TRIQUILAR - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Triquilar obalené tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna cihlově hnědá obalená tableta obsahuje 0,03 mg ethinylestradiolu a 0,05 mg levonorgestrelu.
Jedna bílá obalená tableta obsahuje 0,04 mg ethinylestradiolu a 0,075 mg levonorgestrelu.
Jedna béžová tableta obsahuje 0,03 mg ethinylestradiolu a 0,125 mg levonorgestrelu.

Pomocné látky se známým účinkem: laktosa a sacharosa
Jedna obalená tableta obsahuje 31 mg laktosy a sacharosu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Obalená tableta
cihlově hnědých, 5 bílých a 10 béžových lesklých obalených tablet

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Kontracepce.

Rozhodnutí předepsat přípravek Triquilar má být provedeno po zvážení jednotlivých současných
rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE), a toho, jaké je
riziko VTE u přípravku Triquilar v porovnání s dalšími přípravky CHC (viz body 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Způsob podání

Perorální podání.

Dávkování

Jak užívat přípravek Triquilar

Při správném užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv se jejich selhání pohybuje okolo 1% za
rok. Pokud dojde k zapomenutí užití tablety nebo se tablety užívají nesprávným způsobem, četnost
selhání se může zvýšit.

Kalendářní balení obsahuje 21 obalených tablet.

Tablety se užívají v naznačeném pořadí každý den přibližně ve stejnou dobu. Zapíjejí se podle potřeby
tekutinou. Během 21 po sobě následujících dnů se užívá jedna tableta denně. Užívání z nového balení
začíná po sedmidenním intervalu bez užívání tablet, během kterého dojde ke krvácení z vysazení,
které se objeví zhruba za 2 - 3 dny po užití poslední tablety a nemusí být ukončeno před zahájením
užívání z dalšího balení.


Jak zahájit užívání přípravku Triquilar

◼ Nepředcházelo-li užívání hormonální kontracepce (v předchozím měsíci)

Užívání tablet se zahájí první den přirozeného cyklu ženy (tzn. první den jejího menstruačního
krvácení). Zahájit lze i během 2. - 5. dne, ale doporučuje se použít navíc během prvních 7 dnů prvního
cyklu bariérovou metodu kontracepce.

◼ Přechod z jiného kombinovaného hormonálního kontraceptiva (kombinované perorální
kontraceptivum/COC, vaginální kroužek nebo transdermální náplast)

Žena má zahájit užívání přípravku Triquilar nejlépe hned následující den po užití poslední aktivní
tablety (poslední tableta obsahující hormon(y)) předchozího kombinovaného perorálního
kontraceptiva. Nejpozději však v den následující po obvyklém intervalu bez užívání tablet nebo po
období užívání placebo-tablet (tablet bez hormonu) předchozího COC. V případě vaginálního kroužku
nebo transdermální náplasti má žena začít užívat přípravek Triquilar nejlépe v den jejich odstranění a
nejpozději v den, kdy by mělo dojít k jejich další aplikaci.

◼ Přechod z kontracepční metody obsahující pouze progestagen (minipilulka, injekce, implantát)
nebo z nitroděložního systému uvolňujícího progestagen (IUS)

Žena může být převedena z minipilulky kdykoliv (z implantátu nebo z IUS v den jeho vyjmutí,
z injekcí v den, kdy by měla být aplikována další injekce), ale ve všech těchto případech je třeba
doporučit použít navíc po dobu prvních 7 dnů užívání tablet bariérovou metodu kontracepce.

◼ Užívání po potratu v prvním trimestru

Žena může zahájit užívání okamžitě. Pokud tak učiní, nepotřebuje další kontracepční opatření.

◼ Užívání po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru

Kojící ženy viz bod 4.6 (Fertilita, těhotenství a kojení).

Ženě je třeba doporučit, aby zahájila užívání mezi 21. až 28. dnem po porodu nebo po potratu ve
druhém trimestru. Pokud zahájí užívání později, je třeba doporučit, aby použila navíc bariérovou
metodu kontracepce po dobu prvních 7 dnů užívání tablet. Pokud však již předtím došlo k pohlavnímu
styku, je třeba před skutečným zahájením užívání COC vyloučit těhotenství nebo musí žena vyčkat na
první menstruační krvácení.

Postup při vynechání tablet

Pokud se užití tablety opozdí o méně než 12 hodin, není kontracepční ochrana narušena. Žena musí
užít tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí a další tabletu pak užije v obvyklou dobu.

Je-li užití tablety opožděno o více než 12 hodin, kontracepční ochrana může být snížena. Další
opatření se pak mohou řídit následujícími základními pravidly:

1) Užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno na dobu delší než 7 dnů.
2) K dosažení odpovídající suprese hypothalamo-hypofyzo-ovariální osy je třeba 7 dnů nepřerušeného
užívání tablet.

V souladu s těmito pravidly lze v běžné praxi poskytnout následující doporučení:

◼ 1. týden

Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to
znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Navíc je třeba
používat v následujících 7 dnech bariérovou metodu kontracepce jako např. kondom. Pokud došlo
v předchozích 7 dnech k pohlavnímu styku, je třeba uvážit možnost otěhotnění. Čím více tablet bylo
vynecháno a čím blíže byly tyto tablety k pravidelnému intervalu bez užívání, tím větší je riziko
otěhotnění.

◼ 2. týden

Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to
znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Pokud žena
užívala tablety pravidelně po dobu 7 dnů před první vynechanou tabletou, další kontracepční opatření
nejsou nutná. Není-li tomu tak nebo vynechala-li žena více než 1 tabletu, je třeba doporučit zvláštní
kontracepční opatření po dobu 7 dnů.

◼ 3. týden

Vzhledem k nadcházejícímu intervalu bez užívání tablet je velké nebezpečí snížení spolehlivosti
kontracepce. Přesto však upravením schématu užívání lze předejít snížení kontracepční ochrany.
Bude-li se pacientka řídit některým z následujících dvou možných postupů, není třeba používat další
kontracepční opatření za předpokladu, že po dobu 7 dnů předcházejících vynechání první tablety užila
všechny tablety správně. Není-li tomu tak, žena musí zvolit první z následujících dvou možností a
použít navíc další kontracepční opatření po dobu 7 dnů.

1. Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to
znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Užívání
z následujícího balení pak zahájí okamžitě po využívání předchozího, tzn. mezi baleními není
žádná přestávka. Krvácení z vysazení se pravděpodobně dostaví až po využívání druhého balení,
ale během užívání tablet může dojít ke špinění nebo intermenstruačnímu krvácení.
2. Ženě lze také poradit, aby přerušila užívání tablet ze stávajícího balení. Tím vznikne interval 7 dnů
bez užívání tablet včetně dnů, kdy byly tablety vynechány, a následuje užívání z dalšího balení.

Pokud žena zapomene užít tablety a následně se nedostaví krvácení z vysazení v prvním normálním
intervalu bez užívání tablet, je třeba zvážit možnost těhotenství.

Postup v případě gastrointestinálních obtíží

V případě závažnějších gastrointestinálních obtíží nemusí dojít k úplnému vstřebání a je třeba dalších
kontracepčních opatření.

Dojde-li během 3 - 4 hodin po užití tablety ke zvracení, lze aplikovat postup při vynechání tablety
uvedený v bodu 4.2. Postup při vynechání tablety. Nechce-li žena měnit obvyklé schéma užívání
tablet, musí užít zvláštní tabletu(y) z jiného balení.

Jak posunout nebo oddálit krvácení

Přeje-li si žena oddálit krvácení, musí pokračovat v užívání 10 posledních (béžových) tablet z dalšího
balení přípravku Triquilar bez obvyklé přestávky. Tak lze pokračovat podle potřeby, nejdéle 10 dní
(do využívání druhého balení). Během této doby může žena pozorovat intermenstruační krvácení nebo
špinění. Po sedmidenním intervalu bez užívání tablet pak žena opět pokračuje v pravidelném užívání
přípravku Triquilar.

Přeje-li si žena přesunout periodu na jiný den v týdnu, než na který vychází ve stávajícím schématu
užívání, lze jí doporučit, aby zkrátila nastávající interval bez užívání tablet o tolik dnů, o kolik si přeje.
Čím kratší bude interval, tím větší je riziko, že nedojde ke krvácení z vysazení, ale že bude docházet
během užívání z následujícího balení k intermenstruačnímu krvácení a špinění (podobně jako při
oddálení periody).

Zvláštní skupiny uživatelek

Pediatrická populace

Přípravek Triquilar je indikován pro použití pouze po menarche.

Starší ženy
Neuplatňuje se. Přípravek Triquilar není indikován po menopauze.

Porucha funkce jater
Přípravek Triquilar je kontraindikován u žen se závažným postižením jater. Viz také bod 4.Kontraindikace.

Porucha funkce ledvin
Použití přípravku Triquilar u žen s poruchou funkce ledvin nebylo sledováno. Dostupná data
nenaznačují nutnost změny v užívání u této populace.

4.3 Kontraindikace

Kombinovaná hormonální kontracepce (CHC) je kontraindikovaná u následujících stavů.
Pokud se některý z těchto stavů objeví poprvé v průběhu užívání kombinovaného perorálního
kontraceptiva, užívání přípravku je třeba okamžitě ukončit.

• Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE)
o žilní tromboembolismus - současný žilní tromboembolismus (léčený pomocí
antikoagulancií) nebo anamnéza VTE (např. hluboká žilní trombóza [DVT] nebo plicní
embolie [PE])
o známá dědičná nebo získaná predispozice pro žilní tromboembolismus, jako je rezistence
na APC (včetně faktoru V Leiden), deficit antitrombinu III, deficit proteinu C, deficit
proteinu S
o velký chirurgický výkon s déletrvající imobilizací (viz bod 4.4)
o vysoké riziko žilního tromboembolismu v důsledku přítomnosti více rizikových faktorů
(viz bod 4.4);

• Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)
o arteriální tromboembolismus - současný arteriální tromboembolismus, anamnéza
arteriálního tromboembolismu (např. infarkt myokardu) nebo prodromální stav (např.
angina pectoris);
o cerebrovaskulární onemocnění - současná cévní mozková příhoda, anamnéza cévní
mozkové příhody nebo prodromálního stavu (např. tranzitorní ischemická ataka, TIA);
o známá hereditární nebo získaná predispozice k arteriálnímu tromboembolismu, jako je
hyperhomocysteinémie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupus
antikoagulans);
o anamnéza migrény s fokálními neurologickými příznaky;
o vysoké riziko arteriálního tromboembolismu v důsledku vícečetných rizikových faktorů
(viz bod 4.4) nebo přítomnosti jednoho závažného rizikového faktoru, jako je:
• diabetes mellitus s cévními příznaky;
• závažná hypertenze;
• závažná dyslipoproteinemie.
• Těžké jaterní onemocnění právě probíhající nebo v anamnéze až do navrácení hodnot jaterních
funkcí k normálu.
• Existující jaterní tumory nebo jejich výskyt v anamnéze (benigní či maligní).
• Přítomnost pohlavními steroidy ovlivnitelných malignit (pohlavních orgánů nebo prsů) nebo
podezření na ně.
• Vaginální krvácení s nediagnostikovanou příčinou.
• Těhotenství nebo podezření na ně.
• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Přípravek Triquilar je kontraindikován při současném užívání léčivých přípravků obsahujících
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir, léčivých přípravků obsahujících glekaprevir/pibrentasvir
nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění
Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, má být vhodnost
přípravku Triquilar s ženou prodiskutována.
V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů má být
ženě doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře, který stanoví, zda má užívání přípravku Triquilar
ukončit.

Cirkulační poruchy
Riziko žilního tromboembolismu (VTE)

Užívání jakékoli kombinované hormonální kontracepce (CHC) zvyšuje riziko žilního
tromboembolismu (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Rozhodnutí používat přípravek Triquilar
má být učiněno po diskusi se ženou, aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE u přípravku
Triquilar, rozumí, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že riziko VTE je
nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také některé důkazy, že riziko je zvýšené, když je
CHC opětovně zahájena po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle.
U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu
jednoho roku. U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích
základních rizikových faktorech (viz níže).
Odhaduje se, že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující levonorgestrel se asi u 61 vyvine
VTE během jednoho roku.
Tento počet VTE za rok je menší než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo po
porodu.
VTE může být fatální v 1-2 % případů.

Střední bod rozmezí 5-7 na 10 000 WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro CHC obsahující levonorgestrel oproti jejímu
nepoužívání přibližně 2,3 až 3,



Počet příhod VTE na 10 000 žen za rok




Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních,
mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách.

Není žádná dohoda ohledně toho, zda výskyt těchto příhod souvisí s používáním CHC.

Rizikové faktory VTE
Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy,
která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka).
Přípravek Triquilar je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni
představují vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor,
je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě má být zváženo
její celkové riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nemá být CHC
předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory VTE
Rizikový faktor Poznámka
Obezita (index tělesné hmotnosti nad
30 kg/m²)
Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko.
Zvláště důležité je zvážit, zda jsou také přítomny další
rizikové faktory.
Prodloužená imobilizace (včetně
cestování letadlem trvající > 4 hodiny),
velký chirurgický výkon, jakýkoli
chirurgický výkon na nohách a pánvi,
V těchto situacích je doporučeno ukončit užívání
pilulky (v případě plánovaného chirurgického výkonu
minimálně 4 týdny předem) a nezahajovat užívání do
dvou týdnů po kompletní remobilizaci. Má se použít
neurochirurgický výkon nebo větší
trauma.




Poznámka: dočasná imobilizace,
včetně cestování letadlem > 4 hodiny
může být také rizikovým faktorem
VTE, zvláště u žen s dalšími
rizikovými faktory
další kontracepční metoda pro zabránění nechtěnému
těhotenství.
Antitrombotická léčba má být zvážena, pokud přípravek
Triquilar nebyl předem vysazen.

Pozitivní rodinná anamnéza (žilní
tromboembolismus kdykoli u
sourozence nebo rodiče, zvláště v
relativně nízkém věku např. do 50 let
věku).
Pokud je suspektní hereditární predispozice, má být
žena před rozhodnutím o používání jakékoli CHC
odeslána k odborníkovi na konzultaci
Další onemocnění související s VTE Zhoubné onemocnění, systémový lupus erythematodes,
hemolyticko-uremický syndrom, chronické zánětlivé
onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní
kolitida) a srpkovitá anemie
Vyšší věk Zvláště nad 35 let

Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní
trombózy.
Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo (pro
informaci o „Těhotenství a kojení “ viz bod 4.6; viz také graf o riziku VTE).

Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie)
V případě příznaků má být ženě doporučeno, aby vyhledala okamžitou lékařskou péči a informovala
lékaře, že užívá CHC.
Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:
- jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze;
- bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo
při chůzi;
- zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.
Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat:
- náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;
- náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;
- ostrou bolest na hrudi;
- těžké točení hlavy nebo závrať;
- rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.
Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně
interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).
Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin.
Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění,
které může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.
Riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)
Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního
tromboembolismu (infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická
ataka, cévní mozková příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.
Rizikové faktory ATE
Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC
se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Triquilar je kontraindikován, pokud má
žena jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko
arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení
rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě má být zváženo její celkové riziko.
Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nemá být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory ATE
Rizikový faktor Poznámka
Vyšší věk Zvláště nad 35 let
Kouření Ženě má být doporučeno, aby nekouřila, pokud chce
používat CHC. Ženám ve věku nad 35 let, které dále
kouří, má být důrazně doporučeno, aby používaly jinou
metodu kontracepce.
Hypertenze
Obezita (index tělesné hmotnosti nad
30 kg/m²)
Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko.
Zvláště důležité u žen s dalšími rizikovými faktory
Pozitivní rodinná anamnéza (arteriální
tromboembolismus kdykoli u
sourozence nebo rodiče, zvláště v
relativně nízkém věku např. do 50 let
věku).
Pokud je suspektní hereditární predispozice, má být
žena odeslána k odborníkovi na konzultaci před
rozhodnutím o používání jakékoli CHC
Migréna Zvýšení frekvence nebo závažnosti migrény během
používání CHC (což může být prodromální známka
cévní mozkové příhody) může být důvodem
okamžitého ukončení léčby
Další onemocnění související s
nežádoucími cévními příhodami
Diabetes mellitus, hyperhomocysteinemie, chlopenní
srdeční vada a fibrilace síní, dyslipoproteinemie a
systémový lupus erythematodes.
Příznaky ATE
V případě příznaků má být ženě doporučeno, aby vyhledala okamžitou lékařskou péči a informovala
lékaře, že užívá CHC.
Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:
- náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;
- náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;
- náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;
- náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;
- náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny;
- ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.
Dočasné příznaky naznačují, že se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA).
Příznaky infarktu myokardu mohou zahrnovat:
- bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod
hrudní kostí;
- nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;
- pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;
- pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;
- extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;
- rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

• Nádory

Nejvýznamnějším rizikovým faktorem pro karcinom děložního hrdla je přetrvávající infekce HPV
(human papilloma virus). V některých epidemiologických studiích bylo naznačeno, že dlouhodobé
užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) může dále přispívat k tomuto zvýšenému
riziku. Dosud však stále pokračují spory o tom, do jaké míry lze tento výsledek vztahovat k dalším
zjištěným faktorům, např. skríningovému vyšetřování děložního hrdla a sexuálnímu chování, včetně
používání bariérové kontracepce.

Meta-analýza z 54 epidemiologických studií hovoří o lehce zvýšeném relativním riziku (RR = 1,24)
diagnózy karcinomu prsu u žen, které právě užívají COC. Toto zvýšené riziko postupně klesá během
10 let po ukončení užívání COC. Vzhledem k tomu, že karcinom prsu je vzácný u žen do 40 let,
zvýšení počtu diagnostikovaných karcinomů prsu u současných a dřívějších uživatelek COC je malé
ve vztahu k celkovému riziku karcinomu prsu. Tyto studie neposkytují důkaz kauzality. Příčinou
pozorovaného zvýšení rizika karcinomu prsu u uživatelek COC může být časnější diagnóza,
biologický účinek COC nebo kombinace obojího. Karcinom prsu diagnostikovaný u současných nebo
minulých uživatelek bývá klinicky méně pokročilý než u žen, které COC nikdy neužívaly.

V ojedinělých případech byly u uživatelek COC diagnostikovány benigní jaterní tumory a ještě
vzácněji maligní jaterní tumory. Vzácně byly tyto tumory příčinou život ohrožujícího nitrobřišního
krvácení. Objeví-li se silná bolest v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení u
ženy užívající COC, je třeba v diferenciální diagnóze vzít v úvahu možnost hepatálního tumoru.

Maligní nádory mohou způsobit život ohrožující stav nebo dokonce končit fatálně.


• Ostatní stavy

U žen, které trpí hypertriacylglycerolemií, nebo které mají toto onemocnění v rodinné anamnéze,
může být v průběhu užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) zvýšené riziko
pankreatitidy.

Přestože bylo u mnoha žen užívajících COC zaznamenáno lehké zvýšení krevního tlaku, klinicky
významný vzestup je vzácný. Pokud se však v průběhu užívání COC rozvine klinicky signifikantní
hypertenze, je lépe, když v rámci opatrnosti lékař kombinované perorální kontraceptivum vysadí a léčí
hypertenzi. Uzná-li lékař za vhodné, lze COC opět nasadit, pokud je antihypertenzní terapií dosaženo
normálních hodnot krevního tlaku.

O zhoršení nebo prvním projevu následujících stavů se hovoří v souvislosti jak s těhotenstvím tak
užíváním COC, ale důkaz souvislosti s užíváním COC není přesvědčivý: žloutenka a/nebo pruritus
související s cholestázou, tvorba žlučových kamenů, porfyrie, systémový lupus erythematodes,
hemolyticko-uremický syndrom, Sydenhamova chorea, herpes gestationis, ztráta sluchu způsobená
otosklerózou.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.


Přerušení COC může být nevyhnutelné při akutních a chronických poruchách jaterních funkcí na
dobu, než se markery jaterních funkcí vrátí k normálním hodnotám. Přerušení užívání COC rovněž
vyžaduje recidiva cholestatické žloutenky, která se poprvé objevila v těhotenství nebo během
dřívějšího užívání pohlavních steroidů.

Přestože COC mohou mít vliv na periferní inzulínovou rezistenci a na glukózovou toleranci,
neexistuje důkaz, že u diabetiček užívajících nízkodávkovaná COC (obsahujících <0,05 mg
ethinylestradiolu) je nutné měnit terapeutický režim pro diabetes. V každém případě však diabetičky
užívající COC musí být pečlivě sledovány.

S užíváním COC může mít souvislost Crohnova choroba a ulcerózní kolitida.

Depresivní nálada a deprese jsou dobře známé nežádoucí účinky užívání hormonální kontracepce (viz
bod 4.8). Deprese může být těžká a je známým rizikovým faktorem sebevražedného chování a
sebevražd. Ženám je třeba doporučit, aby se v případě změn nálady a příznaků deprese obrátily na
svého lékaře, a to včetně období krátce po zahájení léčby.

Někdy se může objevit chloasma a to zvláště u žen, které mají v anamnéze chloasma gravidarum.
Ženy, které mají dispozici ke vzniku chloasmat, se mají během užívání COC vyhnout slunění a
expozici ultrafialovému záření.

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu (31 mg laktosy v 1 tabletě)
Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.


Lékařské vyšetření / konzultace
Před dalším zahájením léčby přípravkem Triquilar má být získána kompletní anamnéza (včetně
rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Má se změřit krevní tlak a má být provedeno
tělesné vyšetření při zvážení kontraindikací (viz bod 4.3) a varování (viz bod 4.4). Je důležité, aby
byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika přípravku Triquilar v
porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové faktory a co má dělat v
případě suspektní trombózy.
Žena má také být informována, aby si pečlivě přečetla příbalovou informaci pro uživatele a aby
dodržovala uvedené instrukce. Frekvence a povaha vyšetření mají být založeny na stanovených
postupech a upraveny podle individuálních potřeb ženy.
Ženy mají být informovány, že perorální kontracepce nechrání před infekcí HIV (AIDS) a dalšími
sexuálně přenosnými chorobami.

Snížení účinnosti

Účinnost kombinovaných perorálních kontraceptiv může být snížena například při vynechání tablety
(viz bod 4.2 Postup při vynechání tablet), v případě gastrointestinálních poruch (viz bod 4.2 Postup
v případě gastrointestinálních obtíží) nebo při současném užívání dalších léků (viz bod

4.5 Interakce

s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).

Snížení kontroly cyklu

Při užívání kteréhokoliv kombinovaného perorálního kontraceptiva (COC) se může objevit
nepravidelné krvácení (špinění nebo intermenstruační krvácení) a to především během prvních měsíců
užívání. Z toho důvodu má hledání příčiny nepravidelného krvácení smysl až po adaptačním intervalu
přibližně tří cyklů.

Pokud nepravidelné krvácení pokračuje nebo se objeví po období pravidelných cyklů, pak je třeba
uvážit možnost nehormonální příčiny a provést odpovídající diagnostické kroky k vyloučení malignity
nebo těhotenství. Mohou zahrnovat i kyretáž.

U některých žen nemusí dojít během intervalu bez užívání tablet ke krvácení z vysazení. Je-li COC
užíváno podle pokynů popsaných v bodu 4.2 (Dávkování a způsob podání), je nepravděpodobné, že je
žena těhotná. Pokud však COC nebylo užíváno před prvním vynechaným krvácením pravidelně nebo
nedošlo-li ke krvácení z vysazení dvakrát, je třeba před dalším užíváním COC vyloučit těhotenství.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Poznámka: mají být konzultovány odborné informace k doprovodné léčbě, aby byly zjištěny možné
interakce.

• Vliv jiných léčivých přípravků na přípravek Triquilar

Interakce mezi perorálními kontraceptivy a jinými léky, které indukují jaterní enzymy, mohou mít za
následek zvýšenou clearance pohlavních hormonů a mohou vést ke krvácení z průniku a/nebo
k selhání kontracepce.

Enzymová indukce může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální enzymová indukce
je obvykle pozorována během několika týdnů. Po přerušení léčby může enzymová indukce přetrvávat
po dobu okolo 4 týdnů.

Ženy, které se léčí některým z těchto léků, mají přechodně používat navíc bariérovou kontracepční
metodu nebo použít jinou metodu kontracepce. Bariérová metoda má být používána po dobu léčby
souběžně podávaným lékem a dalších 28 dní po ukončení léčby. Pokud léčba zasáhne do období
ukončení užívání tablet COC ze stávajícího balení, pak má další balení COC být načato bez
obvyklého intervalu bez užívání tablet.

Látky zvyšující clearance COC (snižují účinnost COC enzymovou indukcí) například: fenytoin,
barbituráty, primidon, karbamazepin, rifampicin, a zřejmě také oxkarbazepin, topiramát, felbamát,
griseofulvin a přípravky obsahující třezalku tečkovanou).

Látky s různým účinkem na clearance COC
Při současném podávání s COC, mnoho inhibitorů HIV/HCV proteázy a nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy může snižovat nebo zvyšovat plazmatickou koncentraci estrogenu a progestinu.
Tyto změny mohou být v některých případech klinicky významné.


Troleandomycin může během současného podávání spolu s kombinovanými perorálními
kontraceptivy zvýšit riziko intrahepatální cholestázy.


Látky snižující clearance COC (enzymové inhibitory)
Silné a střední inhibitory CYP3A4 jako azolová antimykotika (např. itrakonazol, vorikonazol,
flukonazol), verapamil, makrolidy (např. klarithromycin, erythromycin), diltiazem a grapefruitový
džus mohou zvýšit plazmatickou koncentraci estrogenu nebo progestinu nebo obou hormonů.

Prokázalo se, že etorikoxib v dávkách 60 až 120 mg denně zvyšuje plazmatickou koncentraci
ethinylestradiolu 1,4 až 1,6krát, zejména, je-li užíván současně s kombinovanými hormonálními
kontraceptivy obsahujícími 0,035 mg ethinylestradiolu.


• Vliv COC na jiné léčivé přípravky

Perorální kontraceptiva mohou interferovat s metabolismem některých jiných léků. Tudíž jejich
plazmatické a tkáňové koncentrace mohou být buď zvýšeny (např. cyklosporin) nebo sníženy (např.
lamotrigin).
In vitro je ethinylestradiol reverzibilní inhibitor CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2 a pevně vázaný
inhibitor CYP3A4/5, CYP2C8, a CYP2J2. V klinických studiích podávání hormonálního
kontraceptiva obsahujícího ethinylestradiol nevedlo k žádnému nebo jen mírnému vzestupu
plazmatické koncentrace substrátů CYP3A4 (např. midazolamu) zatímco plazmatické koncentrace
substrátů CYP1A2 se mohou zvýšit mírně (např. theofylin) nebo středně (např. melatonin a tizanidin).

• Farmakodynamické interakce

Během klinických studií u pacientek léčených pro virovou hepatitidu C (HCV) léčivými přípravky
obsahujícími ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez ribavirinu, došlo
k zvýšení aminotransferázy (ALT) na více než 5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN)
výrazně častěji u žen, které užívaly přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná
hormonální kontraceptiva (CHC). Navíc také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem nebo
sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem bylo pozorováno zvýšení hladin ALT u žen užívajících
léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako je (CHC) (viz bod 4.3).

Proto je třeba uživatelky přípravku Triquilar před zahájením léčby těmito kombinovanými léčebnými
režimy převést na alternativní kontracepční metodu (např. kontracepci obsahující jen gestagen nebo
nehormonální metody kontracepce). Přípravek Triquilar je možné znovu začít užívat 2 týdny po
ukončení léčby těmito kombinovanými léčebnými režimy.

Jiné formy interakce

• Laboratorní vyšetření

Užívání kontracepčních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně
biochemických parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí, plazmatických
hladin proteinů (vazebných) např. corticosteroid binding globulin a lipid / lipoproteinové frakce,
parametry metabolismu uhlovodanů a parametry koagulace a fibrinolýzy. Změny však obvykle
zůstávají v rozmezí normálních laboratorních hodnot.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Přípravek Triquilar se nemá užívat během těhotenství. Pokud během užívání přípravku Triquilar dojde
k těhotenství, další užívání musí být ukončeno. Rozsáhlé epidemiologické studie však nezaznamenaly
zvýšené riziko vrozených vad u dětí narozených ženám užívajícím kombinovaná perorální
kontraceptiva před otěhotněním ani teratogenní vliv kombinovaných perorálních kontraceptiv
nezáměrně užívaných v časném těhotenství.
Zvýšené riziko VTE během poporodního období je třeba brát v úvahu při znovu zahájení užívání
Triquilaru (viz bod 4.2 a 4.4).

Kojení
Kojení může být ovlivněna kombinovanými perorálními kontraceptivy, která mohou snižovat
množství a měnit složení mateřského mléka. Z toho důvodu se užívání kombinovaných perorálních
kontraceptiv obecně nedoporučuje, dokud matka dítě zcela neodstaví. Malé množství kontracepčních
steroidů a/nebo jejich metabolitů může být vylučováno do mléka.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie sledující účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. U uživatelek COC
nebyl pozorován žádný vliv na schopnost řídit a používat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při užívání přípravku Triquilar jsou nauzea, bolesti břicha,
vzestup tělesné hmotnosti, bolest hlavy, depresivní nálada, změny nálady, bolest prsů, napětí prsů.
Vyskytují se u ≥ 1 % uživatelek.
Závažnými nežádoucími účinky jsou arteriální a venózní tromboembolismus.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které byly uváděny uživatelkami COC, pro něž ale nebylo spojení s užíváním COC
ani potvrzeno ani vyvráceno, jsou:*

Třída orgánových
Systémů (MedDRA)


Časté Méně časté

Vzácné
Poruchy oka

Intolerance kontaktních
čoček
Gastrointestinální poruchy Nauzea,
bolesti břicha
Zvracení,
průjem

Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita,
exacerbace příznaků
dědičného a získaného
angioedému
Vyšetření Zvýšení tělesné
hmotnosti
Snížení tělesné hmotnosti
Poruchy metabolismu
a výživy
Retence tekutin
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Migréna
Psychiatrické poruchy Depresivní nálada,
změny nálady
Snížení libida Zvýšení libida
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Bolest prsů,
napětí prsů
Hypertrofie prsů Vaginální výtok,
sekrece z prsů
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Vyrážka,
kopřivka
Erythema nodosum,
erythema multiforme
Cévní poruchy Venózní tromboembolie
(VTE),
Arteriální
tromboembolie (ATE)

*Pro výčet nežádoucích účinků jsou vybrány nejvhodnější termíny dle MedDRA (verze 12.0).
Synonyma nebo příbuzné stavy nejsou vyjmenovány, ale je třeba je vzít také v úvahu.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky vrozeného a získaného angioedému.

Popis vybraných nežádoucích účinků
U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a
tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních
ischemických atak, žilní trombózy a plicní embolie a je podrobněji popsáno v bodě 4.4.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky s velmi nízkou frekvencí nebo opožděným nástupem symptomů, které mají vztah ke
skupině kombinovaných perorálních kontraceptiv, jsou uvedeny níže (viz také “Kontraindikace“ a
„Zvláštní upozornění a opatření pro použití“).

Tumory
• U uživatelek perorální kontracepce je velmi mírně zvýšena frekvence rakoviny prsu. Protože
rakovina prsu je vzácná u žen pod 40 let věku, počet případů navíc je malý ve vztahu k celkovému
riziku rakoviny prsu. Kauzální vztah ke kombinovaným perorálním kontraceptivům není znám.
• Tumory jater (benigní a maligní)

Ostatní stavy
• Ženy s hypertriacylglycerolemií (zvýšené riziko pankreatitidy během užívání COC)
• Hypertenze
• Výskyt nebo zhoršení stavů, kde spojitost s COC není jasná: žloutenka a/nebo pruritus související
s cholestázou, tvorba žlučových kamenů, porfýrie, systémový lupus erythematodes, hemolyticko-
uremický syndrom, Sydenhamova chorea, herpes gestationis, ztráta sluchu způsobená
otosklerózou
• Porucha funkce jater
• Změny glukózové tolerance nebo periferní inzulínové rezistence
• Crohnova choroba, ulcerózní kolitida
• Chloasma

Interakce
Krvácení z průniku a/nebo selhání kontracepce může být následkem interakcí jiných léků
(enzymových induktorů) s perorálními kontraceptivy (viz bod „Interakce s jinými léčivými přípravky
a jiné formy interakce“).


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou žádné zprávy o vážných škodlivých účincích z předávkování. Vyskytnout se mohou tyto
příznaky: nauzea, zvracení a krvácení z vysazení. Krvácení z vysazení se může objevit i u mladých
dívek, které ještě nemají menstruaci, a které náhodně užily tento přípravek. Neexistují žádná antidota a
další léčba má být symptomatická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormonální kontraceptivum, ATC kód: G03AB

Kontracepční účinek kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) je založen na spolupůsobení
různých faktorů. Nejdůležitější z nich je inhibice ovulace a změna v cervikální sekreci.

Poregistrační studie bezpečnosti (PASS) ukázala, že frekvence VTE kolísá mezi 7 až 10 na žen/1 rok užívání při užívání nízké dávky estrogenu (méně než 50 mikrogramů ethinylestradiolu)
v COC. Nejnovější data ukazují, že frekvence diagnózy VTE je přibližně 4,4 na 10000 žen/1 rok
užívání u netěhotných žen, které neužívají COC a kolísá od 20 do 30 u těhotných žen nebo žen po
porodu.

Kromě ochrany proti otěhotnění poskytují COC další výhody, které vedle negativních vlastností (viz
Upozornění, Nežádoucí účinky) mohou být užitečné v rozhodování, zda zvolit tuto metodu
kontracepce. Cyklus je pravidelnější, menstruace je často méně bolestivá a krvácení je slabší. Díky
tomu může dojít ke snížení výskytu deficitu železa.

Kromě tohoto je prokázáno snížení rizika vzniku endometriálního a ovariálního karcinomu. Navíc
vysokodávkovaná COC (0,05 mg ethinylestradiolu) snižují incidenci ovariálních cyst, pánevních
zánětlivých onemocnění, benigních onemocnění prsou a ektopických těhotenství. Zda toto platí i pro
nízkodávkovaná COC, ještě zbývá potvrdit.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

• Levonorgestrel
Absorpce
Levonorgestrel je rychle a kompletně absorbován. Maximální sérové hladiny asi 2,3 ng/ml je dosaženo
za 1 hodinu po začátku léčby přípravkem Triquilar. Po jednorázovém požití 0,125 mg levonorgestrelu
společně s 0,03 mg ethinylestradiolu (což představuje kombinaci s nejvyšším obsahem levonorgestrelu
z třífázového přípravku) je nejvyšší sérové koncentrace 4,3 ng/ml dosaženo za 1 hodinu po požití.
Levonorgestrel je téměř kompletně biologicky dostupný po perorálním podání.

Distribuce
Levonorgestrel je vázán na sérový albumin a na sex hormone binding globulin (SHBG). Pouze 1,4 %
celkové sérové hladiny látky je přítomna ve formě volného steroidu, 55 % je specificky vázáno na
SHBG a okolo 44 % nespecificky na albumin. Poměrná distribuce (volný, albumin-vázaný, SHBG-
vázaný) závisí na koncentraci SHBG v séru. Po indukci vážícího proteinu SHBG-vázaná frakce
stoupá, zatímco volná a albumin-vázaná frakce klesají. Distribuční objem levonorgestrelu je okolo l po jednotlivé dávce s nejvyšším obsahem levonorgestrelu, která je v přípravku Triquilar.

Biotransformace
Levonorgestrel je rozsáhle metabolizován. Hlavní metabolity v plazmě jsou nekonjugované a
konjugované formy 3α, 5β-tetrahydrolevonorgestrelu. Na základě in vitro a in vivo studií hlavním
enzymem účastnícím se metabolismu levonorgestrelu je CYP3A4. Rychlost metabolické clearance ze
séra je asi 1,3 – 1,6 ml/min/kg.

Eliminace
Hladina levonorgestrelu klesá ve dvou fázích. Závěrečná fáze je charakterizována poločasem přibližně
22 hodin.

Levonorgestrel není vylučován v nezměněné formě, ale ve formě metabolitů. Metabolity
levonorgestrelu jsou vylučovány močí a žlučí v poměru přibližně 1 : 1. Poločas exkrece metabolitů je
asi 1 den.

Rovnovážný stav
Farmakokinetika levonorgestrelu je ovlivněna hladinou SHBG v plasmě, která se zvyšuje asi 2 krát
během 21 denního podávání přípravku Triquilar. Po opakovaném denním podávání koncentrace
levonorgestrelu stoupá asi čtyřikrát a rovnovážného stavu je dosaženo ve druhé polovině léčebného
cyklu. V rovnovážném stavu dochází k redukci distribučního objemu a plazmatické clearance na 52 l a
0,5 ml/min/kg.

• Ethinylestradiol

Absorpce
Perorálně podaný ethinylestradiol je rychle a kompletně absorbován. Nejvyšší sérové koncentrace
okolo 116 pg/ml je dosaženo během 1,3 hodiny. Během absorpce a během prvního průchodu játry je
ethinylestradiol extenzivně metabolizován, což má za následek průměrnou perorální biologickou
dostupnost okolo 45% a velkou interindividuální variabilitu kolem 20 - 65%.

Distribuce
Ethinylestradiol je vysoce, ale nespecificky vázán na sérový albumin (přibližně 98%) a indukuje
vzestup sérové koncentrace SHBG. Distribuční objem je uváděn kolem 2,8 – 8,6 l/kg.

Biotransformace
Ethinylestradiol podléhá presystémové konjugaci jak ve stěně tenkého střeva, tak v játrech.
Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká však velké množství
různých hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity
nebo konjugované s kyselinou glukuronovou a sírovou. Metabolická clearance je uváděna 2,3 – ml/min/kg.

Eliminace
Hladiny ethinylestradiolu klesají ve dvou dispozičních fázích charakterizované poločasy okolo hodiny a 10 – 20 hodin. Nezměněný ethinylestradiol není vylučován, jeho metabolity jsou vylučovány
močí a žlučí v poměru 4 : 6. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den.

Rovnovážný stav
Vzhledem k variabilnímu poločasu závěrečné dispoziční fáze a vzhledem k denní aplikaci,
rovnovážného stavu ethinylestradiolu v séru je dosaženo asi po jednom týdnu. Na konci léčby je
maximální koncentrace ethinylestradiolu 132 pg/ml dosaženo za 1,3 hodiny.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Preklinická data založená na konvenčních studiích toxicity po opakovaných dávkách, studiích
genotoxicity, karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity, neodhalila žádná zvláštní rizika pro
člověka. Mělo by však být stále pamatováno na to, že pohlavní steroidy mohou podporovat růst
určitých hormon-dependentních tkání a tumorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Všechny tablety obsahují:

Laktosa
Kukuřičný škrob
Povidon Mastek
Magnesium-stearát
Sacharosa
Povidon Makrogol Uhličitan vápenatý
Oxid titaničitý ( E171)
Glycerol 85%
Montánní vosk

Cihlově hnědé tablety obsahují navíc:

Žlutý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)

Béžové tablety obsahují navíc:
Žlutý oxid železitý (E172)


6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/Al blistr, pouzdro, kalendářní označení přípravku, krabička

Velikost balení
21 obalených tablet
x 21 obalených tablet


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee 51373 Leverkusen
Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
17/280/92-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 15. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 2. 5.

10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU

22. 11.