 pacientů s předchozí
léčbou ALK inhibitorem a 83 dosud neléčených ALK inhibitorem. U 163 pacientů s ALK pozitivním
nemalobuněčným karcinomem plic dříve léčeným ALK inhibitorem byl medián věku 52 let
pacientů tvořili běloši v 96,9 % šlo o nekuřáky nebo bývalé kuřáky. Všichni pacienti byli před zařazením do studie léčeni
nejméně jedním režimem léčby a 84,0 % dvěma nebo více režimy.

Do studie A2201 bylo zahrnuto 140 pacientů, kteří byli předtím léčeni 1-3 liniemi cytotoxické
chemoterapie následované léčbou krizotinibem a kteří poté progredovali na krizotinibu. Medián věku
byl 51 let ženy. Většinu pacientů tvořili běloši adenokarcinom.

Hlavní údaje o účinnosti pro obě studie jsou shrnuty v tabulce 6. Data o konečném celkovém přežití
jsou uvedena pro studii A2201. V době vyhodnocení studie X2101 nebyla data o celkovém přežití
ještě zralá.

Tabulka 6 ALK pozitivní nemalobuněčný karcinom plic - přehled výsledků účinnosti ze studií
X2101 a A
Studie Xceritinib 750 mg
Studie Aceritinib 750 mg
n=163 n=Délka sledování
Medián 10,14,Celková míra odpovědi Hodnocení investigátorem

56,4%
40,7 % Hodnocení BIRC Trvání odpovědi*
Hodnocení investigátorem

8,3
10,6 Hodnocení BIRC 95% CI8,8 Přežití bez progrese
Hodnocení investigátorem

6,9
5,8 Hodnocení BIRC 95% CI7,0 Celkové přežití NE = nehodnotitelné
Studie X2101: Odpověď vyhodnocena pomocí RECIST 1.Studie A2201: Odpověď vyhodnocena pomocí RECIST 1.*Zahrnuje pouze pacienty s potvrzenou CR, PR

Ve studiích X2101 a A2201 byly metastázy v mozku pozorovány u 60,1 % respektive 71,4 %
pacientů. ORR, DOR a PFS stavu se nelišily od dat hlášených pro celkovou populaci v těchto studiích.

Histologie non-adenokarcinomu

O pacientech s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic s histologií non-adenokarcinomu
jsou dostupné omezené informace.

Starší pacienti

O starších pacientech jsou dostupné omezené informace. U pacientů nad 85 let nejsou k dispozici
žádná data o účinnosti.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s ceritinibem u všech podskupin pediatrické populace s plicním karcinomem nemalobuněčný karcinom

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Maximální koncentrace ceritinibu v plazmě jednodávkovém perorálním podání pacientům. Perorální absorpce byla odhadnuta na ≥25 % na
základě procentní hodnoty metabolitů ve stolici. Absolutní biologická dostupnost ceritinibu nebyla
stanovena.

Systémová expozice ceritinibu byla vyšší při podání s jídlem. Hodnoty AUCinf ceritinibu u zdravých
jedinců při podání jedné dávky 500 mg ceritinibu byly přibližně o 58 % vyšší a Cmax přibližně o 43 %
vyšší při podání s jídlem s nízkým obsahem tuků AUCinf ceritinibu byly přibližně o 73 % vyšší a Cmax přibližně o 41 % vyšší při podání s jídlem
s vysokým obsahem tuků
V klinické studii A2112 užívající ceritinib v dávce 450 mg nebo v dávce 600 mg jednou denně s jídlem 100 až 500 kilokalorií a 1,5 až 15 gramů tukudenně nalačno klinicky významné rozdíly v expozici ceritinibu v rovnovážném stavu v rameni s dávkou 450 mg
užívanou spolu s jídlem pouze s malým zvýšením AUC v rovnovážném stavu o 3 % v porovnání s pacienty s dávkou 750 mg nalačno zvýšilo AUC v rovnovážném stavu perorálně jednou denně s jídlem
Po jednorázovém perorálním podání ceritinibu pacientům vzrůstala plasmatická expozice ceritinibu,
reprezentovaná Cmax a AUClast, proporčně dávce v rozpětí nad 50 mg do 750 mg nalačno. V rozporu
s údaji z podání jednotlivé dávky se zdálo, že se koncentrace před dávkou denním podávání zvyšovaly vyšším než úměrným způsobem.

Distribuce

Ceritinib se váže na proteiny v lidské plazmě in vitro přibližně z 97 %, od 50 ng/ml do 10 000 ng/ml
na koncentraci nezávislým způsobem. Ceritinib se také mírně preferenčně váže na erytrocyty ve
srovnání s plazmou s průměrným in vitro poměrem krev/plazma 1,35. In vitro studie naznačují, že
ceritinib je substrát P-glykoproteinu nebo proteinu mnohočetné lékové rezistence 2 byla určena jako nízká.

U potkanů prochází ceritinib neporušenou hematoencefalickou bariérou s poměrem expozicí mozek-krev přibližně 15 %. Údaje o poměru expozicí mozek-krev u člověka nejsou k dispozici.

Biotransformace

In vitro studie prokázaly, že CYP3A byl hlavním enzymem zapojeným do metabolické clearance
ceritinibu.

Po jednorázovém perorálním podání radioaktivně značené dávky 750 mg ceritinibu nalačno byl
ceritinib hlavní cirkulující složkou v lidské plazmě. Bylo zjištěno celkem 11 metabolitů cirkulujících
v plazmě v nízkých hladinách s průměrným příspěvkem k radioaktivitě AUC ≤2,3 % pro každý
metabolit. Hlavní biotransformační dráhy identifikované u zdravých subjektů byly monooxygenace,
O-dealkylace a N-formylace. Sekundární biotransformační dráhy zahrnující primární produkty
biotransformace zahrnovaly glukuronidaci a dehydrogenaci. Také bylo pozorováno doplnění thiolové
skupiny do O-dealkylovaného ceritinibu.

Eliminace

Po podání jednorázových dávek ceritinibu nalačno v rozpětí nad 400 mg až 750 mg činil u pacientů
geometrický průměr plazmatického terminálního poločasu perorální podávání ceritinibu vedlo k dosažení ustáleného stavu po přibližně 15 dnech, který poté
zůstal stabilní s geometrickým průměrem akumulačního poměru 6,2 po 3 týdnech denního podávání.
Geometrický průměr clearance perorálním podávání dávky 750 mg denně, než po podání jednorázové perorální dávky 750 mg

Ceritinib a jeho metabolity se primárně vylučují stolicí. Záchyt nezměněného ceritinibu ve stolici tvoří
průměrně 68 % perorální dávky. Pouze 1,3 % podané perorální dávky je vyloučeno močí.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku jednorázově podané dávky ceritinibu byl hodnocen u jedinců s lehkou nebo těžkou normální funkcí jater. Geometrický průměr AUCinf lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater zvýšen o 18 % normální funkcí jater.

Geometrický průměr AUCinf jater zvýšen o 66 % provedena specializovaná studie v ustáleném stavu u pacientů s poruchou jaterních funkcí.

Porucha funkce ledvin
Nebyla provedena specializovaná studie u pacientů s poruchou funkce ledvin. Na základě dostupných
údajů je možnost vylučování ceritinibu ledvinami zanedbatelná podáváné dávky
Na základě populační analýzy farmakokinetiky 345 pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin 546 pacientů s normální funkcí ledvin u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin a normální funkcí ledvin, což dokládá, že
u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. Pacienti
s těžkou poruchou funkce ledvin
Vliv věku, pohlaví a rasy
Analýzy populační farmakokinetiky prokázaly, že věk, pohlaví a rasa nemají klinicky významný vliv
na expozici ceritinibu.

Elektrofyziologie srdce
Potenciál prodloužení QT intervalu ceritinibem byl vyhodnocen v sedmi klinických studiích
s ceritinibem. Za účelem vyhodnocení vlivu ceritinibu na QT interval byly získány seriové EKG po
podání jednorázové dávky a v ustáleném stavu u 925 pacientů léčených ceritinibem v dávce 750 mg
jednou denně nalačno. Kategorická odchylková analýza EKG dat prokázala nové prodloužení QTc
intervalu delší než 500 ms u dvanácti pacientů QTc intervalu od výchozího stavu o více než 60 ms. Analýza zahrnující QTc data při průměrných
koncentracích v rovnovážném stavu ze studie A2301 prokázala, že byla horní hranice oboustranného
90% CI pro zvýšení QTc z výchozího stavu 15,3 ms při dávce 750 mg ceritinibu nalačno.
Farmakokinetická analýza naznačila závislost prodloužení QTc intervalu na koncentraci
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bezpečnostní farmakologické studie prokázaly, že ceritinib pravděpodobně neovlivňuje vitální funkce
respiračního a centrálního nervového systému. In vitro údaje ukazují, že IC50 pro inhibiční účinek
ceritinibu v hERG draslíkovém kanálu byl 0,4 mikromolu. In vivo telemetrická studie u opic prokázala
mírné prodloužení QT intervalu u 1 ze 4 zvířat po podání nejvyšší dávky ceritinibu. EKG studie u opic
po 4týdenním až 13týdenním podávání ceritinibu neprokázala prodloužení QT intervalu nebo
abnormální výsledky EKG.

Mikronukleový test v buňkách TK6 byl pozitivní. Nebyly pozorovány žádné příznaky mutagenity
nebo klastogenity v in vitro a in vivo studiích genotoxicity s ceritinibem. Proto není u člověka
očekáváno genotoxické riziko.

Studie kancerogenity s ceritinibem nebyly provedeny.

Reprodukční toxikologické studie králíků neprokázaly fetotoxicitu nebo teratogenitu po podávání ceritinibu během organogeneze;
nicméně mateřská plazmatická expozice byla nižší než při doporučené dávce pro člověka. Formální
neklinické studie potenciálních účinků ceritinibu na fertilitu nebyly provedeny.

Hlavní toxicitou spojenou s podáváním ceritinibu potkanům a opicím byly záněty extrahepatálních
žlučovodů doprovázené zvýšeným počtem neutrofilů v periferní krvi. Při vyšších dávkách došlo
k rozšíření smíšených buněčných/neutrofilních zánětů v extrahepatálních žlučovodech do pankreatu
a/nebo duodena. Gastrointestinální toxicita byla pozorovaná u obou druhů a projevila se ztrátou
tělesné hmotnosti, sníženým příjmem potravy, zvracením histopatologickými lézemi, které zahrnují eroze, mukózní zánět a pěnové makrofágy v duodenálních
kryptách a submukóze. Při expozicích, které se blíží klinickým expozicím při doporučené dávce pro
člověka, došlo u obou druhů také k postižení jater, což zahrnovalo minimální zvýšení hladin jaterních
transamináz u malého množství zvířat a vakuolizaci vnitřního epitelu žlučovodu. Alveolární pěnové
makrofágy uzliny potkanů a opic obsahovaly agregáty makrofágů. Účinky na cílových orgánech vykazovaly
částečné až celkové zotavení.

Účinky na štítnou žlázu byly pozorovány u potkanů trijodotyronin/tyroxin T3/T4 koncentrací bez mikroskopického korelátuu samců ve 4týdenní studii, jedna opice s vysokou dávku s difuzní folikulární buněčnou hyperplazií a
zvyšením hladiny tyreotropního hormonu v 13týdenní studiimírné, variabilní a nekonzistentní, vztah mezi ceritinibem a změnami štítné žlázy u zvířat není jasný.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Mikrokrystalická celulóza
Částečně substituovaná hyprolóza
Sodná sůl karboxymethylškrobu Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Tobolka

Želatina
Indigokarmín Oxid titaničitý
Potiskový inkoust

Šelak Černý oxid železitý Propylenglykol
Koncentrovaný roztok amoniaku

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PCTFE
Balení obsahující 40, 90 nebo 150
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/999/001-

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. května Datum posledního prodloužení registrace: 22. března

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zykadia 150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje ceritinibum 150 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Světle modrá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami bez půlicí rýhy, s
vyraženým “NVR” na jedné straně a “ZY1” na straně druhé. Průměr tablety: 9,1 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Zykadia je v monoterapii indikována v první linii léčby u dospělých pacientů s pokročilým
nemalobuněčným karcinomem plic
Zykadia je v monoterapii indikovaná k léčbě dospělých pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba ceritinibem má být zahájena a kontrolována lékařem se zkušeností s použitím protinádorových
léčivých přípravků.

Testování ALK

Pro výběr pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic je nezbytná přesná a
validovaná metoda vyšetření ALK
ALK pozitivní charakter nemalobuněčného karcinomu plic má být stanoven před zahájením léčby
ceritinibem. Stanovení ALK pozitivity nemalobuněčného karcinomu plic má být provedeno
v laboratořích s prokázanou odbornou zkušeností při použití specifických technologií.


Dávkování

Doporučená dávka ceritinibu je 450 mg podávaná perorálně jednou denně s jídlem každý den ve
stejnou dobu.

Maximální doporučená dávka je 450 mg podávaná perorálně jednou denně s jídlem. Léčba má
pokračovat, dokud má pacient z léčby klinický prospěch.

Pokud pacient dávku vynechá, má ji užít, pokud další dávka nenásleduje do 12 hodin.

Pokud během léčby dojde ke zvracení, nemají pacienti užívat žádnou dodatečnou dávku, ale pouze
pokračují další obvyklou předepsanou dávkou.

U pacientů, kteří netolerují denní dávku 150 mg s jídlem, má být léčba ceritinibem ukončena.

Úprava dávky z důvodu výskytu nežádoucích účinků
Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být vyžadováno dočasné přerušení a/nebo
snížení dávky ceritinibu. Pokud je vyžadováno snížení dávky z důvodu výskytu nežádoucích účinků
neuvedených v tabulce 1, má se toho docílit snížením o 150 mg denně. Je třeba zvážit časnou
identifikaci a zvládnutí nežádoucích účinků standardními podpůrnými léčebnými opatřeními.

U pacientů léčených ceritinibem v dávce 450 mg s jídlem mělo 24,1 % pacientů nežádoucí účinek,
který vyžadoval nejméně jedno snížení dávky a u 55,6 % pacientů se vyskytl nežádoucí účinek, který
vyžadoval nejméně jedno přerušení léčby. Medián doby do prvního snížení dávky z jakékoliv příčiny
byl 9,7 týdnů.

Tabulka 1 shrnuje doporučení pro přerušení dávky, snížení nebo ukončení léčby ceritinibem při
zvládání vybraných nežádoucích účinků.

Tabulka 1 Úprava dávky ceritinibu a doporučení pro zvládání nežádoucích účinků

Kritéria Dávkování ceritinibu
Těžká nebo netolerovatelná nauzea,
zvracení nebo průjem i přes optimální léčbu
antiemetiky nebo antidiarhoiky
Přerušit léčbu ceritinibem, dokud nedojde ke
zlepšení, poté znovu zahájit léčbu ceritinibem
dávkou sníženou o 150 mg.
Zvýšení hladiny alaninaminotransferázy
normálních hodnot současnou hladinou celkového bilirubinu
≤2násobek ULN
Přerušit léčbu ceritinibem, dokud nedojde k úpravě
na výchozí hodnotu hladin ALT/AST před léčbou
nebo na ≤3krát ULN, poté znovu zahájit léčbu
dávkou sníženou o 150 mg.
ALT nebo AST >3násobek horního limitu
normálních hodnot zvýšením hladiny celkového bilirubinu
>2násobek ULN nebo hemolýzyTrvale vysadit léčbu ceritinibem.
Jakýkoli stupeň intersticiálního plicního
onemocnění/pneumonitidy související s
léčbou
Trvale vysadit léčbu ceritinibem.
QT korigovaný na srdeční frekvenci >500 ms na nejméně 2 samostatných
elektrokardiogramech Přerušit léčbu ceritinibem, dokud nedojde k úpravě
na výchozí hodnotu před léčbou nebo do stavu, kdy
je QTc interval ≤480 ms, zkontrolovat a pokud je to
nutné, upravit elektrolyty, poté znovu zahájit léčbu
dávkou sníženou o 150 mg.
QTc vyšší než 500 ms nebo odchylka od
výchozího stavu >60 ms a výskyt torsade de
pointes nebo polymorfní ventrikulární
tachykardie nebo známek/příznaků závažné
arytmie
Trvale vysadit léčbu ceritinibem.
Bradykardiea závažná a klinicky významná, vyžadující
lékařský zásahPřerušit léčbu ceritinibem až do zlepšení na
asymptomatickou srdeční frekvenci 60 tepů za minutu více.
Zhodnotit souběžnou léčbu přípravky, o kterých je
známo, že způsobují bradykardii, stejně jako
přípravky k léčbě hypertenze.
Pokud je zjištěn a vysazen souběžný léčivý
přípravek přispívající k rozvoji bradykardie nebo je
upravena jeho dávka, zahájit znovu léčbu předchozí
dávkou ceritinibu po zotavení na asymptomatickou
bradykardii nebo na srdeční frekvenci 60 tepů za
minutu nebo více.
Pokud není zjištěn souběžný léčivý přípravek
přispívající ke vzniku bradykardie nebo pokud není
léčba tímto léčivým přípravkem ukončena nebo není
upravena jeho dávka, zahájit znovu léčbu
ceritinibem dávkou sníženou o 150 mg po zotavení
na asymptomatickou bradykardii nebo na srdeční
frekvenci 60 tepů za minutu nebo více.
Bradykardiea urgentní intervenciTrvale vysadit ceritinib, pokud není zjištěn souběžný
léčivý přípravek přispívající k rozvoji bradykardie.
Pokud je zjištěn a vysazen souběžný léčivý
přípravek přispívající k rozvoji bradykardie nebo je
upraveno jeho dávkování, znovu zahájit léčbu
ceritinibem dávkou sníženou o 150 mg po zotavení
na asymptomatickou bradykardii nebo na srdeční
frekvenci 60 tepů za minutu nebo více, s častým
sledovánímb.
Přetrvávající hyperglykemie vyšší než
250 mg/dl i přes optimální antidiabetickou
léčbu
Přerušit léčbu ceritinibem, dokud není
hyperglykemie adekvátně kontrolovaná, a poté
znovu zahájit léčbu ceritinibem dávkou sníženou o
150 mg.
Pokud není možné dosáhnout přiměřené kontroly
glykemie optimální léčbou, trvale ukončit léčbu
ceritinibem.
Zvýšená hladina lipázy nebo amylázy
Přerušit léčbu až do návratu hodnot lipázy či
amylázy stupně ≤1, poté znovu zahájit léčbu
ceritinibem dávkou sníženou o 150 mg.
a Srdeční frekvence nižší než 60 tepů za minutu b Trvalé ukončení v případě opakování.


Silné inhibitory CYP3A
Vyvarujte se souběžného podávání silných inhibitorů CYP3A podávání silného inhibitoru CYP3A nezbytné, snižte dávku ceritinibu přibližně o jednu třetinu klinicky neověřenámá být pečlivě sledována.

Pokud je dlouhodobá souběžná léčba silnými CYP3A inhibitory nutná a pacienti dobře tolerují
sníženou dávku, může se dávka znovu zvýšit, aby se zabránilo případné podléčenosti, za předpokladu
pečlivého sledování bezpečnost.

Po ukončení podávání silného inhibitoru CYP3A se vraťte k dávce užívané před zahájením podávání
silného inhibitoru CYP3A.

Substráty CYP3A
Při souběžném podávání ceritinibu s jinými léčivými přípravky je třeba nahlédnout do SmPC dalšího
léčivého přípravku s ohledem na doporučení týkající se souběžného podávání s inhibitory CYP3A4.

Je třeba se vyhnout souběžnému podávání ceritinibu se substráty primárně metabolizovanými pomocí
CYP3A nebo se substráty CYP3A, o kterých je známo, že mají úzký terapeutický index alfuzosin, amiodaron, cisaprid, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid,
kvetiapin, chinidin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam, takrolimus, alfentanil a
sirolimusCYP3A4. Pokud je to nevyhnutelné, má být v případě souběžně podávaných léčivých přípravků, které
jsou substráty CYP3A a mají úzký terapeutický index, uvažováno o snížení jejich dávky.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla provedena specializovaná farmakokinetická studie.
Nicméně na základě dostupných údajů je vylučování ceritinibu ledvinami zanedbatelné. Úprava dávky
proto není u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nutná. U pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin je nutná opatrnost, protože u této populace nejsou zkušenosti s použitím
ceritinibu
Porucha funkce jater
Podle dostupných údajů je ceritinib vylučován především játry. Při léčbě pacientů s těžkou poruchou
funkce jater je nutná zvláštní opatrnost a dávká má být snížena přibližně na třetinu zaokrouhlením na
nejbližší násobek dávky o síle 150 mg středně těžkou poruchou funkce jater není nutná.

Starší pacienti Omezené množství údajů o bezpečnosti a účinnosti ceritinibu u pacientů ve věku 65 let a starších
nenaznačuje nutnost úpravy dávky u starších pacientů nejsou dostupné žádné údaje.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost ceritinibu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Ceritinib je určen k perorálnímu podání. Tablety mají být podávány perorálně jednou denně s jídlem,
každý den ve stejnou dobu. K dosažení odpovídající expozice je důležité, aby byl ceritinib užíván
s jídlem. Za jídlo se považuje lehká svačina i plnohodnotné jídlo polykat celé, zapít vodou a nesmí se kousat ani drtit.

U pacientů, kteří z důvodu zdravotního stavu nejsou schopni užívat ceritinib s jídlem, viz bod 4.5.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hepatotoxicita

Případy hepatotoxicity se vyskytly u 1,1 % pacientů, kteří v klinických studiích užívali ceritinib.
Zvýšení ALT na stupeň 3 nebo 4 bylo pozorováno u 25 % pacientů. Většina případů byla zvládnutelná
přerušením léčby a/nebo snížením dávky. Omezené množství případů vyžadovalo ukončení léčby.

U pacientů mají být sledovány laboratorně jaterní testy bilirubinuPacientům, u kterých dojde ke zvýšení hladin transamináz, má být prováděno častější sledování
jaterních transamináz a celkového bilirubinu podle klinické indikace opatrnost je nutná při léčbě pacientů s těžkou poruchou funkce jater a dávkování má být upraveno bod 4.2encefalopatiebody 4.2, 4.8 a 5.2nesouvisející s léčbou v klinické studii, avšak souvislost mezi údaji z klinické studie a nežádoucími
účinky nelze zcela vyloučit. Úprava dávkování u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce
jater není nutná
Intersticiální plicní onemocnění/Pneumonitida

Závažné, život ohrožující nebo fatální intersticiální plicní onemocnění pozorováno u pacientů léčených ceritinibem v klinických studiích. U většiny těchto závažných/život
ohrožujících případů došlo ke zlepšení stavu nebo uzdravení po přerušení léčby.

U pacientů mají být sledovány plicní příznaky svědčící pro ILD/pneumonitidu. Ostatní možné příčiny
ILD/pneumonitidy mají být vyloučeny a u pacientů, u nichž byla diagnostikována s léčbou související
ILD/pneumonitida jakéhokoliv stupně, má být léčba ceritinibem trvale ukončena
Prodloužení QT intervalu

U pacientů léčených ceritinibem bylo v klinických studiích pozorováno prodloužení QT intervalu body 4.8 a 5.2pointes
Použití ceritinibu u pacientů s kongenitálním syndromem dlouhého QT intervalu je třeba se vyhnout.
Prospěch a potenciální rizika mají být zváženy u pacientů s bradykardií za minutu [bpm]užívajících antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, u nichž je známý vliv na prodloužení QT intervalu
a u pacientů s významným onemocněním srdce a/nebo poruchou elektrolytů. U těchto pacientů je
doporučené pravidelné sledování EKG a sledování hladin elektrolytů výskytu zvracení, průjmu, dehydratace nebo poruch ledvinných funkcí je třeba korigovat hladinu
elektrolytů dle klinické indikace. Ceritinib má být trvale vysazen u pacientů, u kterých se objeví QTc
interval delší než 500 ms nebo prodloužení QTc intervalu v porovnání s výchozím stavem o více než
60 ms a s výskytem torsade de pointes nebo polymorfní ventrikulární tachykardií nebo se
známkami/příznaky závažné arytmie. Léčba ceritinibem má být přerušena u pacientů, u nichž dojde
k prodloužení QTc intervalu >500 ms na nejméně dvou samostatných EKG, až do zlepšení na hodnoty
výchozího stavu nebo na QTc ≤480 ms, poté se znovu zahájí léčba dávkou sníženou o 150 mg body 4.2, 4.8 a 5.2
Bradykardie

Asymptomatické případy bradykardie
Použití ceritinibu v kombinaci s jinými látkami, o nichž je známo, že způsobují bradykardii betablokátory, nedihydropyridinové blokátory kalciových kanálů, klonidin a digoxinvyhnout, pokud je to možné. Má být pravidelně sledován srdeční tep a krevní tlak. Při výskytu
symptomatické bradykardie, která není život ohrožující, je třeba přerušit podávání ceritinibu až do
zotavení na asymptomatickou bradykardi nebo na srdeční frekvenci 60 a více tepů za minutu,
zhodnotit souběžně podávané léčivé přípravky a v případě potřeby upravit dávku ceritinibu. Při život
ohrožující bradykardii má být podávání ceritinibu trvale ukončeno, pokud není identifikován souběžně
podávaný léčivý přípravek přispívající ke vzniku bradykardie. Nicméně pokud je ceritinib podáván
souběžně s léčivým přípravkem, který způsobuje bradykardii nebo hypotenzi, má být podávání
ceritinibu přerušeno do zotavení na asymptomatickou bradykardii nebo na srdeční frekvenci 60 a více
tepů. Pokud lze dávku souběžně podávaného léčivého přípravku upravit nebo je možné jej vysadit, má
se za častého sledování znovu zahájit léčba ceritinibem dávkou sníženou o 150 mg po zotavení na
asymptomatickou bradykardii nebo srdeční frekvenci 60 a více tepů za minutu
Gastrointestinální nežádoucí účinky

V klinické studii zabývající se optimalizací dávky se u 108 pacientů doporučené dávce 450 mg užívané spolu s jídlem vyskytly průjem, nauzea nebo zvracení, přičemž
nežádoucí účinky byly převážně stupně 1 vyskytl nežádoucí účinek stupně 3 bylo z důvodu zvracení nutné upravit dávkování. Ve stejné klinické studii byl výskyt a závažnost
gastrointestinálních nežádoucích účinků vyšší u pacientů léčených ceritinibem v dávce 750 mg
nalačno stupně 31,9 % se vyskytly nežádoucí účinky stupně 3
V této studii zabývající se optimalizací dávky nebylo u žádného pacienta při dávce 450 mg podané
s jídlem a v dávce 750 mg podané nalačno nutné ukončit tuto léčbu ceritinibem kvůli průjmu, nauzee
nebo zvracení
Pacienti mají být sledováni a léčeni standardními postupy, včetně antidiarhoik, antiemetik nebo
náhradou tekutin podle klinické indikace. Přerušení léčby nebo úprava dávky mají být použity dle
potřeby dávku, ale má pokračovat následující stanovenou dávkou.

Hyperglykemie

Případy hyperglykemie v klinických studiích; hyperglykemie stupně 3-4 byla hlášena u 5,4 % pacientů. Riziko hyperglykemie
bylo vyšší u pacientů s diabetes mellitus a/nebo souběžnou léčbou steroidy.

Hladina plazmatické glukózy nalačno má být u pacientů sledována před zahájením léčby ceritinibem a
poté pravidelně dle klinické indikace. Má být zahájena nebo optimalizována léčba antidiabetiky dle
indikace
Zvýšená hladina lipázy a/nebo amylázy

V klinických studiích byla u pacientů léčených ceritinibem pozorována zvýšená hladina lipázy a/nebo
amylázy. Hodnoty lipázy a amylázy mají tedy být u pacientů sledovány před zahájením léčby
ceritinibem a dále pak v pravidelných intervalech, jak je klinicky indikováno pacientů léčených ceritinibem byly hlášeny i případy pankreatitidy
Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace ceritinibu

Silné inhibitory CYP3A
U zdravých subjektů došlo při souběžném podání jednotlivé dávky 450 mg ceritinibu nalačno
s ketokonazolem k 2,9násobnému zvýšení AUCinf ceritinibu a k 1,2násobnému zvýšení Cmax ceritinibu ve srovnání se
stavem, kdy byl ceritinib podáván samostatně. Na základě simulací byla AUC ceritinibu
v rovnovážném stavu při snížených dávkách po souběžném podání s ketokonazolem 200 mg dvakrát
denně po dobu 14 dní simulacemi predikována jako podobná AUC ceritinibu v rovnovážném stavu,
podávanému samostatně. Během léčby ceritinibem se vyhněte souběžnému užívání silných inhibitorů
CYP3A. Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání silných inhibitorů CYP3A není to omezeno pouze na ritonavir, sachinavir, telithromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol,
posakonazol a nefazodonnásobek dávky o síle 150 mg. Po ukončení léčby silným inhibitorem CYP3A se vraťte k dávce
ceritinibu podávané před zahájením podávání silného inhibitoru CYP3A4.

Inhibitory P-gp
Na základě in vitro údajů bylo zjištěno, že ceritinib je substrát efluxního transportéru P-glykoproteinu
zvýšení koncentrace ceritinibu. Při souběžném podávání s inhibitory P-gp je nutná opatrnost a pečlivé
sledování nežádoucích účinků.

Látky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace ceritinibu

Silné induktory CYP3A a P-gp
U zdravých subjektů došlo při souběžném podání jednotlivé dávky 750 mg ceritinibu nalačno
s rifampicinem snížení AUCinf ceritinibu a 44% snížení Cmax ceritinibu, ve srovnání se stavem, kdy byl ceritinib
podáván samostatně. Souběžné podávání ceritinibu se silnými induktory CYP3A/P-gp snížilo
koncentrace ceritinibu v plazmě. Je třeba se vyhnout souběžnému užívání silných induktorů CYP3A,
to zahrnuje, ale není to omezeno pouze na karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin a
třezalku tečkovanou opatrnost.


Látky ovlivňující pH v žaludku
Ceritinib vykazuje rozpustnost závislou na pH, při zvýšení pH v podmínkách in vitro je slabě
rozpustný. Látky snižující množství žaludečních kyselin antagonisté H2 receptorů, antacidadostupnost. U zdravých subjektů došlo při souběžném podání jednotlivé dávky 750 mg ceritinibu
nalačno s inhibitory protonové pumpy snížení AUC ceritinibu a 79% snížení Cmax ceritinibu. Studie lékových interakcí byla navržena tak, aby
sledovala dopad inhibitoru protonové pumpy v tom nejhorším možném případě, avšak v klinickém
použití se zdá, že účinek inhibitoru protonové pumpy na expozici ceritinibu je méně výrazný. Nebyla
provedena studie účelově hodnotící účinek látek snižujících množství žaludečních kyselin na
biologickou dostupnost ceritinibu v rovnovážném stavu. Opatrnost se doporučuje při souběžném
podávání inhibitorů protonové pumpy, protože mohou snižovat expozici ceritinibu. Neexistují žádné
údaje zabývající se souběžným podáváním H2 blokátorů nebo antacid. Nicméně riziko klinicky
významného snížení biologické dostupnosti ceritinibu je pravděpodobně nižší při souběžném užívání
H2 blokátorů podávaných 10 hodin před nebo 2 hodiny po dávce ceritinibu a antacid podávaných
hodiny před nebo 2 hodiny po dávce ceritinibu.

Látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být změněny ceritinibem

Substráty CYP3A a CYP2CNa základě in vitro údajů bylo zjištěno, že ceritinib kompetitivně inhibuje metabolismus midazolamu,
substrátu CYP3A, a diklofenaku, substrátu CYP2C9. Byla také pozorována na čase závislá inhibice
CYP3A.

Na základě in vivo údajů bylo zjištěno, že ceritinib je silný inhibitor CYP3A4 a má potenciál
interagovat s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány CYP3A, což může vést ke zvýšení
sérových koncentrací jiného léčivého přípravku. Souběžné podávání jedné dávky midazolamu
pacientů zvýšení AUCinf midazolamu midazolamem. Je třeba se vyhnout souběžnému podávání ceritinibu se substráty primárně
metabolizovanými pomocí CYP3A nebo se substráty CYP3A, o kterých je známo, že mají úzký
terapeutický index fentanyl, pimozid, kvetiapin, chinidin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam,
takrolimus, alfentanil a sirolimusinhibici CYP3A4. Pokud je to nevyhnutelné, má být v případě souběžně podávaných léčivých
přípravků, které jsou substráty CYP3A a mají úzký terapeutický index, uvažováno o snížení dávky.

Na základě in vivo údajů bylo zjištěno, že ceritinib je slabý inhibitor CYP2C9. Souběžné podávání
jedné dávky warfarinu nalačnose samotným warfarinem. Je třeba se vyhnout souběžnému podávání ceritinibu se substráty primárně
metabolizovanými pomocí CYP2C9 nebo se substráty CYP2C9, o kterých je známo, že mají úzký
terapeutický index podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty CYP2C9 a mají úzký terapeutický index,
uvažováno o snížení dávky. Pokud je nutné souběžné podávání warfarinu, je třeba zvážit častější
monitoring INR
Substráty CYP2A6 a CYP2ENa základě in vitro údajů bylo zjištěno, že ceritinib v klinicky významných koncentracích inhibuje
také CYP2A6 a CYP2E1. Proto může mít ceritinib potenciál zvyšovat plazmatické koncentrace
souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou převážně metabolizovány těmito enzymy. Při
souběženém užívání substrátů CYP2A6 a CYP2E1 je nutná opatrnost a pečlivé sledování nežádoucích
účinků.

Riziko indukce dalších PXR regulovaných enzymů kromě CYP3A4 nelze zcela vyloučit. Může být
snížena účinnost souběžně podávané perorální antikoncepce.

Látky, které jsou substráty transportérů

Na základě in vitro údajů bylo zjištěno, že ceritinib v klinicky významných koncentracích neinhibuje
transportér apikálního efluxu MRP2, transportéry hepatální absorpce OATP1B1 nebo OATP1B3,
transportéry renální absorpce organických aniontů OAT1 a OAT3 nebo transportéry absorpce
organických kationtů OCT1 nebo OCT2. Proto není pravděpodobný výskyt klinických lékových
interakcí jako výsledku ceritinibem zprostředkované inhibice substrátů pro tyto transportéry. Na
základě in vitro údajů se u ceritinibu v klinicky relevantních koncentracích očekává inhibice
intestinální P-gp a BCRP. Proto může mít ceritinib potenciál ke zvýšení plazmatických koncentrací
souběžně podávaných léčivých přípravků transportovaných těmito proteiny. Při souběžném užívání
BCRP substrátů kolchicin, pravastatin
Farmakodynamické interakce

V klinických studiích bylo v souvislosti s ceritinibem pozorováno prodloužení QT intervalu. Proto má
být ceritinib užíván s opatrností u pacientů, kteří mají nebo se u nich může vyvinout prodloužení QT
intervalu, včetně těch pacientů, kteří užívají antiarytmické léčivé přípravky jako jsou antiarytmika
třídy I nebo další antiarytmika nebo léčivé přípravky, které mohou vést k prodloužení QT intervalu, jako je
domperidon, droperidol, chlorochin, halofantrin, klarithromycin, haloperidol, methadon, cisaprid a
moxifloxacin. V případě kombinace těchto léčivých přípravků je indikováno monitorování QT
intervalu
Interakce s jídlem a pitím

Ceritinib se má užívat s jídlem. Biologická dostupnost ceritinibu je zvýšená v přítomnosti potravy.

Pacienti, kteří z důvodu zdravotního stavu nemohou užívat ceritinib spolu s jídlem, mohou užívat
ceritinib i na lačný žaludek jako alternativní pokračující léčbu, při které se nemá jíst žádná potrava
nejméně dvě hodiny před a jednu hodinu po podané dávce. Pacienti nemají střídat užívání dávky
nalačno a užívání dávky spolu s jídlem. Dávka musí být správně upravena, tj. u pacientů léčených
dávkou 450 mg nebo 300 mg spolu s jídlem má být dávka zvýšena na dávku 750 mg resp. 450 mg
nalačno Další následné úpravy dávky a doporučení pro zvládání nežádoucích účinků naleznete v tabulce 1 bod 4.2
Pacienti mají být poučeni, aby se vyhýbali požívání grapefruitu a grapefruitové šťávy, protože mohou
inhibovat CYP3A ve střevní stěně a mohou zvýšit biologickou dostupnost ceritinibu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce

Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno používat účinnou antikoncepci během léčby
ceritinibem a 3 měsíce po ukončení léčby
Těhotenství

Údaje o podávání ceritinibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné
Ceritinib lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu ceritinibem.

Kojení

Není známo, zda se ceritinib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro
novorozence/kojence nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno
rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání ceritinibu
Fertilita

Potenciál způsobit neplodnost u pacientů mužského a ženského pohlaví není u ceritinibu znám bod

5.3

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Zykadia má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení nebo obsluze
strojů má být dbáno opatrnosti, protože se u pacientů může projevit únava nebo poruchy vidění.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky uvedené níže odrážejí expozici ceritinibu v dávce 750 mg jednou denně nalačno
u 925 pacientů s ALK pozitivním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic napříč sedmi
klinickými studiemi, včetně 2 randomizovaných, aktivně kontrolovaných klinických studií fáze
Medián trvání expozice ceritinibu v dávce 750 mg nalačno byl 44,9 týdne 200,1 týdne
Mezi nežádoucí účinky s incidencí vyšší než 10 % u pacientů léčených ceritinibem v dávce 750 mg
nalačno patřil průjem, nauzea, zvracení, únava, abnormality jaterních testů, bolest břicha, snížená chuť
k jídlu, pokles tělesné hmotnosti, zácpa, zvýšená hladina kreatininu v krvi, vyrážka, anémie a
onemocnění jícnu.

Nežádoucími účinky 3-4 stupně s výskytem ≥5 % u pacientů léčených ceritinibem v dávce 750 mg
nalačno byly abnormality jaterních testů, únava, zvracení, hyperglykemie, nauzea a průjem.


V klinické studii A2112 zabývající se optimalizací dávky neléčených pacientů s ALK pozitivním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic byl celkový
bezpečnostní profil ceritinibu při doporučené dávce 450 mg užívaného s jídlem s užíváním ceritinibu v dávce 750 mg nalačno nežádoucích účinků, při současném dosažení srovnatelné expozice v rovnovážném stavu část "Gastrointestinální nežádoucí účinky" níže
Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Tabulka 2 uvádí kategorie četností nežádoucích účinků hlášených pro ceritinib pro pacienty léčené
dávkou 750 mg nalačno gastrointestinálních nežádoucích účinků informací od pacientů léčených dávkou 450 mg jednou denně s jídlem
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. V rámci každého
systému orgánových tříd jsou nežádoucí účinky řazené dle četnosti, nejčastější nežádoucí účinky jsou
řazeny jako první. Dále jsou pro každý nežádoucí účinek přiřazeny korespondující kategorie četností
klasifikované dle následujících pravidel méně časté známo v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky u pacientů léčených ceritinibem

Třídy orgánových systémů Ceritinib
n=%
Kategorie četnosti
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie 15,2 Velmi časté
Poruchy metabolismu a výživy
Snížená chuť k jídlu 39,5 Velmi časté
Hyperglykemie 9,4 Časté
Hypofosfatemie 5,3 Časté
Poruchy oka
Porucha viděnía 7,0 Časté
Srdeční poruchy
Perikarditidab 5,8 Časté
Bradykardiec 2,3 Časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Pneumonitida d 2,1 Časté
Gastrointestinální poruchy
Průjeme 59,3 Velmi časté
Nauzeae 42,6 Velmi časté
Zvraceníe 38,0 Velmi časté
Bolest břichaf 46,1 Velmi časté
Zácpa 24,0 Velmi časté
Onemocnění jícnug 14,1 Velmi časté
Pankreatitida 0,5 Méně časté
Poruchy jater a žlučových cest
Abnormální výsledky jaterních testůh 2,2 Časté
Hepatotoxicitaj 1,1 Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vyrážkaj 19,6 Velmi časté
Poruchy ledvin a močových cest
Selhání ledvink 1,8 Časté
Porucha funkce ledvinl 1,0 Časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Únavam 48,4 Velmi časté
Vyšetření
Abnormální výsledky laboratorních
jaterních testůn
60,5 Velmi časté
Pokles tělesné hmotnosti 27,6 Velmi časté
Zvýšená hladina kreatininu v krvi 22,1 Velmi časté
Prodloužení QT na
elektrokardiogramu
9,7 Časté
Zvýšená hladina lipázy 4,8 Časté
Zvýšená hladina amylázy 7,0 Časté
Zahrnuje případy hlášené v seskupených termínech:
a Porucha vidění ostrost, porucha akomodace, presbyopieb Perikarditida c Bradykardie d Pneumonitida e Četnost těchto vybraných gastrointestinálních nežádoucích účinků stanovena na základě informací od pacientů, kteří byli léčeni doporučenou dávkou 450 mg ceritinibu
s jídlem f Bolest břicha g Onemocnění jícnu h Abnormální výsledky jaterních funkčních testů i Hepatotoxicita hepatotoxicitaj Vyrážka k Selhání funkce ledvin l Porucha funkce ledvin m Únava n Abnormální výsledky laboratorních vyšetření jater hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy, zvýšená hladina
bilirubinu v krvi, zvýšená hladina transamináz, zvýšená hladina jaterního enzymu, abnormální
výsledky testů jaterní funkce, zvýšení hodnot jaterních testů, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v
krvi
Starší pacienti
V sedmi klinických studiích 168 z 925 pacientů léčených ceritinibem bylo ve věku 65 let nebo vyšším
65 let

Hepatotoxicita

U méně než 1 % pacientů bylo v klinických studiích s ceritinibem pozorováno souběžné zvýšení ALT
nebo AST vyšší než 3× ULN a celkový bilirubin vyšší než 2× ULN bez zvýšené alkalické fosfatázy.
U 25 % pacientů užívajících ceritinib bylo pozorováno zvýšení ALT na stupeň 3 nebo 4. U 40,6 %
pacientů byly případy hepatotoxicity zvládnutelné přerušením léčby nebo snížením dávky. U 1 %
pacientů v klinických studiích s ceritinibem bylo nutné trvalé ukončení léčby
Před zahájením léčby, každé 2 týdny během prvních 3 měsíců léčby a poté v měsíčních intervalech
mají být provedeny laboratorní jaterní testy zahrnující ALT, AST a celkový bilirubin, s častějším
testováním při zvýšení jaterních testů na stupeň 2, 3 nebo 4. U pacientů mají být sledovány neobvyklé
výsledky laboratorních jaterních testů a pacienti mají být kontrolováni podle doporučení v bodech 4.a 4.4.

Gastrointestinální nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí gastrointestinální účinky byly nauzea, průjem a zvracení. V klinické
studii A2112 zabývající se optimalizací dávky pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic při doporučené dávce 450 mg
ceritinibu užívaného s jídlem stupně 1 hlášeny u dvou pacientů podáním léčivých přípravků zahrnujících antiemetické/protiprůjmové léčivé přípravky. Devět pacientů
vyžadoval úpravu dávkování. V rameni s dávkou 450 mg podanou s jídlem a s dávkou 750 mg
podanou nalačno nebylo u žádného pacienta s průjmem, nauzeou nebo zvracením nutné ukončení
terapie studovaným léčivem. Ve stejné studii byl výskyt a závažnost gastrointestinálních nežádoucích
účinků nižší u pacientů léčených ceritinibem v dávce 450 mg s jídlem zvracení 38,0 %; u 1,9 % stupně 3zvracení 65,5 %; u 17,3 % stupně 34.4.

Prodloužení QT intervalu

U pacientů léčených ceritinibem bylo pozorováno prodloužení QTc intervalu. V sedmi klinických
studiích se u 9,7 % pacientů léčených ceritinibem objevily případy prodloužení QT intervalu
snížení dávky nebo přerušení léčby u 2,1 % pacientů a vedly k ukončení léčby u 0,2 % pacientů.

Léčba ceritinibem se nedoporučuje u pacientů s kongenitálním syndromem dlouhého QT intervalu
nebo u pacientů, kteří užívají léčivé přípravky se známým účinkem na prodloužení QTc intevalu body 4.4 a 4.5léčených přípravky, které prodlužují QTc, je nutné dbát zvláštní pozornosti.

U pacientů má být sledováno prodloužení QT intervalu a pacienti mají být kontrolováni podle
doporučení v bodech 4.2 a 4.4.

Bradykardie

V rámci sedmi klinických studií byly u 2,3 % pacientů hlášeny případy bradykardie a/nebo sinusové
bradykardie přerušení léčby ceritinibem u 0,2 % pacientů. Žádný z těchto případů nevedl k ukončení léčby
ceritinibem. Při současném užívání léčivých přípravků spojených s bradykardií mají být pacienti
pečlivě sledováni. Pacienti, u nichž se rozvinula symptomatická bradykardie, mají být kontrolováni
podle doporučení v bodech 4.2 a 4.4.

Intersticiální plicní onemocnění/pneumonitida

Závažné život ohrožující nebo fatální intersticiální plicní onemocnění pozorováno u pacientů léčených ceritinibem. V rámci sedmi klinických studií bylo u 2,1 % pacientů
léčených ceritinibem hlášeno ILD/pneumonitida jakéhokoli stupně a případy stupně 3 nebo 4 byly
hlášeny u 1,2 % pacientů. Tyto případy vyžadovaly snížení dávky nebo přerušení léčby u 1,1 %
pacientů a vedly k ukončení léčby u 0,9 % pacientů. Pacienti s plicními příznaky indikujícími ILD /
pneumonitidu mají být sledováni. Další potenciální příčiny pneumonitidy mají být vyloučeny body 4.2 a 4.4
Hyperglykemie

V sedmi klinických studiích byla hlášená hyperglykemie ceritinibem; případy stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u 5,4 % pacientů. Tyto případy vyžadovaly snížení
dávky nebo přerušení u 1,4 % pacientů a vedly k ukončení léčby u 0,1 % pacientů. Riziko
hyperglykemie bylo vyšší u pacientů s diabetes mellitus a/nebo souběžným užíváním steroidů.
Sledování hladin glukózy v séru na lačno se vyžaduje před zahájením léčby ceritinibem a periodicky
po zahájení léčby, pokud je klinicky indikováno. Podávání antidiabetik má být zahájeno nebo podle
potřeby optimalizováno
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovát ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V

4.9 Předávkování

Nejsou hlášené zkušenosti s předávkováním. Při všech případech předávkování má být zahájena
obecná podpůrná léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory kinázy anaplastického lymfomu kód: L01ED02.

Mechanismus účinku

Ceritinib je perorální, vysoce selektivní a účinný ALK inhibitor. Ceritinib inhibuje autofosforylaci
ALK, ALK zprostředkovanou fosforylaci následujících signálních proteinů a proliferaci ALK
dependentních nádorových buněk in vitro a in vivo.

ALK translokace určuje expresi výsledného fúzního proteinu a následnou aberantní ALK signalizaci
u nemalobuněčného karcinomu plic. U většiny případů nemalobuněčného karcinomu plic je EMLtranslokační partner ALK, což dává vznik fúznímu proteinu EML4-ALK obsahujícímu proteinovou
kinázovou doménu fúzovanou ALK na N-terminální část EML4. Ceritinib prokázal účinnost proti
aktivitě EML4-ALK na buněčných liniích nemalobuněčného karcinomu plic k inhibici buněčné proliferace in vitro a regresi nádoru u myší a potkanů s nádorovými
xenotransplantáty derivovanými z H2228.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic pozitivní na kinázu anaplastického lymfomu u dříve
neléčených pacientů – randomizovaná klinická studie fáze 3 A2301 Účinnost a bezpečnost léčby ceritinibem u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic
pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu, kteří dříve nepodstoupili systémovou protinádorovou
léčbu v globální multicentrické randomizovaní otevřené klinické studii A2301 fáze 3.

V poměru 1:1 bylo randomizováno celkem 376 pacientů mozkových metastáz při screeninguchemoterapii karboplatina [AUC 5-6] podáváno každých 21 dnůudržovací léčbu každých 21 dnů. Celkem 189 pacientů bylo randomizováno do skupiny s ceritinibem
a 187 pacientů do skupiny s chemoterapií.

Medián věku byl 54 let pacientů tvořily ženy. Ve studované populaci bylo 53,7 % bělochů, 42,0 % Asiatů, 1,6 % černochů a
2,6 % pacientů bylo jiné rasy. Většina pacientů měla adenokarcinom bývalé kuřáky 32,2 % mělo na počátku léčby mozkové metastázy. Celkem 59,5 % pacientů s mozkovými
metastázami na počátku léčby nepodstoupilo žádnou předchozí radioterapii mozku. Pacienti se
symptomatickými metastázami v CNS nebo vyžadovali vyšší dávku steroidů v období 2 týdnů před screeningem ke zvládnutí symptomů
CNS, byli z klinické studie vyřazeni.

Některým pacientům bylo umožněno pokračovat ve studijní léčbě i přes počáteční progresi v případě,
že byl podle zkoušejícího pozorován pokračující klinický benefit. Pacienti randomizovaní do skupiny
s chemoterapií mohli přejít do ramene s ceritinibem po potvrzené progresi onemocnění podle kritérií
RECIST a na základě potvrzení zaslepenou nezávislou hodnotící komisí 145 pacientů, kteří ukončili léčbu v rameni s chemoterapií, 105 pacientů cytostatickou léčbu ALK inhibitorem, jako první cytostatickou léčbu. Celkem 81 z těchto pacientů
bylo léčeno ceritinibem.

Medián doby následného sledování byl 19,7 měsíců údajů
Klinická studie splnila primární cíl tím, že prokázala na základě BIRC statisticky významné zlepšení v
přežití bez progrese onemocnění bylo pozorované zlepšení PFS v rameni s ceritinibem shodné napříč různými podskupinami
zahrnujícími rozdílný věk, pohlaví, rasu, kuřák/nekuřák, ECOG performance stav a zátěž onemocnění.

Údaje o celkovém přežití případů pro závěrečnou analýzu OS
Přehled výsledků účinnosti z klinické studie A2301 je uveden v tabulce 3 a Kaplan-Meierova křivka
znázorňující přežití bez progrese onemocnění
Tabulka 3 ASCEND-4 nelečeným pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic pozitivním na kinázu
anaplastického lymfomu

Ceritinib
Chemoterapie
Přežití bez progrese Počet příhod, n Medián, měsíced HR p-hodnotab <0,Celkové přežitíc
Počet příhod, n Medián, měsíced Výskyt OS po 24 měsícíchd, % HR p-hodnotab 0,Odpověď tumoru Celkový výskyt odpovědi Doba trvání odpovědi Počet respondérů 137 Medián, měsíced Výskyt přežití bez příhody za
18 měsícůd, % 59,0 HR=poměr rizik; CI=interval spolehlivosti; BIRC= zaslepená nezávislá hodnotící komise;
NE=nehodnotitelné
a Podle Coxova regresního modelu proporčních rizik.
b Podle stratifikovaného log-rank testu.
c Analýza OS nebyla přizpůsobena k přechodu mezi jednotlivými rameny.
d Odhad na základě Kaplan-Meierovy křivky.

Obrázek 1 ASCEND-4 progrese onemocnění na základě hodnocení BIRC

















Počet pacientů v riziku
Čas Obrázek 2 ASCEND-4 léčby












Počet pacientů v riziku
Čas Ve většině časových intervalů během klinické studie byly v rameni s ceritinibem i v rameni s
chemoterapií u 80 nebo více % pacientů provedeny a vyhodnoceny všechny dotazníky hodnotící
kvalitu života

10 8 6 4 2 0 22 20 18 16 14 12
30 28 26 24 Čas Pr
avděpodobnost
progrese


Poměr rizik = 0,95% CI
Medián Kaplan-Meierovy křivky ceritinib 750 mg: NE Chemoterapie: 26,2 Logrank p-hodnota = 0,
Cenzorovaná data
ceritinib 750 mg Chemoterapie
10 6 4 2 0 22 20 18 16 14 12
30 28 26 24 8
Pr
avděpodobnost
bez progrese


Poměr rizik = 0,95% CI Medián Kaplan-Meierovy křivky ceritinib 750 mg: 16,6 Chemoterapie: 8,1 Logrank p-hodnota = <0,
Cenzorovaná data
ceritinib 750 mg Chemoterapie
Čas Ceritinib významně prodloužil dobu do zhoršení předem definovaných příznaků typických pro
karcinom plic, které jsou předmětem zájmu, jako je kašel, bolest a dyspnoe LCSS: HR=0,61, 95% CI: 0,41, 0,90, medián doby do zhoršení [TTD] NE [95% CI: 20,9, NE] v
rameni s ceritinibem oproti 18,4 měsícům [13,9, NE] v rameni s chemoterapií; LC13: HR=0,48, 95%
CI: 0,34, 0,69, medián TTD 23,6 měsíců [95% CI: 20,7, NE] v rameni s ceritinibem oproti
12,6 měsícům [95% CI: 8,9, 14,9] v rameni s chemoterapií
Pacienti, kteří užívali ceritinib, vykazovali oproti chemoterapii významné zlepšení v dotaznících
kvality života a zdravotního stavu [p<0,001]
Ve studii A2301 byla u 44 pacientů s měřitelnými mozkovými metastázami na počátku klinického
hodnocení a při nejméně jednom dalším radiologickém vyšetření mozku během studie rameni s ceritinibem a 22 pacientů v rameni s chemoterapiíintrakraniální odpověď podle kritérií RECIST 1.1 intrakraniální odpovědi byl vyšší v rameni s ceritinibem chemoterapií
Medián přežití bez progrese onemocnění ceritinibem oproti rameni s chemoterapií. Medián PFS u pacientů s mozkovými metastázami byl
10,7 měsíců v rameni s chemotherapií s HR=0,70 metastáz byl 26,3 měsíců 6,0, 13,7
Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic pozitivní na kinázu anaplastického lymfomu u dříve léčených
pacientů - randomizovaná klinická studie fáze 3 A2303 Účinnost a bezpečnost léčby ceritinibem u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic
pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu, kteří byli dříve léčeni krizotinibem, byla prokázána v
globální multicentrické randomizovaní otevřené klinické studii A2303 fáze 3.

Do klinické studie bylo zařazeno celkem 231 pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem
plic pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu, kteří byli dříve léčeni krizotinibem a chemoterapií
randomizováno 115 pacientů a do ramene s chemoterapií bylo randomizováno 116 pacientů
pemetrexed. Celkem 115 pacientů bylo zařazeno do ramene s ceritinibem v dávce 750 mg jednou
denně nalačno. Medián věku byl 54,0 let Celkem 55,8 % pacientů tvořily ženy. Ve studované populaci bylo 64,5 % bělochů, 29,4 % Asiatů,
0,4 % černochů a 2,6 % pacientů bylo jiné rasy. Většina pacientů měla adenokarcinom o nekuřáky nebo bývalé kuřáky 46,3 %/47,6 %/6,1 % pacientů a 58,0 % mělo na počátku léčby mozkové metastázy. Všichni pacienti
byli dříve léčeni krizotinibem. Všichni až na jednoho pacienta byli dříve léčeni chemoterapií
12,1 % pacientů v rameni s chemoterapií bylo léčeno dvěma předchozími chemoterapeutickými
režimy kvůli pokročilému onemocnění.

Pacientům bylo umožněno pokračovat ve studijní léčbě i přes počáteční progresi v případě, že byl
podle zkoušejícího pozorován pokračující klinický benefit. Pacienti randomizovaní do ramene s
chemoterapií mohli přejít do ramene s ceritinibem po potvrzené progresi onemocnění definované
podle kritérií RECIST a na základě potvrzení zaslepenou nezávislou hodnotící komisí
Medián doby trvání léčby byl 16,5 měsíců

Klinická studie splnila svůj primární cíl tím, že prokázala na základě BIRC statisticky významné
zlepšení v přežití bez progrese onemocnění s ceritinibem oproti rameni s chemoterapií rameni s ceritinibem bylo shodné napříč různými podskupinami zahrnujícími rozdílný věk, pohlaví,
rasu, kuřák/nekuřák, ECOG performance stav a přítomnost mozkových metastáz nebo předchozí
odpověď na krizotinib. Zlepšení PFS bylo dále podpořeno na základě hodnocení zkoušejícím a na
základě hodnocení výskytu objektivní odpovědi a výskytu kontroly choroby
Hodnocení celkového přežití nebylo při počtu 48 případů analýzu OS, zatím provedeno. Navíc 81 pacientů ceritinib jako první cytostatickou léčbu po ukončení studijní léčby.

Přehled výsledků účinnosti z klinické studie A2303 je uveden v tabulce 4 a Kaplan-Meierova křivka
znázorňující přežití bez progrese onemocnění a celkové přežití obrázku 4.

Tabulka 4 ASCEND-5 metastazujícím/pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic pozitivním na
kinázu anaplastického lymfomu

Ceritinib
Chemoterapie
Doba trvání následného sledování
Medián 16,Přežití bez progrese Počet příhod, n Medián, měsíce HR p-hodnotab <0,Celkové přežitíc
Počet příhod, n Medián, měsíce HR p-hodnotab 0,Odpověď tumoru Celkový výskyt odpovědi Doba trvání odpovědi Počet respondérů 45 Medián, měsíced Pravděpodobnost přežití bez příhody v
měsícíchd 31,5 % 47,3 %45,7 % HR=poměr rizik; CI=interval spolehlivosti; BIRC= zaslepená nezávislá hodnotící komise;
NE=nehodnotitelné
a Podle Coxova regresního modelu proporčních rizik.
b Podle stratifikovaného log-rank testu.
c Analýza OS nebyla přizpůsobena k přechodu mezi jednotlivými rameny.
d Odhad na základě Kaplan-Meierovy křivky.

Obrázek 3 ASCEND-5 na základě hodnocení BIRC

100



80






40



20






Počet pacientů v riziku
Čas 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Čas
Cenzorovaná data
Ceritinib 750 mg Chemoterapie
Poměr rizik = 0,95% CI
Medián Kaplan-Meierovy křivky Ceritinib 750 mg: 5,4 Chemoterapie: 1,6
Log rank p-hodnota = <0,






Pravděpodobnost přežití bez progrese

Obrázek 4 ASCEND-5 léčby

100



80



60



40






2 4











14





















Počet pacientů v riziku
Čas Čas Během klinické studie byly provedeny a vyhodnoceny dotazníky kvality života EORTC QLQ LC13, LCSS a EQ-5D-5Lceritinibem i v rameni s chemoterapií byly u 75 i více % pacientů provedeny a vyhodnoceny dotazníky
kvality života LCSS. V rameni s ceritinibem bylo zaznamenáno významné zlepšení u většiny příznaků
typických pro karcinom plic oproti rameni s chemoterapií 12 v případě LC13karcinom plic, které jsou předmětem zájmu, jako je kašel, bolest a dyspnoe dle LCSS: HR=0,40; 95% CI: 0,25, 0,65, medián doby do zhoršení [TTD] 18,0 měsíců [95% CI: 13,4,
NE] v rameni s ceritinibem oproti 4,4 měsícům [95% CI: 1,6, 8,6] v rameni s chemoterapií; LC13:
HR=0,34; 95% CI: 0,22, 0,52, medián TTD 11,1 měsíců [95% CI: 7,1, 14,2] v rameni s ceritinibem
oproti 2,1 měsícům [95% CI: 1,0, 5,6] v rameni s chemoterapiícelkové zlepšení zdravotního stavu v případě ceritinibu oproti rameni s chemoterapií.

Ve studii A2303 byla u 133 pacientů s mozkovými metastázami na počátku klinického hodnocení
neuroradiologem intrakraniální odpověď výskyt intrakraniální odpovědi u pacientů s měřitelnými mozkovými metastázami na počátku
klinického hodnocení a při nejméně jednom dalším vyšetření během studie, byl vyšší v rameni s
ceritinibem Medián přežití bez progrese onemocnění na základě hodnocení BIRC podle kritérií RECIST 1.1 byl u
obou hodnocených podskupin s metastázami v mozku nebo bez nich delší v rameni s ceritinibem
oproti rameni s chemoterapií. Medián PFS u pacientů s mozkovými metastázami byl 4,4 měsíce CI: 3,4, 6,2HR=0,54 CI: 4,1, 14,0HR=0,41








Cenzorovaná data
Ceritinib 750 mg Chemoterapie
Poměr rizik = 1,95% CI
Medián Kaplan-Meierovy křivky Ceritinib 750 mg: 18,1 Chemoterapie: 20,1
Log rank p-hodnota = 0,






Pravděpodobnost

Klinická studie A2112 Účinnost ceritinibu v dávce 450 mg s jídlem byla hodnocena v multicentrické, otevřené klinické studii
A2112 pokročilým nebo metastazujícím ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic bylo
randomizováno do ramene s ceritinibem v dávce 450 mg jednou denně s jídlem ramene s ceritinibem v dávce 750 mg jednou denně nalačno podle kritérií RECIST 1.1 byl ORR klíčovým sekundárním cílovým parametrem účinnosti.

Charakteristika populace pacientů, s dříve neléčeným lokálně pokročilým nebo metastazujícím ALK
pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic, zahrnující obě ramena s dávkou 450 mg podanou
s jídlem 65 let nekuřáci nebo příležitostní kuřáci 91,9 %28,4 %
Přehled výsledků účinnosti z klinické studie ASCEND-8 je uveden v tabulce 5 níže.

Tabulka 5 ASCEND-8 neléčeným pokročilým nebo metastatickým ALK pozitivním nemalobuněčným
karcinomem plic podle BIRC

Parametr účinnosti Ceritinib 450 mg s jídlem
Ceritinib 750 mg nalačno
Výskyt objektivní odpovědi
CI57 56 CI: Interval spolehlivosti
Kompletní odpověď provedeným nejdříve 4 týdny po splnění kritérií pro odpověď
Výskyt objektivní odpovědi byl stanoven podle kritérií RECIST 1.1 na základě hodnocení BIRC
aBinominální přesný 95% interval spolehlivosti

Jednoramenné klinické studie X2101 a APoužití ceritinibu při léčbě pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic dříve
léčených ALK inhibitorem bylo hodnoceno ve dvou globálních, multicentrických, otevřených,
jednoramenných studiích fáze 1/2
Ve studii X2101 bylo léčeno celkem 246 pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem
plic, přičemž byli léčeni ceritinibem v dávce 750 mg jednou denně nalačno: 163 pacientů s předchozí
léčbou ALK inhibitorem a 83 dosud neléčených ALK inhibitorem. U 163 pacientů s ALK pozitivním
nemalobuněčným karcinomem plic dříve léčeným ALK inhibitorem byl medián věku 52 let
pacientů tvořili běloši v 96,9 % šlo o nekuřáky nebo bývalé kuřáky. Všichni pacienti byli před zařazením do studie léčeni
nejméně jedním režimem léčby a 84,0 % dvěma nebo více režimy.

Do studie A2201 bylo zahrnuto 140 pacientů, kteří byli předtím léčeni 1-3 liniemi cytotoxické
chemoterapie následované léčbou krizotinibem a kteří poté progredovali na krizotinibu. Medián věku
byl 51 let ženy. Většinu pacientů tvořili běloši adenokarcinom.

Hlavní údaje o účinnosti pro obě studie jsou shrnuty v tabulce 6. Data o konečném celkovém přežití
jsou uvedena pro studii A2201. V době vyhodnocení studie X2101 nebyla data o celkovém přežití
ještě zralá.

Tabulka 6 ALK pozitivní nemalobuněčný karcinom plic - přehled výsledků účinnosti ze studií
X2101 a A
Studie Xceritinib 750 mg
Studie Aceritinib 750 mg
n=163 n=Délka sledování
Medián 10,14,Celková míra odpovědi Hodnocení investigátorem

56,4%
40,7 % Hodnocení BIRC Trvání odpovědi*
Hodnocení investigátorem

8,3
10,6 Hodnocení BIRC 95% CI8,8 Přežití bez progrese
Hodnocení investigátorem

6,9
5,8 Hodnocení BIRC 95% CI7,0 Celkové přežití NE = nehodnotitelné
Studie X2101: Odpověď vyhodnocena pomocí RECIST 1.Studie A2201: Odpověď vyhodnocena pomocí RECIST 1.*Zahrnuje pouze pacienty s potvrzenou CR, PR

Ve studiích X2101 a A2201 byly metastázy v mozku pozorovány u 60,1 % respektive 71,4 %
pacientů. ORR, DOR a PFS stavu se nelišily od dat hlášených pro celkovou populaci v těchto studiích.

Histologie non-adenokarcinomu

O pacientech s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic s histologií non-adenokarcinomu
jsou dostupné omezené informace.

Starší pacienti

O starších pacientech jsou dostupné omezené informace. U pacientů nad 85 let nejsou k dispozici
žádná data o účinnosti.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s ceritinibem u všech podskupin pediatrické populace s plicním karcinomem nemalobuněčný karcinom

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Maximální koncentrace ceritinibu v plazmě jednodávkovém perorálním podání pacientům. Perorální absorpce byla odhadnuta na ≥25 % na
základě procentní hodnoty metabolitů ve stolici. Absolutní biologická dostupnost ceritinibu nebyla
stanovena.

Systémová expozice ceritinibu byla vyšší při podání s jídlem. Hodnoty AUCinf ceritinibu u zdravých
jedinců při podání jedné dávky o 42 % vyšší při podání s jídlem s nízkým obsahem tuků hodnoty AUCinf ceritinibu byly přibližně o 64 % vyšší a Cmax přibližně o 58 % vyšší při podání
s jídlem s vysokým obsahem tuků nalačno.

V klinické studii A2112 užívající ceritinib v dávce 450 mg nebo v dávce 600 mg jednou denně s jídlem 100 až 500 kilokalorií a 1,5 až 15 gramů tukudenně nalačno klinicky významné rozdíly v expozici ceritinibu v rovnovážném stavu v rameni s dávkou 450 mg
užívanou spolu s jídlem pouze s malým zvýšením AUC v rovnovážném stavu o 3 % v porovnání s pacienty s dávkou 750 mg nalačno zvýšilo AUC v rovnovážném stavu perorálně jednou denně s jídlem
Po jednorázovém perorálním podání ceritinibu pacientům vzrůstala plasmatická expozice ceritinibu,
reprezentovaná Cmax a AUClast, proporčně dávce v rozpětí nad 50 mg do 750 mg nalačno. V rozporu
s údaji z podání jednotlivé dávky se zdálo, že se koncentrace před dávkou denním podávání zvyšovaly vyšším než úměrným způsobem.

Distribuce

Ceritinib se váže na proteiny v lidské plazmě in vitro přibližně z 97 %, od 50 ng/ml do 10 000 ng/ml
na koncentraci nezávislým způsobem. Ceritinib se také mírně preferenčně váže na erytrocyty ve
srovnání s plazmou s průměrným in vitro poměrem krev/plazma 1,35. In vitro studie naznačují, že
ceritinib je substrát P-glykoproteinu nebo proteinu mnohočetné lékové rezistence 2 byla určena jako nízká.

U potkanů prochází ceritinib neporušenou hematoencefalickou bariérou s poměrem expozicí mozek-krev přibližně 15 %. Údaje o poměru expozicí mozek-krev u člověka nejsou k dispozici.

Biotransformace

In vitro studie prokázaly, že CYP3A byl hlavním enzymem zapojeným do metabolické clearance
ceritinibu.

Po jednorázovém perorálním podání radioaktivně značené dávky 750 mg ceritinibu nalačno byl
ceritinib hlavní cirkulující složkou v lidské plazmě. Bylo zjištěno celkem 11 metabolitů cirkulujících
v plazmě v nízkých hladinách s průměrným příspěvkem k radioaktivitě AUC ≤2,3 % pro každý
metabolit. Hlavní biotransformační dráhy identifikované u zdravých subjektů byly monooxygenace,
O-dealkylace a N-formylace. Sekundární biotransformační dráhy zahrnující primární produkty
biotransformace zahrnovaly glukuronidaci a dehydrogenaci. Také bylo pozorováno doplnění thiolové
skupiny do O-dealkylovaného ceritinibu.

Eliminace

Po podání jednorázových dávek ceritinibu nalačno v rozpětí nad 400 mg až 750 mg činil u pacientů
geometrický průměr plazmatického terminálního poločasu perorální podávání ceritinibu vedlo k dosažení ustáleného stavu po přibližně 15 dnech, který poté
zůstal stabilní s geometrickým průměrem akumulačního poměru 6,2 po 3 týdnech denního podávání.
Geometrický průměr clearance perorálním podávání dávky 750 mg denně, než po podání jednorázové perorální dávky 750 mg

Ceritinib a jeho metabolity se primárně vylučují stolicí. Záchyt nezměněného ceritinibu ve stolici tvoří
průměrně 68 % perorální dávky. Pouze 1,3 % podané perorální dávky je vyloučeno močí.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku jednorázově podané dávky ceritinibu byl hodnocen u jedinců s lehkou nebo těžkou normální funkcí jater. Geometrický průměr AUCinf lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater zvýšen o 18 % normální funkcí jater.

Geometrický průměr AUCinf jater zvýšen o 66 % provedena specializovaná studie v ustáleném stavu u pacientů s poruchou jaterních funkcí.

Porucha funkce ledvin
Nebyla provedena specializovaná studie u pacientů s poruchou funkce ledvin. Na základě dostupných
údajů je možnost vylučování ceritinibu ledvinami zanedbatelná podáváné dávky
Na základě populační analýzy farmakokinetiky 345 pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin 546 pacientů s normální funkcí ledvin u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin a normální funkcí ledvin, což dokládá, že
u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. Pacienti
s těžkou poruchou funkce ledvin
Vliv věku, pohlaví a rasy
Analýzy populační farmakokinetiky prokázaly, že věk, pohlaví a rasa nemají klinicky významný vliv
na expozici ceritinibu.

Elektrofyziologie srdce
Potenciál prodloužení QT intervalu ceritinibem byl vyhodnocen v sedmi klinických studiích
s ceritinibem. Za účelem vyhodnocení vlivu ceritinibu na QT interval byly získány seriové EKG po
podání jednorázové dávky a v ustáleném stavu u 925 pacientů léčených ceritinibem v dávce 750 mg
jednou denně nalačno. Kategorická odchylková analýza EKG dat prokázala nové prodloužení QTc
intervalu delší než 500 ms u dvanácti pacientů QTc intervalu od výchozího stavu o více než 60 ms. Analýza zahrnující QTc data při průměrných
koncentracích v rovnovážném stavu ze studie A2301 prokázala, že byla horní hranice oboustranného
90% CI pro zvýšení QTc z výchozího stavu 15,3 ms při dávce 750 mg ceritinibu nalačno.
Farmakokinetická analýza naznačila závislost prodloužení QTc intervalu na koncentraci
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bezpečnostní farmakologické studie prokázaly, že ceritinib pravděpodobně neovlivňuje vitální funkce
respiračního a centrálního nervového systému. In vitro údaje ukazují, že IC50 pro inhibiční účinek
ceritinibu v hERG draslíkovém kanálu byl 0,4 mikromolu. In vivo telemetrická studie u opic prokázala
mírné prodloužení QT intervalu u 1 ze 4 zvířat po podání nejvyšší dávky ceritinibu. EKG studie u opic
po 4týdenním až 13týdenním podávání ceritinibu neprokázala prodloužení QT intervalu nebo
abnormální výsledky EKG.

Mikronukleový test v buňkách TK6 byl pozitivní. Nebyly pozorovány žádné příznaky mutagenity
nebo klastogenity v in vitro a in vivo studiích genotoxicity s ceritinibem. Proto není u člověka
očekáváno genotoxické riziko.

Studie kancerogenity s ceritinibem nebyly provedeny.

Reprodukční toxikologické studie králíků neprokázaly fetotoxicitu nebo teratogenitu po podávání ceritinibu během organogeneze;
nicméně mateřská plazmatická expozice byla nižší než při doporučené dávce pro člověka. Formální
neklinické studie potenciálních účinků ceritinibu na fertilitu nebyly provedeny.

Hlavní toxicitou spojenou s podáváním ceritinibu potkanům a opicím byly záněty extrahepatálních
žlučovodů doprovázené zvýšeným počtem neutrofilů v periferní krvi. Při vyšších dávkách došlo
k rozšíření smíšených buněčných/neutrofilních zánětů v extrahepatálních žlučovodech do pankreatu
a/nebo duodena. Gastrointestinální toxicita byla pozorovaná u obou druhů a projevila se ztrátou
tělesné hmotnosti, sníženým příjmem potravy, zvracením histopatologickými lézemi, které zahrnují eroze, mukózní zánět a pěnové makrofágy v duodenálních
kryptách a submukóze. Při expozicích, které se blíží klinickým expozicím při doporučené dávce pro
člověka, došlo u obou druhů také k postižení jater, což zahrnovalo minimální zvýšení hladin jaterních
transamináz u malého množství zvířat a vakuolizaci vnitřního epitelu žlučovodu. Alveolární pěnové
makrofágy uzliny potkanů a opic obsahovaly agregáty makrofágů. Účinky na cílových orgánech vykazovaly
částečné až celkové zotavení.

Účinky na štítnou žlázu byly pozorovány u potkanů trijodotyronin/tyroxin T3/T4 koncentrací bez mikroskopického korelátuu samců ve 4týdenní studii, jedna opice s vysokou dávku s difuzní folikulární buněčnou hyperplazií a
zvyšením hladiny tyreotropního hormonu v 13týdenní studiimírné, variabilní a nekonzistentní, vztah mezi ceritinibem a změnami štítné žlázy u zvířat není jasný.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza
Částečně substituovaná hyprolóza
Povidon
Sodná sůl kroskarmelózy
Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva

Hypromelóza
Oxid titaničitý Makrogol
Mastek
Hlinitý lak indigokarmínu
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PCTFE tablet.

Balení obsahující 84 potahovaných tablet
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. května Datum posledního prodloužení registrace: 22. března

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

150 mg tvrdé tobolky
Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 08013 Barcelona
Španělsko

Novartis Pharma GmbH
Roonstraße D-90429 Norimberk
Německo

150 mg potahované tablety
Lek farmacevtska družba d.d., Poslovna enota PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
9220 Lendava
Slovinsko

Novartis Pharma GmbH
Roonstraße D-90429 Norimberk
Něměcko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného
za propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních
dat Unie změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.



D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA JEDNOTLIVÉHO BALENÍ OBSAHUJÍCÍ 40 NEBO 90 TVRDÝCH TOBOLEK


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zykadia 150 mg tvrdé tobolky
ceritinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ceritinibum 150 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

40 tvrdých tobolek
90 tvrdých tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/999/002 40 tvrdých tobolek
EU/1/15/999/003 90 tvrdých tobolek


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Zykadia 150 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA BALENÍ TVRDÝCH TOBOLEK


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zykadia 150 mg tvrdé tobolky
ceritinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ceritinibum 150 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

150

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Zykadia 150 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNITŘNÍ KRABIČKA BALENÍ TOBOLEK


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zykadia 150 mg tvrdé tobolky
ceritinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ceritinibum 150 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

50 tvrdých tobolek. Nelze prodávat samostatně.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Zykadia 150 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zykadia 150 mg tvrdé tobolky
ceritinibum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ




ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zykadia 150 mg potahované tablety
ceritinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje ceritinibum 150 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

84 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/999/004 84 potahovaných tablet

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Zykadia 150 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zykadia 150 mg tablety
ceritinibum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta

Zykadia 150 mg tvrdé tobolky
ceritinibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Zykadia a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zykadia užívat
3. Jak se přípravek Zykadia užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Zykadia uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Zykadia a k čemu se používá

Co je přípravek Zykadia
Přípravek Zykadia je protinádorový lék obsahující léčivou látku ceritinib. Používá se k léčbě
dospělých pacientů s pokročilými stadii formy karcinomu plic, který se nazývá nemalobuněčný
karcinom plic je způsobené poškozením genu zvaného ALK
Jak přípravek Zykadia působí
U pacientů s poškozením ALK se tvoří abnormální bílkovina, která stimuluje růst nádorových buněk.
Přípravek Zykadia blokuje účinek této abnormální bílkoviny, a proto zpomaluje růst a šíření
nemalobuněčného karcinomu plic.

Jestliže máte jakékoli dotazy týkající se působení přípravku Zykadia nebo důvodu, proč Vám byl
předepsán, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zykadia užívat

Neužívejte přípravek Zykadia
− Jestliže jste alergickýv bodě 6
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Zykadia se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:
− Pokud máte potíže s játry.
− Pokud máte plicní nebo dýchací potíže.
− Pokud máte problémy se srdcem, včetně zpomaleného srdečního tepu, nebo pokud výsledky
elektrokardiogramu nazývá prodloužení QT intervalu.
− Pokud máte diabetes − Pokud máte potíže se slinivkou břišní.
− Pokud v současné době užíváte steroidy.

Okamžitě informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud se u Vás během léčby přípravkem Zykadia
objeví některý z následujících příznaků:
− únava, svědění kůže, zežloutnutí kůže nebo očního bělma, pocit na zvracení zvracení, snížená chuť k jídlu, bolest pravé strany břicha, tmavá nebo hnědá moč, krvácení nebo
snadná tvorba podlitin. Může se jednat o příznaky jaterních potíží.
− Nově vzniklý nebo zhoršující se kašel s vykašláváním hlenu nebo bez hlenu, horečka, bolest na
hrudi, potíže s dýcháním nebo dušnost. Může se jednat o příznaky plicních potíží.
− Bolest nebo nepříjemné pocity na hrudi, změny srdečního tepu hlavy, mdloby, závratě, zmodrání rtů, dušnost, otok dolních končetin nebo kůže. Může se jednat
o příznaky problémů se srdcem.
− Silný průjem, pocit na zvracení nebo zvracení. Jedná se o příznaky zažívacích problémů.
− Silná žízeň nebo častější močení. Může se jednat o příznaky vyšší hladiny cukru v krvi.
Lékař Vám může upravit, dočasně zastavit nebo zcela ukončit léčbu přípravkem Zykadia.

Krevní testy během léčby přípravkem Zykadia
Lékař má před zahájením léčby, každé 2 týdny během prvních tří měsíců léčby a dále každý měsíc
během léčby provést jaterní testy. Účelem těchto testů je kontrola funkce jater. Lékař má před
zahájením léčby přípravkem Zykadia a pravidelně během léčby také provést krevní testy ke kontrole
funkce slinivky břišní a hladiny cukru.

Děti a dospívající
Podávání přípravku Zykadia dětem a dospívajícím do 18 let se nedoporučuje.


Další léčivé přípravky a Zykadia
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalvitaminové nebo rostlinné doplňky, protože se mohou vzájemně ovlivňovat s přípravkem Zykadia. Je
zvláště důležité, abyste zmínil
Léky, které mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků při podávání přípravku Zykadia:
− přípravky užívané k léčbě AIDS/HIV − přípravky užívané k léčbě infekcí. Ty zahrnují léky, které léčí plísňové infekce jako je ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazolbakteriálních infekcí
Následující léky mohou snížit účinnost léčby přípravkem Zykadia:
− třezalka tečkovaná, rostlinný přípravek používaný k léčbě deprese.
− přípravky užívané k zastavení epileptických záchvatů nebo křečí fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital− přípravky užívané k léčbě tuberkulózy
Přípravek Zykadia může způsobit nárůst nežádoucích účinků spojených s následujícími léky:
− přípravky určené k léčbě nepravidelného srdečního rytmu nebo jiných srdečních potíží amiodaron, disopyramid, prokainamid, chinidin, sotalol, dofetilid, ibutilid a digoxin− přípravky určené k léčbě žaludečních potíží − přípravky užívané k léčbě duševních potíží − přípravky užívané k léčbě deprese − midazolam, přípravek užívaný k léčbě akutních epileptických záchvatů nebo ke zklidnění
− warfarin a dagibatran, přípravky užívané k prevenci tvorby krevních sraženin.
− diklofenak, přípravek užívaný k léčbě bolesti kloubů a zánětu.
− alfentanil a fentanyl, přípravky užívané k léčbě silné bolesti.
− cyklosporin, sirolimus a takrolimus, přípravky užívané po transplantacích orgánů k prevenci
odmítnutí transplantovaného orgánu.
− dihydroergotamin a ergotamin, přípravky užívané k léčbě migrény.
− domperidon, přípravek užívaný k léčbě pocitu na zvracení a zvracení.
− moxifloxacin a klarithromycin, přípravky užívané k léčbě bakteriálních infekcí.
− methadon, přípravek užívaný k léčbě bolesti a k léčbě závislosti na opioidech.
− chlorochin a halofantrin, přípravky užívané k léčbě malárie.
− topotekan, přípravek užívaný k léčbě určitých typů nádorových onemocnění.
− kolchicin, přípravek užívaný k léčbě dny.
− pravastatin a rosuvastatin, přípravky užívané ke snížení hladin cholesterolu.
− sulfasalazin, přípravek užívaný k léčbě zánětlivých onemocnění střev nebo revmatoidní
artritidy.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud si nejste jistýužíváte, uveden v seznamu výše.

Tyto léky mají být užívány s opatrností nebo mají být během léčby přípravkem Zykadia vysazeny.
Pokud užíváte jakýkoliv z nich, může Vám lékař předepsat jiný zaměnitelný přípravek.

Také byste mělpředepsán nový lék, který jste dosud neužíval
Perorální antikoncepce
Pokud užíváte přípravek Zykadia a perorální antikoncepci perorální antikoncepce neúčinná.

Přípravek Zykadia s jídlem a pitím
Během léčby byste nemělpřípravku Zykadia v krvi na škodlivou úroveň.

Těhotenství a kojení
Během léčby přípravkem Zykadia a 3 měsíce po ukončení léčby musíte používat vysoce účinnou
metodu antikoncepce. Poraďte se se svým lékařem o metodě, která je pro Vás nejvhodnější.
Užívání přípravku Zykadia se během těhotenství nedoporučuje, pokud možný prospěch nepřeváží
možné riziko pro dítě. Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete
otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Lékař s Vámi probere
možná rizika užívání přípravku Zykadia během těhotenství.

Přípravek Zykadia se nemá užívat během období kojení. Měla byste se se svým lékařem poradit, zda
budete pokračovat v kojení, nebo v užívání přípravku Zykadia. Neměla byste dělat obojí.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Pokud užíváte přípravek Zykadia, musíte při řízení dopravních prostředků a obsluze strojů dbát
zvýšené opatrnosti, protože se u Vás mohou projevit poruchy vidění nebo únava.

Přípravek Zykadia obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Zykadia užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem.

Kolik přípravku užívat
Doporučená dávka je 450 mg lékař toto doporučení upravit. Lékař Vám přesně sdělí, kolik tobolek máte užívat. Neměňtě dávku,
dokud se neporadíte se svým lékařem.
− Užívejte přípravek Zykadia jednou denně vždy ve stejnou dobu s jídlem plnohodnotné jídlosvým lékařem.
− Polykejte tobolky celé s vodou. Nekousejte je, ani nedrťte.
− Pokud po spolknutí tobolek přípravku Zykadia zvracite, neužívejte žádné další tobolky až do
další naplánované dávky.

Jak dlouho užívat přípravek Zykadia
− Pokračujte v užívaní přípravku Zykadia tak dlouho, jak Vám doporučí lékař.
− Jedná se o dlouhodobou léčbu, která může trvat měsíce. Lékař bude sledovat Váš zdravotní stav,
aby zjistil, zda má léčba požadovaný účinek.

Pokud chcete vědět, jak dlouho budete užívat přípravek Zykadia, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.

Jestliže jste užilJestliže nedopatřením užijete příliš mnoho tobolek, nebo pokud někdo nedopatřením užije Váš lék,
okamžitě požádejte o radu svého lékaře nebo vyhledejte zdravotnické zařízení. Může být nutná
lékařská péče.

Jestliže zapomnělJak postupovat, pokud jste zapomněldávky.
- Pokud byste měljakmile si vzpomenete. Poté užijte další tobolky v obvyklou dobu.
- Pokud byste mělopomenuté tobolky. Poté užijte další tobolky v obvyklou dobu.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestalNeukončujte užívání tohoto přípravku, dokud se neporadíte se svým lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

PŘERUŠTE užívání přípravku Zykadia a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, jestliže se
u Vás objeví jakýkoli z následujících příznaků, které mohou být příznaky alergické reakce:
− Potíže s dýcháním nebo polykáním
− Otok obličeje, rtů, jazyka nebo krku
− Silné svědění kůže s červenou vyrážkou nebo pupeny

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné
Pokud se u Vás objeví některý z následujících nežádoucích účinků, okamžitě to sdělte svému lékaři
nebo lékárníkovi:
− Bolest nebo nepříjemný pocit na hrudi, změny srdečního tepu hlavy, mdloby, závratě, zmodrání rtů, dušnost, otok dolních končetin nebo kůže nebo příznaky srdečních potíží− Nově vzniklý nebo zhoršující se kašel s vykašláváním hlenu nebo bez hlenu, horečka, bolest na
hrudi, obtížné dýchání nebo dušnost − Únava, svědění kůže, zežloutnutí kůže nebo očního bělma, pocit na zvracení zvracení, snížená chuť k jídlu, bolest na pravé straně břicha, tmavá nebo hnědá moč, krvácení
nebo snadnější tvorba podlitin než obvykle − Silný průjem, pocit na zvracení nebo zvracení
− Nadměrná žízeň, zvýšená četnost močení − Silná bolest v horní části břicha
Další možné nežádoucí účinky
Další nežádoucí účinky jsou uvedené níže. Pokud se tyto nežádoucí účinky zhorší, kontaktujte svého
lékaře nebo lékárníka.


Velmi časté − Vyčerpanost − Abnormální výsledky krevních testů hodnotících funkci jater nazývají alaninaminotransferáza a/nebo aspartátaminotransferáza a/nebo
gamaglutamyltransferáza a/nebo alkalická fosfatáza, vysoké hladiny bilirubinu− Bolest břicha
− Snížená chuť k jídlu
− Pokles tělesné hmotnosti
− Zácpa
− Vyrážka
− Abnormální výsledky krevních testů hodnotících funkci ledvin − Pálení žáhy − Snížení počtu červených krvinek, známé jako anémie
Časté − Zrakové problémy
− Nízká hladina fosfátů v krvi − Vysoká hladina enzymů nazývaných lipáza a/nebo amyláza v krvi − Významně snížené množství moči
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak uchovávat přípravek Zykadia

− Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
− Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za
EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
− Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
− Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete jakéhokoli poškození obalu nebo známek
manipulace.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.



6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Zykadia obsahuje
− Léčivou látkou přípravku Zykadia je ceritinibum. Jedna tvrdá tobolka obsahuje ceritinibum
150 mg.
− Dalšími složkami jsou:
- Obsah tobolky: koloidní bezvodý oxid křemičitý, částečně substituovaná hyprolóza,
sodná sůl karboxymethylškrobu magnesium-stearát a mikrokrystalická celulóza.
- Tobolka: želatina, indigokarmín - Tiskařský inkoust: šelak propylenglykol a koncentrovaný roztok amoniaku.

Jak přípravek Zykadia vypadá a co obsahuje toto balení
Zykadia tvrdé tobolky mají bílé neprůhledné tělo a modré neprůhledné víčko s přibližnou délkou
23,3 mm s “LDK 150MG” vytištěným na víčku a “NVR” na těle. Obsahují bílý až téměř bílý prášek.

Tobolky jsou dodávány v blistrech a jsou dostupné v baleních obsahujících 40, 90 nebo 150 po 50
Držitel rozhodnutí o registraci
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko

Výrobce
Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 08013 Barcelona
Španělsko

Novartis Pharma GmbH
Roonstraße D-90429 Norimberk
Německo


Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 Ελλάδα
Novartis Τηλ: +30 210 281 17
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542

Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887
United Kingdom Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276


Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
Příbalová informace: informace pro pacienta

Zykadia 150 mg potahované tablety
ceritinibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Zykadia a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zykadia užívat
3. Jak se přípravek Zykadia užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Zykadia uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Zykadia a k čemu se používá


Co je přípravek Zykadia
Přípravek Zykadia je protinádorový lék obsahující léčivou látku ceritinib. Používá se k léčbě
dospělých pacientů s pokročilými stadii formy karcinomu plic, který se nazývá nemalobuněčný
karcinom plic je způsobené poškozením genu zvaného ALK
Jak přípravek Zykadia působí
U pacientů s poškozením ALK se tvoří abnormální bílkovina, která stimuluje růst nádorových buněk.
Přípravek Zykadia blokuje účinek této abnormální bílkoviny, a proto zpomaluje růst a šíření
nemalobuněčného karcinomu plic.

Jestliže máte jakékoli dotazy týkající se působení přípravku Zykadia nebo důvodu, proč Vám byl
předepsán, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zykadia užívat

Neužívejte přípravek Zykadia
− Jestliže jste alergickýv bodě 6
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Zykadia se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:
− Pokud máte potíže s játry.
− Pokud máte plicní nebo dýchací potíže.
− Pokud máte problémy se srdcem, včetně zpomaleného srdečního tepu, nebo pokud výsledky
elektrokardiogramu nazývá prodloužení QT intervalu.
− Pokud máte diabetes − Pokud máte potíže se slinivkou břišní.
− Pokud v současné době užíváte steroidy.

Okamžitě informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud se u Vás během léčby přípravkem Zykadia
objeví některý z následujících příznaků:
− únava, svědění kůže, zežloutnutí kůže nebo očního bělma, pocit na zvracení zvracení, snížená chuť k jídlu, bolest pravé strany břicha, tmavá nebo hnědá moč, krvácení nebo
snadná tvorba podlitin. Může se jednat o příznaky jaterních potíží.
− Nově vzniklý nebo zhoršující se kašel s vykašláváním hlenu nebo bez hlenu, horečka, bolest na
hrudi, potíže s dýcháním nebo dušnost. Může se jednat o příznaky plicních potíží.
− Bolest nebo nepříjemné pocity na hrudi, změny srdečního tepu hlavy, mdloby, závratě, zmodrání rtů, dušnost, otok dolních končetin nebo kůže. Může se jednat
o příznaky problémů se srdcem.
− Silný průjem, pocit na zvracení nebo zvracení. Jedná se o příznaky zažívacích problémů.
− Silná žízeň nebo častější močení. Může se jednat o příznaky vyšší hladiny cukru v krvi.
Lékař Vám může upravit, dočasně zastavit nebo zcela ukončit léčbu přípravkem Zykadia.

Krevní testy během léčby přípravkem Zykadia
Lékař má před zahájením léčby, každé 2 týdny během prvních tří měsíců léčby a dále každý měsíc
během léčby provést jaterní testy. Účelem těchto testů je kontrola funkce jater. Lékař má před
zahájením léčby přípravkem Zykadia a pravidelně během léčby také provést krevní testy ke kontrole
funkce slinivky břišní a hladiny cukru.

Děti a dospívající
Podávání přípravku Zykadia dětem a dospívajícím do 18 let
se nedoporučuje.

Další léčivé přípravky a Zykadia
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalvitaminové nebo rostlinné doplňky, protože se mohou vzájemně ovlivňovat s přípravkem Zykadia. Je
zvláště důležité, abyste zmínil
Léky, které mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků při podávání přípravku Zykadia:
− přípravky užívané k léčbě AIDS/HIV − přípravky užívané k léčbě infekcí. Ty zahrnují léky, které léčí plísňové infekce jako je ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazolbakteriálních infekcí

Následující léky mohou snížit účinnost léčby přípravkem Zykadia:
− třezalka tečkovaná, rostlinný přípravek používaný k léčbě deprese.
− přípravky užívané k zastavení epileptických záchvatů nebo křečí fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital− přípravky užívané k léčbě tuberkulózy
Přípravek Zykadia může způsobit nárůst nežádoucích účinků spojených s následujícími léky:
− přípravky určené k léčbě nepravidelného srdečního rytmu nebo jiných srdečních potíží amiodaron, disopyramid, prokainamid, chinidin, sotalol, dofetilid, ibutilid a digoxin− přípravky určené k léčbě žaludečních potíží − přípravky užívané k léčbě duševních potíží − přípravky užívané k léčbě deprese − midazolam, přípravek užívaný k léčbě akutních epileptických záchvatů nebo ke zklidnění
− warfarin a dagibatran, přípravky užívané k prevenci tvorby krevních sraženin.
− diklofenak, přípravek užívaný k léčbě bolesti kloubů a zánětu.
− alfentanil a fentanyl, přípravky užívané k léčbě silné bolesti.
− cyklosporin, sirolimus a takrolimus, přípravky užívané po transplantacích orgánů k prevenci
odmítnutí transplantovaného orgánu.
− dihydroergotamin a ergotamin, přípravky užívané k léčbě migrény.
− domperidon, přípravek užívaný k léčbě pocitu na zvracení a zvracení.
− moxifloxacin a klarithromycin, přípravky užívané k léčbě bakteriálních infekcí.
− methadon, přípravek užívaný k léčbě bolesti a k léčbě závislosti na opioidech.
− chlorochin a halofantrin, přípravky užívané k léčbě malárie.
− topotekan, přípravek užívaný k léčbě určitých typů nádorových onemocnění.
− kolchicin, přípravek užívaný k léčbě dny.
− pravastatin a rosuvastatin, přípravky užívané ke snížení hladin cholesterolu.
− sulfasalazin, přípravek užívaný k léčbě zánětlivých onemocnění střev nebo revmatoidní
artritidy.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud si nejste jistýužíváte, uveden v seznamu výše.

Tyto léky mají být užívány s opatrností nebo mají být během léčby přípravkem Zykadia vysazeny.
Pokud užíváte jakýkoliv z nich, může Vám lékař předepsat jiný zaměnitelný přípravek.

Také byste mělpředepsán nový lék, který jste dosud neužíval
Perorální antikoncepce
Pokud užíváte přípravek Zykadia a perorální antikoncepci perorální antikoncepce neúčinná.

Přípravek Zykadia s jídlem a pitím
Během léčby byste nemělpřípravku Zykadia v krvi na škodlivou úroveň.


Těhotenství a kojení
Během léčby přípravkem Zykadia a 3 měsíce po ukončení léčby musíte používat vysoce účinnou
metodu antikoncepce. Poraďte se se svým lékařem o metodě, která je pro Vás nejvhodnější.
Užívání přípravku Zykadia se během těhotenství nedoporučuje, pokud možný prospěch nepřeváží
možné riziko pro dítě. Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete
otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Lékař s Vámi probere
možná rizika užívání přípravku Zykadia během těhotenství.

Přípravek Zykadia se nemá užívat během období kojení. Měla byste se se svým lékařem poradit, zda
budete pokračovat v kojení, nebo v užívání přípravku Zykadia. Neměla byste dělat obojí.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Pokud užíváte přípravek Zykadia, musíte při řízení dopravních prostředků a obsluze strojů dbát
zvýšené opatrnosti, protože se u Vás mohou projevit poruchy vidění nebo únava.

Přípravek Zykadia obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Zykadia užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem.

Kolik přípravku užívat
Doporučená dávka je 450 mg lékař toto doporučení upravit. Lékař Vám přesně sdělí, kolik tablet máte užívat. Neměňtě dávku,
dokud se neporadíte se svým lékařem.
− Užívejte přípravek Zykadia jednou denně vždy ve stejnou dobu s jídlem plnohodnotné jídlosvým lékařem.
− Polykejte tablety celé s vodou. Nekousejte je, ani nedrťte.
− Pokud po spolknutí tablet přípravku Zykadia zvracíte, neužívejte žádné další tablety až do další
naplánované dávky.

Jak dlouho užívat přípravek Zykadia
− Pokračujte v užívaní přípravku Zykadia tak dlouho, jak Vám doporučí lékař.
− Jedná se o dlouhodobou léčbu, která může trvat měsíce. Lékař bude sledovat Váš zdravotní stav,
aby zjistil, zda má léčba požadovaný účinek.

Pokud se chcete vědět, jak dlouho budete užívat přípravek Zykadia, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.

Jestliže jste užilJestliže nedopatřením užijete příliš mnoho tablet, nebo pokud někdo nedopatřením užije Váš lék,
okamžitě požádejte o radu svého lékaře nebo vyhledejte zdravotnické zařízení. Může být nutná
lékařská péče.

Jestliže zapomnělJak postupovat, pokud jste zapomněldávky.
- Pokud byste měljakmile si vzpomenete. Poté užijte další tablety v obvyklou dobu.
- Pokud byste mělopomenuté tablety. Poté užijte další tablety v obvyklou dobu.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestalNeukončujte užívání tohoto přípravku, dokud se neporadíte se svým lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

PŘERUŠTE užívání přípravku Zykadia a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, jestliže se
u Vás objeví jakýkoli z následujících příznaků, které mohou být příznaky alergické reakce:
− Potíže s dýcháním nebo polykáním
− Otok obličeje, rtů, jazyka nebo krku
− Silné svědění kůže s červenou vyrážkou nebo pupeny

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné
Pokud se u Vás objeví některý z následujících nežádoucích účinků, okamžitě to sdělte svému lékaři
nebo lékárníkovi:
− Bolest nebo nepříjemný pocit na hrudi, změny srdečního tepu hlavy, mdloby, závratě, zmodrání rtů, dušnost, otok dolních končetin nebo kůže nebo příznaky srdečních potíží− Nově vzniklý nebo zhoršující se kašel s vykašláváním hlenu nebo bez hlenu, horečka, bolest na
hrudi, obtížné dýchání nebo dušnost − Únava, svědění kůže, zežloutnutí kůže nebo očního bělma, pocit na zvracení zvracení, snížená chuť k jídlu, bolest na pravé straně břicha, tmavá nebo hnědá moč, krvácení
nebo snadnější tvorba podlitin než obvykle − Silný průjem, pocit na zvracení nebo zvracení
− Nadměrná žízeň, zvýšená četnost močení − Silná bolest v horní části břicha
Další možné nežádoucí účinky
Další nežádoucí účinky jsou uvedené níže. Pokud se tyto nežádoucí účinky zhorší, kontaktujte svého
lékaře nebo lékárníka.


Velmi časté − Vyčerpanost − Abnormální výsledky krevních testů hodnotících funkci jater nazývají alaninaminotransferáza a/nebo aspartátaminotransferáza a/nebo
gamaglutamyltransferáza a/nebo alkalická fosfatáza, vysoké hladiny bilirubinu− Bolest břicha
− Snížená chuť k jídlu
− Pokles tělesné hmotnosti
− Zácpa
− Vyrážka
− Abnormální výsledky krevních testů hodnotících funkci ledvin − Pálení žáhy − Snížení počtu červených krvinek, známé jako anémie
Časté − Zrakové problémy
− Nízká hladina fosfátů v krvi − Vysoká hladina enzymů nazývaných lipáza a/nebo amyláza v krvi − Významně snížené množství moči
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak uchovávat přípravek Zykadia

− Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
− Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za
EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
− Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
− Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete jakéhokoli poškození obalu nebo známek
manipulace.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.



6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Zykadia obsahuje
− Léčivou látkou přípravku Zykadia je ceritinibum. Jedna potahovaná tableta obsahuje
ceritinibum 150 mg.
− Dalšími složkami jsou:
- Obsah tablety: mikrokrystalická celulóza, částečně substituovaná hyprolóza, povidon,
sodná sůl kroskarmelózy koloidní bezvodý oxid křemičitý
- Potahová vrstva: hypromelóza, oxid titaničitý indigokarmínu
Jak přípravek Zykadia vypadá a co obsahuje toto balení
Zykadia potahované tablety bikonvexní tablety se zkosenými hranami bez půlicí rýhy, s vyraženým “NVR” na jedné straně a
“ZY1” na straně druhé.

Tablety jsou dodávány v blistrech a jsou dostupné v balení obsahujícím 84 tablet 21 tabletě
Držitel rozhodnutí o registraci
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko

Výrobce
Lek farmacevtska družba d.d., Poslovna enota PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
9220 Lendava
Slovinsko

Novartis Pharma GmbH
Roonstraße D-90429 Norimberk
Německo


Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 Ελλάδα
Novartis Τηλ: +30 210 281 17
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542

Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887
United Kingdom Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276


Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu