TRIPLIXAM - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Triplixam 5 mg/1,25 mg/5 mg potahované tablety
[Triplixam 5 mg/1,25 mg/10 mg potahované tablety]
[Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg potahované tablety]
[Triplixam 10 mg/2,5 mg/10 mg potahované tablety]

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 3,395 mg perindoprilu, odpovídající 5 mg perindopril-argininu, 1,25 mg
indapamidu a 6,935 mg amlodipin-besilátu, odpovídající 5 mg amlodipinu.
[Jedna potahovaná tableta obsahuje 3,395 mg perindoprilu, odpovídající 5 mg perindopril-argininu, 1,25 mg
indpamaidu a 13,870 mg amlodipin-besilátu, odpovídající 10 mg amlodipinu].
[Jedna potahovaná tableta obsahuje 6,790 mg perindoprilu, odpovídající 10 mg perindopril-argininu, 2,5 mg
indapamidu a 6,935 mg amlodipin-besilátu, odpovídající 5 mg amlodipinu].
[Jedna potahovaná tableta obsahuje 6,790 mg perindoprilu, odpovídající 10 mg perindopril-argininu, 2,5 mg
indapamidu a 13,870 mg amlodipin-besilátu, odpovídající 10 mg amlodipinu].

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Triplixam 5 mg/1,25 mg/5 mg: bílá, podlouhlá, potahovaná tableta, 9,75 mm dlouhá a 5,16 mm široká
s vyraženým na jedné straně a na druhé straně.
Triplixam 5 mg/1,25 mg/10 mg: bílá, podlouhlá, potahovaná tableta, 10,7 mm dlouhá a 5,66 mm široká
s vyraženým na jedné straně a na druhé straně.
Triplixam10 mg/2,5 mg/5 mg: bílá, podlouhlá, potahovaná tableta, 11,5 mm dlouhá a 6,09 mm široká
s vyraženým na jedné straně a na druhé straně.
Triplixam10 mg/2,5 mg/10 mg: bílá, podlouhlá, potahovaná tableta, 12,2 mm dlouhá a 6,46 mm široká
s vyraženým na jedné straně a na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Triplixam je indikován jako substituční terapie pro léčbu esenciální hypertenze u pacientů, kteří již
dobře odpovídají na léčbu kombinací perindopril/indapamid a amlodipinu, podávanými současně v téže
dávce.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Jedna potahovaná tableta přípravku Triplixam denně v jedné dávce, nejlépe ráno a před jídlem.

Fixní kombinace není vhodná pro iniciální léčbu.


Je-li nutná změna dávkování, dávka jednotlivých složek by měla být titrována samostatně.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin (viz body 4.3 a 4.4)
U závažné poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min) je léčba kontraindikována.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 60 ml/min) je Triplixam
kontraindikován v dávkách 10 mg/2,5 mg/5 mg a 10 mg/2,5 mg/10 mg. Je doporučeno zahájit léčbu
adekvátní dávkou volné kombinace.
Běžné lékařské sledování má zahrnovat časté monitorování hladiny kreatininu a draslíku.
Současné použití perindoprilu s aliskirenem je kontraindikováno u pacientů s poruchou funkce ledvin (GRF
< 60 ml/min/1,73 m²) (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2)
U těžké poruchy funkce jater je léčba přípravkem Triplixam kontraindikována.

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater by měl být Triplixam podáván s opatrností,
neboť doporučené dávkování amlodipinu u těchto pacientů nebylo stanoveno.

Starší pacienti (viz bod 4.4)
Eliminace perindoprilátu je u starších pacientů snížena (viz bod 5.2).
Starší pacienti můžou být přípravkem Triplixam léčeni v závislosti na renální funkci (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Triplixam u dětí a dospívajících nebyla stanovena.
Údaje nejsou k dispozici.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

- Dialyzovaní pacienti
- Pacienti s neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním
- Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min)
- Středně závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu pod 60 ml/min) u dávek přípravku
Triplixam obsahujících 10 mg/2,5 mg kombinace perindopril/indapamid (tj. Triplixam 10 mg/2,5 mg/mg a 10 mg/2,5 mg/10 mg)
- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo jiné sulfonamidy, na deriváty dihydropyridinů nebo na jiný
inhibitor ACE nebo na kterékoli pomocné látky uvedené v bodě 6.1
- Anamnéza angioneurotického edému (Quinckeho edému) souvisejícího s předchozí terapií inhibitory
ACE (viz bod 4.4)
- Dědičný/idiopatický angioneurotický edém
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)
- Hepatální encefalopatie
- Závažná porucha funkce jater
- Hypokalemie
- Závažná hypotenze
- Šok včetně kardiogenního šoku
- Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. vysoký stupeň stenózy aorty)
- Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu
- Současné užívání přípravku Triplixam s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetem
mellitem nebo poruchou funkce ledvin (GRF<60ml/min/1,73m2) (viz body 4.5 a 5.1)
- Současné užívání se sakubitrilem/valsartanem, přípravek Triplixam nesmí být nasazen dříve než hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5)
- Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem (viz bod 4.5)

- Signifikantní bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza renální arterie u jedné fungující ledviny
(viz bod 4.4)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všechna následující upozornění týkající se jednotlivých složek platí též pro fixní kombinovaný přípravek
Triplixam:

Zvláštní upozornění

Lithium
Kombinace lithia s kombinací perindopril/indapamid se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu
zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutní selhání ledvin). Duální
blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Kalium-šetřící léky, doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík
Kombinace perindoprilu a kalium-šetřících léků, doplňků draslíku nebo doplňků solí obsahujících draslík se
obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anemie
Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anemie byly zaznamenány u pacientů užívajících inhibitory
ACE. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje
vzácně. Perindopril by měl být používán s extrémní opatrností u pacientů s kolagenovým vaskulárním
onemocněním, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo prokainamidem nebo
při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při existující poruše funkce ledvin. U některých
pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika málo případech neodpovídaly na intenzivní
antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů použit perindopril, doporučuje se periodické monitorování
počtu leukocytů a pacienti by měli být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku,
horečku) (viz bod 4.8).

Renovaskulární hypertenze
Pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u jedné fungující
ledviny léčeni inhibitory ACE, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renálního selhání (viz bod 4.3). Léčba
diuretiky může být přispívající faktor. Ztráta renálních funkcí se může projevit pouze minimální změnou
sérového kreatininu u pacientů s unilaterální stenózou renální arterie.

Hypersenzitivita/angioedém
U pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byl vzácně pozorován angioedém obličeje,
končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu. Může se projevit kdykoli během léčby. V takovém
případě musí být perindopril okamžitě vysazen a mělo by být zahájeno vhodné monitorování, které by mělo
pokračovat do úplného vymizení symptomů před propuštěním pacienta. Pokud byl otok omezen na obličej a
rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika se projevila jako přínosná na zmírnění
symptomů.
Angioedém spojený s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, glottis nebo hrtan
s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení akutní léčby, která by měla zahrnovat
subkutánní podání roztoku epinefrinu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/nebo opatření k zachování průchodnosti
dýchacích cest.


U černošských pacientů léčených inhibitory ACE byla zaznamenána vyšší incidence angioedému
ve srovnání s pacienty jiné rasy.

Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou inhibitorem ACE mohou mít vyšší riziko
angioedému při užívání inhibitorů ACE (viz bod 4.3).

U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně zaznamenán intestinální angioedém. U těchto pacientů se
vyskytla bolest břicha (s nauzeou a zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech nedošlo k
prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl diagnostikován
postupy jako CT vyšetření břicha, ultrazvuk nebo při chirurgickém zákroku a symptomy ustoupily po
vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém by měl být součástí diferenciální diagnostiky u pacientů,
kteří užívají inhibitory ACE a mají bolesti břicha.

Současné užívání perindoprilu a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika
vzniku angioedému (viz bod 4.3). Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po
poslední dávce perindoprilu. Pokud je léčba sakubitrilem/valsartanem ukončena, léčbu perindoprilem nelze
zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5). Současné užívání
inhibitorů ACE s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptiny
(např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např.
otok dýchacích cest nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U
pacientů, kteří již užívají inhibitor ACE, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR
inhibitorů (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptinů (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin,
vildagliptin).

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace
Byly zaznamenány izolované případy pacientů s přetrvávajícími, život ohrožujícími anafylaktoidními
reakcemi při užívání inhibitorů ACE během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých (včely, vosy).
Inhibitory ACE by měly být s opatrností používány u alergiků léčených desenzibilizační léčbou a
neměly by být podávány u pacientů podstupujících imunoterapii tímto jedem. U pacientů, u nichž je
nutná jak léčba inhibitorem ACE, tak desenzibilizace, je však možné těmto reakcím předejít dočasným
vysazením inhibitoru ACE alespoň na 24 hodin před léčbou.

Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL)
U pacientů užívajících inhibitory ACE se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí
dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít
dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti
U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán (např. AN 69®) a současně léčených
inhibitorem ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů by mělo být zváženo použití
jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle neodpovídají na antihypertenzní léčbu působící přes
inhibici systému renin-angiotenzin. Proto se užívání tohoto přípravku nedoporučuje.

Těhotenství
Léčba inhibitory ACE by neměla být zahájena během těhotenství. Není-li pokračování léčby
inhibitorem ACE považováno za nezbytné, měly by pacientky plánující těhotenství změnit léčbu na
alternativní antihypertenzní léčbu, která má zajištěný bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství.
Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba inhibitory ACE musí být okamžitě zastavena a musí být
zahájena vhodná alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6), je-li to potřeba.

Hepatální encephalopatie
V případě poškození jaterních funkcí mohou thiazidová diuretika a diuretika thiazidového typu způsobit,
zejména při poruše rovnováhy elektrolytů, jaterní encefalopatii, která může vyvolat jaterní kóma. V takovém
případě je třeba podávání diuretik okamžitě přerušit.


Fotosenzitivita
U thiazidů a diuretik příbuzných thiazidům byly zaznamenány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8). Pokud
se reakce fotosenzitivity vyskytnou během léčby, doporučuje se léčbu ukončit. Je-li opětovné zahájení léčby
diuretikem považováno za nezbytné, doporučuje se chránit oblasti vystavené slunci nebo umělému UVA
záření.

Opatření pro použití

Renální funkce
- U závažné poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min) je léčba kontraindikována.
- U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu pod 60 ml/min) je
léčba kontraindikována u dávek přípravku Triplixam obsahujících 10 mg/2,5 mg kombinace
perindopril/indapamid (tj. Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg a 10 mg/2,5 mg/10 mg).
- U některých hypertoniků s existujícími zjevnými renálními lézemi, u nichž renální krevní testy
ukazují funkční renální insuficienci, by měla být léčba ukončena a je možno ji znovu zahájit v nízké
dávce nebo pouze s jednou složkou.
U těchto pacientů má lékařské sledování zahrnovat časté monitorování draslíku a kreatininu, a to po
dvou týdnech léčby, a dále každé dva měsíce během období stabilní léčby. Renální selhání bylo
zaznamenáno zejména u pacientů se závažným srdečním selháním nebo existujícím renálním
selháním včetně stenózy renální arterie.
Tento přípravek se obvykle nedoporučuje u pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo
jednou fungující ledvinou.
- Riziko arteriální hypotenze a/nebo renální insuficience (v případě srdeční insuficience, deplece vody
a elektrolytů, atd...): k významné stimulaci systému renin-angiotenzin-aldosteron dochází v případě
perindoprilu zvláště během výrazné deplece vody a elektrolytů (striktní bezsodíkový režim nebo
dlouhodobá diuretická léčba), u pacientů s iniciálním nízkým krevním tlakem, v případě stenózy
renální arterie, městnavého srdečního selhání nebo cirhózy s edémy a ascitem.
Blokáda tohoto systému inhibitorem angiotenzin-konvertujícího enzymu může tudíž způsobit,
zvláště při prvním podání nebo během prvních dvou týdnů léčby, náhlý pokles krevního tlaku a/nebo
zvýšení plazmatických hladin kreatininu nasvědčujících funkční renální insuficienci. Občas, i když
vzácně, mohou mít tyto obtíže akutní nástup, a doba nástupu obtíží bývá proměnlivá. V takových
případech by měla být léčba následně zahájena v nižší dávce a dávka progresivně zvyšována. U
pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo s cerebrovaskulárním onemocněním může mít
nadměrný pokles krevního tlaku za následek infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhodu.
- Thiazidová a podobná diuretika jsou plně účinná pouze při normální nebo jen minimálně snížené
funkci ledvin (hladina kreatininu v plazmě nižší než přibližně 25 mg/l, tj. 220 μmol/l u dospělých
osob).
U starších pacientů by měla být hodnota plazmatické hladiny kreatininu vztažena k věku, hmotnosti
a pohlaví pacienta.
Hypovolemie na podkladě ztráty vody a sodíku navozené diuretikem na počátku léčby snižuje
glomerulární filtraci. Výsledkem může být zvýšení hladin močoviny v krvi a kreatininu v plazmě.
Tato přechodná funkční renální insuficience nemá žádné důsledky pro pacienty s normální renální
funkcí, může však dále zhoršit již existující poruchu funkce ledvin.
- Amlodipin může být užit u pacientů s poškozením funkce ledvin v normálních dávkách. Změny
plazmatických koncentrací amlodipinu nejsou ve vzájemném vztahu se stupněm poškození funkce
ledvin.
- Účinek kombinovaného přípravku Triplixam nebyl testován při renální dysfunkci. U poruchy funkce
ledvin by dávky přípravku Triplixam měly odrážet dávky jednotlivých složek užívaných samostatně.

Hypotenze a deplece vody a sodíku
- Existuje riziko náhlé hypotenze v přítomnosti preexistující deplece sodíku (zvláště u pacientů se
stenózou renální arterie). Proto je nutné systematické sledování klinických příznaků deplece vody a
elektrolytů, které se mohou objevit s interkurentní epizodou průjmu nebo zvracení. U těchto pacientů
se má provádět pravidelné sledování hladiny elektrolytů v plazmě. Závažná hypotenze může
vyžadovat podání intravenózní infuze fyziologického roztoku. Přechodná hypotenze není

kontraindikací pro pokračování léčby. Po obnovení uspokojivého objemu krve a krevního tlaku
může být léčba zahájena buď ve snížené dávce, nebo podáváním jen jedné ze složek přípravku.
- Snížení hladiny sodíku může být zpočátku asymptomatické, proto je nezbytné pravidelné testování.
Testy by měly být častější u starších pacientů a pacientů s cirhózou (viz body 4.8 a 4.9).
- Jakákoli diuretická léčba může vyvolat hyponatremii, někdy s velice závažnými následky.
Hyponatremie s hypovolemií mohou způsobit dehydrataci a ortostatickou hypotenzi. Současná ztráta
chloridových iontů může vést k sekundárně kompenzační metabolické alkalóze: výskyt a stupeň
tohoto jevu je malý.

Hladiny draslíku
- Kombinace indapamidu s perindoprilem a amlodipinem nebrání rozvoji hypokalemie, zejména u
diabetiků nebo pacientů s renálním selháním. Stejně jako u všech antihypertenziv kombinovaných
s diuretikem je zapotřebí pravidelné monitorování plazmatických hladin draslíku.
- U některých pacientů léčených inhibitory ACE, včetně perindoprilu, bylo pozorováno zvýšení
hladiny draslíku v krevním séru, ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalemii, protože brání
uvolňování aldosteronu. U pacientů s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. Mezi
pacienty s rizikem rozvoje hyperkalemie patří ti, kteří mají renální insuficienci, zhoršení renální
funkce, vyšší věk (> 70 let), diabetes mellitus, přidružené komplikace, zejména dehydrataci, akutní
srdeční dekompenzaci, metabolickou acidózu a pacienti, kteří současně užívají kalium-šetřící
diuretika (např. spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), doplňky draslíku nebo doplňky
solí obsahující draslík; nebo pacienti, kteří užívají jiné léky spojené se zvyšováním hladiny draslíku
v séru (např. heparin, kotrimoxazol označovaný též jako trimethoprim-sulfamethoxazol) a
zejména antagonistů aldosteronu nebo blokátorů receptorů angiotensinu. Užívání doplňků draslíku,
kalium-šetřících diuretik nebo doplňků solí obsahující draslík může vést k signifikantnímu zvýšení
sérové hladiny draslíku. Hyperkalemie může vyvolat závažné, někdy i fatální arytmie. U pacientů
užívajících ACE inhibitory mají být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu
užívány opatrně a má být kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin. Pokud se současné
užívání výše uvedených látek považuje za vhodné, doporučuje se opatrnost a pravidelné sledování
hladiny draslíku v séru (viz bod 4.5).
- Deplece draslíku s hypokalemií je hlavním rizikem thiazidových diuretik a thiazidu podobných
diuretik. Hypokalemie může způsobit svalové poruchy. Zejména v souvislosti se závažnou
hypokalemií, byly hlášeny případy rhabdomyolýzy. Riziku rozvoje nízkých hladin draslíku (< 3,mmol/l) je nutno zabránit u vysoce rizikových populací, tj. u starších a/nebo podvyživených osob,
osob užívajících nebo neužívajících současně více léků, cirhotických pacientů s edémem a ascitem,
koronárních pacientů a pacientů se srdečním selháním.
V těchto případech hypokalemie zvyšuje kardiotoxicitu srdečních glykosidů a riziko poruch
srdečního rytmu.
Pacienti s dlouhým intervalem QT jsou též rizikoví, bez ohledu na to, jestli je jeho původ vrozený
nebo iatrogenní. Hypokalemie, stejně jako bradykardie, působí jako faktor, který napomáhá rozvoji
závažných poruch rytmu, zvláště torsades de pointes, které mohou být fatální.
U všech uvedených případů je nutné časté sledování plazmatických hladin draslíku. První měření
plazmatické hladiny draslíku by mělo být provedeno během prvního týdne po zahájení léčby.
Pokud jsou zjištěny nízké hladiny draslíku, je nutná jejich korekce. Hypokalemie zjištěná
v souvislosti s nízkou koncentrací hořčíku v séru může být na léčbu neodpovídající, pokud není
korigován sérový hořčík.

Hladiny vápníku
Thiazidová a podobná diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobit tak mírné a přechodné
zvýšení hladin vápníku v plazmě. Významná hyperkalcemie může mít souvislost s nediagnostikovaným
hyperparathyroidismem. V takovém případě je nutno léčbu až do vyšetření funkce příštítných tělísek přerušit
(viz bod 4.8).

Plazmatické hladiny hořčíku
Bylo prokázáno, že thiazidy a podobná diuretika včetně indapamidu zvyšují vylučování hořčíku močí, což
může mít za následek hypomagnezemii (viz body 4.5 a 4.8).

Renovaskulární hypertenze

Léčbou renovaskulární hypertenze je revaskularizace. Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu
však mohou být přínosné u pacientů s renovaskulární hypertenzí, kteří čekají na korektivní chirurgický
zákrok nebo u nichž chirurgický zákrok není možný.
Pokud je přípravek Triplixam předepsán pacientům s potvrzenou stenózou renální arterie nebo s podezřením
na stenózu renální arterie, měla by být léčba zahájena na nemocničním lůžku v nízké dávce a měly by být
sledovány funkce ledvin a hladiny draslíku, protože u některých pacientů se rozvinula funkční renální
insuficience, která se vrátila k normálnímu stavu po ukončení léčby.

Kašel
Při používání inhibitorů angiontensin-konvertujícího enzymu byl zaznamenán suchý kašel. Tento kašel je
typický tím, že je vytrvalý a že ustupuje po ukončení léčby. V případě tohoto symptomu je třeba zvážit
iatrogenní etiologii. Pokud se nadále upřednostňuje předepsání inhibitoru angiotenzin-konvertujícího
enzymu, je možno zvážit pokračování léčby.

Ateroskleróza
Riziko hypotenze existuje u všech pacientů, ale zvláštní opatrnosti je zapotřebí u pacientů s ischemickou
chorobou srdeční nebo cerebrovaskulární ischémií a léčba má být v těchto případech zahajována nízkou
dávkou.

Hypertenzní krize
Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.

Srdeční selhání/těžká srdeční insuficience
Pacienti se srdečním selháním by měli být léčeni s opatrností.
V dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA III a IV)
byl ve skupině pacientů léčených amlodipinem hlášen vyšší výskyt plicního edému ve srovnání se skupinou
užívající placebo. Blokátory kalciových kanálů včetně amlodipinu by měly být používány s opatrností u
pacientů s městnavým srdečním selháním, neboť u nich může být zvýšené riziko budoucí kardiovaskulární
příhody a mortality.
U pacientů s těžkou srdeční insuficiencí (stupeň IV) by měla být léčba zahájena pod lékařským dohledem
s nižšími iniciálními dávkami. Léčba beta-blokátory by u hypertoniků s koronární insuficiencí neměla být
ukončena: inhibitor ACE by měl být přidán k beta-blokátoru.

Aortální a mitrální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie
Inhibitory ACE mají být podávány s opatrností pacientům s obstrukcí průtoku krve levou komorou.

Diabetici
U pacientů s inzulin-dependentním diabetem mellitem (spontánní tendence k vyšším hladinám draslíku), by
léčba měla být zahájena pod lékařským dohledem s iniciální nižší dávkou.
U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem musí být během prvního měsíce léčby
inhibitory ACE pečlivě monitorována glykemie.
U diabetiků je důležité monitorování glykemie, zejména při nízkých hladinách draslíku.

Etnické rozdíly
Stejně jako jiné inhibitory ACE i perindopril je zjevně méně účinný na snížení krevního tlaku u černošských
pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké hladiny reninu
v populaci černošských hypertoniků.

Operace/anestezie
Inhibitory ACE mohou způsobit hypotenzi během anestezie, především pokud jsou podávány
souběžně s anestetiky s hypotenzním účinkem.
Proto se doporučuje, aby byla léčba dlouhodobě působícími inhibitory angiotenzin-konvertujícího
enzymu, jako je perindopril, přerušena jeden den před operací, je-li to možné.

Porucha jaterní funkce
Podání inhibitorů ACE mělo vzácně souvislost se syndromem počínajícím cholestatickou žloutenkou a
progredujícím až v náhlou hepatickou nekrózu a (někdy) úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není znám.

Pacienti užívající inhibitory ACE, u nichž se rozvine žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, by
měli ukončit léčbu inhibitorem ACE a zůstat pod vhodným lékařským dohledem (viz bod 4.8).

Poločas amlodipinu je prodloužen a hodnoty AUC (plocha pod křivkou) jsou vyšší u pacientů s poruchou
funkce jater; doporučené dávkování nebylo stanoveno. Proto je u těchto pacientů třeba začít podávat
amlodipin v nižší dávce a opatrnosti je třeba jak v počáteční léčbě, tak při zvyšování dávky. U pacientů se
závažnou poruchou funkce jater může být nutná pomalá titrace dávky a pečlivé sledování.

Účinek kombinovaného přípravku Triplixam nebyl při hepatální dysfunkci testován. S ohledem na účinek
jednotlivých složek této kombinace je Triplixam kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce
jater a u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater je zapotřebí opatrnost.

Kyselina močová
Pacienti se zvýšenými hladinami kyseliny močové mohou vykazovat zvýšenou tendenci k záchvatům dny.

Starší pacienti
Před zahájením léčby je třeba vyšetřit renální funkci a hladiny draslíku. Iniciální dávka se má následně
upravit dle odpovědi krevního tlaku, zejména v přítomnosti deplece vody a elektrolytů, aby se předešlo
rozvoji hypotenze.
U starších pacientů je třeba amlodipin dávkovat s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Pomocné látky
Hladina sodíku
Triplixam obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k choroidální efuzi
s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují
náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během hodin až týdnů po zahájení léčby.
Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co
nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou
medikamentózní nebo chirurgickou léčbu. Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným
úhlem mohou zahrnovat alergie na sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.

Sportovci
Sportovci by měl vzít v úvahu, že tento léčivý přípravek obsahuje léčivou látku, která může vyvolat
pozitivitu dopingových testů

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí
kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena
s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně
akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léky zvyšující riziko angioedému
Současné užívání inhibitorů ACE a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika
angioedému (viz body 4.3 a 4.4).
Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce perindoprilu. Léčbu
perindoprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Současné užívání inhibitorů ACE s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a gliptiny (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) může vést ke zvýšenému
riziku angioedému (viz bod 4.4).

Léky vyvolávající hyperkalemii:
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě ACE
inhibitorem objevit hyperkalemie. Některé léky nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt hyperkalemie:

aliskiren, soli draslíku, kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), inhibitory
ACE, antagonisté receptorů angiotenzinu II, NSAID, hepariny, imunosupresiva jako je cyklosporin nebo
takrolimus, trimetoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o
trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid. Kombinace těchto léků
zvyšuje riziko hyperkalemie.
Proto není kombinace přípravku Triplixam s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je současné
podávání indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.

Současná léčba je kontraindikována (viz bod 4.3):
Aliskiren: U pacientů s diabetem nebo poruchou funkce ledvin se zvyšuje riziko hyperkalemie, zhoršují se
renální funkce a zvyšuje se riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.

Mimotělní léčba: Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem jako je dialýza
nebo hemofiltrace pomocí vysoce propustných membrán (např. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza
nízkodenzitních lipoproteinů pomocí dextran-sulfátu vzhledem ke zvýšenému riziku závažných
anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Pokud je potřeba tato léčba, mělo by být zváženo použití jiných
dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.


Kombinace, které nejsou doporučovány:

Látka Známá interakce s
následujícím
přípravkem
Interakce s jinými léčivými přípravky
perindopril /
indapamid
Lithium Při současném podávání lithia s inhibitory ACE bylo zaznamenáno reverzibilní
zvýšení sérových koncentrací a toxicity lithia. Použití perindoprilu v kombinaci
s indapamidem a lithia se nedoporučuje, ale pokud je taková kombinace
nezbytná, je nutné pečlivé monitorování hladin lithia (viz bod 4.4).
perindopril Aliskiren U jiných pacientů než diabetiků nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin se
zvyšuje riziko hyperkalemie, zhoršují se renální funkce a zvyšuje se riziko
kardiovaskulární morbidity a mortality.
Současná léčba
inhibitorem ACE a
blokátorem
receptoru
angiotenzinu
Z literatury bylo hlášeno, že u pacientů s aterosklerotickým onemocněním,
srdečním selháním nebo s diabetem s konečným orgánovým poškozením, je
současná léčba inhibitorem ACE a blokátorem receptoru angiotenzinu
spojována s vyšší frekvencí hypotenze, synkopy, hyperkalemie a zhoršující
se renální funkcí (zahrnující akutní renální selhání) ve srovnání s užitím
samotného blokátoru systému renin-angiotenzin-aldosteron. Dvojitá blokáda
(např. kombinací inhibitoru ACE s antagonistou receptoru angiotenzinu II) by
měla být limitována v individuálních definovaných případech s pečlivým
monitorováním renální funkce, hladin draslíku a krevního tlaku (viz bod 4.4).
Estramustin Riziko zvýšených nežádoucích účinků jako je angioneurotický edém
(angioedém).
Kalium-šetřící léky
(např. triamteren,
amilorid,...),
draslík (soli
draslíku)
Hyperkalemie (potenciálně letální), zvláště ve spojení s poruchou funkce ledvin
(aditivní účinky hyperkalemie). Kombinace perindoprilu s výše uvedenými
léky se nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je přesto současné použití
indikováno, měly by být užívány s opatrností s častým monitorováním hladin
draslíku v séru. Použití spironolaktonu u srdečního selhání, viz „Současná
léčba, která vyžaduje zvláštní opatrnost“.
amlodipin Dantrolen (infuze) U zvířat byla po podání verapamilu a dandrolenu i.v. pozorována letální
ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií.
Vzhledem k riziku hyperkalemie se nedoporučuje současné podávání blokátorů
kalciových kanálů, jako je amlodipin, u pacientů náchylných k maligní
hypertermii a při léčbě maligní hypertermie.
grapefruit nebo
grapefruitová šťáva
U některých pacientů může být zvýšena biologická dostupnost, která má za
následek zvýšení poklesu krevního tlaku.

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:

Látka Známá interakce s
následujícím
přípravkem
Interakce s jinými léčivými přípravky
perindopril /
indapamid
Baklofen Zvýšený antihypertenzní účinek. Sledujte krevní tlak a přizpůsobte
antihypertenzní dávku, pokud je to nutné.
Nesteroidní
antiflogistika
(včetně kyseliny
acetylsalicylové ve
vysokých dávkách)
Při současném podávání inhibitorů ACE a nesteroidních antiflogistik (tj.
kyseliny acetylsalicylové v protizánětlivém dávkovacím režimu, inhibitory
COX-2 a neselektivní NSAID) může dojít k oslabení antihypertenzního účinku.
Současné podávání inhibitorů ACE a NSAID může vést ke zvýšení rizika
zhoršení renální funkce, včetně možnosti akutního renálního selhání
a zvýšení draslíku v séru, především u pacientů s již existující sníženou funkcí
ledvin. Kombinace by měla být podávána s opatrností, především u starších
pacientů. Pacienti by měli být adekvátně hydratováni a mělo by být zváženo
monitorování renálních funkcí po zahájení současného podávání a periodicky
poté.
perindopril Antidiabetika
(inzulin, perorální
antidiabetika)
Epidemiologické studie naznačily, že současné podávání inhibitorů ACE a
antidiabetik (inzulin, perorální antidiabetika) může vyvolat zvýšení účinku na
snížení krevní glukózy s rizikem hypoglykemie. Tento účinek se zdá být
pravděpodobnější během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů
s poruchou funkce ledvin.
Kalium-nešetřící
diuretika
U pacientů užívajících diuretika, zvláště trpí-li deplecí objemu a/nebo solí,
může dojít k nadměrnému poklesu krevního tlaku po zahájení léčby inhibitorem
ACE. Možnost hypotenzního účinku může být snížena vysazením diuretika,
zvýšením objemu nebo užitím solí před zahájením léčby nízkými a postupně
vzrůstajícími dávkami perindoprilu
U arteriální hypertenze, kdy počáteční diuretická léčba může způsobit depleci
soli/objemu, musí být buď léčba diuretikem přerušena před zahájením léčby
inhibitorem ACE, v takovém případě může být léčba kalium-nešetřícím
diuretikum opět zahájena nebo musí být léčba inhibitorem ACE zahájena
nízkými dávkami a postupně zvyšována.
U diuretiky léčeného kongestivního srdečního selhání, léčba inhibitorem ACE
by měla být zahájena velmi nízkými dávkami, pouze po redukci dávky
současně podávaného kalium-nešetřícího diuretika.
Ve všech případech musí být monitorovány renální funkce (hladiny
kreatininu) během prvních několika týdnů léčby inhibitorem ACE.
Kalium-šetřící
diuretika
(eplerenon,
spironolakton)
S eplerenonem nebo spironolaktonem v dávkách mezi 12,5 mg až 50 mg
denně a s nízkými dávkami inhibitorů ACE:
V léčbě srdečního selhání třídy II- IV (NYHA) s ejekční frakcí <40%, a
s předchozí léčbou inhibitory ACE a kličkovými diuretiky, riziko
hyperkalemie, potenciálně letální, zvláště v případě nedodržování předpisu
dávkování v této kombinaci.
Před zahájením kombinace, zkontrolujte, že není přítomná hyperkalemie a
renální selhání.
Pečlivé monitorování kalemie a kreatinemie je doporučeno na začátku léčby
jednou týdně v prvním měsíci léčby a poté jednou za měsíc.
indapamid Léky vyvolávající
torsades de pointes
Vzhledem k riziku hypokalemie by měl být indapamid s opatrností podáván
současně s léky vyvolávajícími torsades de pointes, jako jsou např.:
- antiarytmika třídy IA (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid);
- antiarytmika třídy III (např. amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretylium,
sotalol);
- některá antipsychotika: fenotiaziny (např. chlorpromazin, cyamemazin,
levomepromazin, thioridazin, trifluoperazin), benzamidy (např.
amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butyrofenony (např. droperidol,
haloperidol), jiná antipsychotika (např. pimozid);
- jiné látky (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erythromycin i.v.,
halofantrin, mizolastin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, vinkamin
i.v., methadon, astemizol, terfenadin.
V případě potřeby prevence nízkých hladin draslíku a korekce: sledování QT
intervalu.
Amfotericin B (i.v.
podání),
glukokortikoidy a
Zvýšené riziko nízkých hladin draslíku (aditivní účinek).

Látka Známá interakce s
následujícím
přípravkem
Interakce s jinými léčivými přípravky
mineralokortikoidy
(systémové podání),
tetrakosaktid,
stimulační laxativa
Sledování nízkých hladin draslíku a korekce v případě potřeby. Zvláštní
opatrnosti je zapotřebí při léčbě srdečními glykosidy. Měla by se používat
nestimulační laxativa.
Srdeční glykosidy Hypokalemie a/nebo hypomagnezemie zvyšuje toxické účinky digitalisu.
V těchto případech je nutné sledovat plazmatické hladiny draslíku, hořčíku a
EKG a v případě potřeby přehodnotit léčbu.
Alopurinol Současná léčba s indapamidem může zvýšit výskyt reakcí hypersenzitivity na
alopurinol.
amlodipin CYP3A4 induktory Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit
plazmatické koncentrace amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné
léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka
tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.
CYP3A4 inhibitory Současné užívání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory
CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako
erytromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) mohou vyvolat
signifikantní zvýšení expozice amlodipinu. Klinický projev těchto
farmakokinetických změn může být výraznější u starších lidí. Proto může být
zapotřebí klinické monitorování a úprava dávky.
U pacientů užívajících klarithromycin současně s amlodipinem existuje
zvýšené riziko hypotenze. Pokud je amlodipin podáván současně s
klarithromycinem, doporučuje se pečlivě pacienty sledovat.


Kombinace vyžadující určitou opatrnost:
Látka Známá interakce s
následujícím
přípravkem
Interakce s jinými léčivými přípravky
perindopril /
indapamid /
amlodipin
Antidepresiva
imipraminového
typu (bicyklická
antidepresiva),
neuroleptika
Zvýšení antihypertenzního účinku a rizika ortostatické hypotenze (aditivní
účinek).
Jiná
antihypertenziva
Užívání jiných antihypertenziv může vést k zesílení antihypertenzního účinku.
Kortikosteroidy,
tetrakosaktid
Snížení antihypertenzního účinku (retence soli a vody vyvolaná
kortikosteroidy).
perindopril Antihypertenziva a
vazodilatancia
Současné použití s nitroglycerinem a dalšími nitráty nebo jinými vazodilatancii
může vést k dalšímu poklesu krevního tlaku.
Alopurinol,
cytostatika nebo
imunosupresiva,
systémové
kortikosteroidy
nebo prokainamid
Současné podávání s inhibitory ACE může vést ke zvýšení rizika leukopenie.
Anestetika Inhibitory ACE mohou zesílit hypotenzivní působení některých anestetik
Diuretika
(thiazidová nebo
kličková)
Předchozí léčba vysokou dávkou diuretik může vést k depleci objemu a riziku
hypotenze při zahájení léčby perindoprilem.
Sympatomimetika Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinky inhibitorů ACE.
Zlato Nitritoidní reakce (se symptomy jako zčervenání v obličeji, nauzea, zvracení a
hypotenze) byly vzácně zaznamenány u pacientů léčených injekcemi zlata
(natrium-aurothiomalát) a současně inhibitorem ACE včetně perindoprilu.
indapamid Metformin Zvýšené riziko laktátové acidózy po podání metforminu, navozené možnou
funkční renální insuficiencí v souvislosti s podáváním diuretik, zvláště
kličkových diuretik. Nepoužívat metformin, pokud plazmatické hladiny
kreatininu překročí 15 mg/l (135 mol/l) u mužů a 12 mg/l (110 mol/l) u žen.

Látka Známá interakce s
následujícím
přípravkem
Interakce s jinými léčivými přípravky
Jodované kontrastní
látky
Při dehydrataci způsobené diuretiky existuje zvýšené nebezpečí akutního
renálního selhání, zvláště pokud se použijí vysoké dávky jodovaných
kontrastních látek. Před podáním jodované látky je nutná rehydratace.
Vápník (soli
vápníku)
Riziko zvýšených hladin vápníku následkem snížené eliminace vápníku močí.
Cyklosporin Riziko zvýšených hladin kreatininu beze změny hladin cyklosporinu v oběhu, i
v nepřítomnosti deplece solí a vody.
amlodipin Atorvastatin,
digoxin nebo
warfarin
Ve studiích klinických interakcí amlodipin neovlivňoval farmakokinetiku
atorvastatinu, digoxinu, warfarinu nebo cyklosporinu.
Takrolimus Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny
takrolimu v krvi. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených
takrolimem při současném podávání amlodipinu třeba monitorovat hladiny
takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.
Působení inhibitorů
rapamycinu
(mTOR)
Inhibitory mTOR, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty
CYP3A. Amlodipin je slabým inhibitorem CYP3A. Při souběžném užívání
inhibitorů mTOR může amlodipin zvýšit expozici inhibitorů mTOR.
Cyklosporin Nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u
zdravých dobrovolníků nebo jiných populací vyjma pacientů po renální
transplantaci, u nichž byla pozorována variabilní zvýšení minimálních
koncentrací cyklosporinu (v průměru 0 % – 40 %). Je třeba uvážit sledování
hladin cyklosporinu u pacientů po renální transplantaci léčených amlodipinem
a podle potřeby snížit dávku cyklosporinu.
Simvastatin Společné podání mnohonásobných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg
simvastatinu vedlo k 77 % nárůstu v expozici simvastatinu ve srovnání se
simvastatinem podávaným samostatně. Omezte dávku simvastatinu na 20 mg
denně u pacientů užívajících amlodipin.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vzhledem k účinkům jednotlivých složek tohoto kombinovaného léčivého přípravku na těhotenství a kojení,
přípravek Triplixam není doporučován během prvního trimestru těhotenství. Přípravek Triplixam je
kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství.
Přípravek Triplixam se nedoporučuje během kojení. Při rozhodování, zda pokračovat v kojení nebo
pokračovat v léčbě přípravkem Triplixam, je třeba vzít v úvahu přínos terapie pro matku.

Těhotenství

Perindopril:

Podávání inhibitorů ACE během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4).
Podávání inhibitorů ACE v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body
4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání inhibitorů ACE během prvního trimestru
těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba
inhibitorem ACE pro pacientku nezbytná, měly by být pacientky plánující těhotenství převedeny na jinou
antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned
ukončit podávání inhibitorů ACE a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.
Je-li inhibitor ACE podáván během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu (snížení
renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání,
hypotenzi, hyperkalemii) (viz bod 5.3). Pokud došlo k expozici inhibitorům ACE po druhém trimestru
těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství
inhibitory ACE, by měly být důkladně sledovány pro možnou hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).


Indapamid
Údaje o podávání indapamidu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo
nejsou k dispozici. Dlouhodobé vystavení lidského plodu působení thiazidů během třetího trimestru
těhotenství může snížit objem plazmy a uteroplacentární krevní perfuzi u matky, což může vyvolat
fetoplacentární ischemii a retardaci růstu. Dále byly zaznamenány vzácné případy hypoglykemie a
trombocytopenie u novorozenců po vystavení působení thiazidů krátce před termínem porodu.
Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Amlodipin
Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena.
Ve studiích na zvířatech byla reprodukční toxicita pozorována ve vysokých dávkách (viz bod 5.3).

Kojení

Přípravek Triplixam se nedoporučuje během kojení.

Perindopril
Protože nejsou dostupné informace ohledně užívání perindoprilu během kojení, není perindopril
doporučován a je preferována alternativní léčba s lépe doloženým bezpečnostním profilem během
kojení, zejména co se týče kojení novorozenců a nedonošených dětí.

Indapamid
Informace o vylučování indapamidu/metabolitů do lidského mateřského mléka jsou nedostatečné. Může
nastat přecitlivělost na léky odvozená od sulfonamidu a hypokalemie. Riziko pro kojené novorozence /děti
nelze vyloučit.
Indapamid je blízce příbuzný s thiazidovými diuretiky, která byla spojována během kojení se snížením nebo
dokonce s potlačením kojení.

Amlodipin
Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad
interkvartilního rozpětí 3-7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není známý.

Fertilita

Společný pro perindopril a indapamid:
Perindopril a indapamid nemají vliv na reprodukční schopnost nebo fertilitu u samců a samic potkanů (viz
bod 5.3). Žádné účinky na lidskou fertilitu se neočekávají.

Amlodipin
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly zaznamenány reverzibilní biochemické
změny na hlavové částí spermatozoií. Klinické údaje jsou nedostatečné k určení potenciálního vlivu
amlodipinu na fertilitu. V jedné studii na potkanech byly zjištěny nežádoucí účinky na plodnost samců (viz
bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Triplixam na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Perindopril a indapamid nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, ale u některých pacientů
se mohou objevit individuální reakce související s nízkým krevním tlakem.
Amlodipin může mít zanedbatelný nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud
pacienti užívající amlodipin trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nevolností, může být narušena
jejich schopnost reagovat.
V takovém případě může být narušena schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nutná je opatrnost zejména na
počátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu
Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky perindoprilu, indapamidu a amlodipinu podávaných
samostatně jsou: hypokalemie, závrať, bolest hlavy, parestezie, ospalost, dysgeuzie, zhoršení zraku, diplopie,
tinitus, vertigo, palpitace, zrudnutí, hypotenze (a účinky související s hypotenzí), kašel, dyspnoe,
gastrointestinální poruchy (bolest břicha, zácpa, průjem, dyspepsie, nauzea, zvracení, změny ve
vyprazdňování střeva), pruritus, vyrážka, makulopapulární vyrážka, svalové křeče, otoky kotníků, astenie,
edém a únava.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Během léčby perindoprilem, indapamidem nebo amlodipinem byly pozorovány následující nežádoucí účinky
uváděné podle následujících kategorií četnosti: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté
(≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných
údajů nelze určit).


Třídy orgánových
systémů MedDRA Nežádoucí účinky
Frekvence
Perindopril Indapamid Amlodipin
Infekce a infestace Rinitida Velmi vzácné - Méně časté
Endokrinní poruchy Syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu
(SIADH)
Vzácné -
-
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Eozinofilie Méně časté* - -
Agranulocytóza (viz bod 4.4) Velmi vzácné Velmi
vzácné
-
Aplastická anemie - Velmi
vzácné

Pancytopenie Velmi vzácné - -
Leukopenie (viz bod 4.4) Velmi vzácné Velmi
vzácné
Velmi vzácné
Neutropenie (viz bod 4.4) Velmi vzácné - -
Hemolytická anemie Velmi vzácné Velmi
vzácné
-
Trombocytopenie (viz bod 4.4) Velmi vzácné Velmi
vzácné
Velmi vzácné
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita - Méně časté Velmi vzácné
Poruchy
metabolismu a
výživy










Hypokalemie (viz bod 4.4) - Časté -
Hypoglykemie (viz body 4.4 a
4.5)
Méně časté* - -
Hyperkalemie vratná po
přerušení léčby (viz bod 4.4)
Méně časté* - -
Hyponatremie (viz bod 4.4) Méně časté* Méně časté -
Hypochloremie - Vzácné -
Hypomagnezemie - Vzácné -
Hyperglykemie - - Velmi vzácné
Hyperkalcemie - Velmi
vzácné
-
Psychiatrické
poruchy
Insomnie - - Méně časté
Změny nálad (včetně úzkosti) Méně časté - Méně časté
Deprese Méně časté* - Méně časté
Poruchy spánku Méně časté - -
Stav zmatenosti Velmi vzácné - Vzácné
Poruchy nervového
systému
Závratě Časté - Časté
Bolest hlavy Časté Vzácné Časté

Parestezie Časté Vzácné Méně časté
Somnolence Méně časté* - Časté
Hypoestezie - - Méně časté
Dysgeuzie Časté - Méně časté
Třes - - Méně časté
Synkopa Méně časté* Není známo Méně časté
Hypertonie - - Velmi vzácné
Periferní neuropatie - - Velmi vzácné
Extrapyramidové poruchy
(extrapyramidový syndrom)
- - Není známo
Cévní mozková příhoda,
možná sekundárně k nadměrné
hypotenzi u vysoce rizikových
pacientů (viz bod 4.4)

Velmi vzácné

Možný rozvoj hepatální
encefalopatie v případě jaterní
insuficience (viz body 4.3 a
4.4)
Poruchy oka Zhoršení zraku Časté Není známo Časté
Akutní glaukom s uzavřeným
úhlem
Choroidální efuze - Není známo -
Diplopie - - Časté
Myopie - Není známo -
Rozmazané vidění - Není známo -
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus Časté - Méně časté
Vertigo Časté Vzácné -
Srdeční poruchy Palpitace Méně časté* - Časté
Tachykardie Méně časté* - -
Angina pectoris (viz bod 4.4) Velmi vzácné - -
Arytmie (včetně bradykardie,
ventrikulární tachykardie a
fibrilace síní)
Velmi vzácné Velmi
vzácné
Méně časté
Infarkt myokardu, možná
sekundárně k nadměrné
hypotenzi u vysoce rizikových
pacientů (viz bod 4.4)
Velmi vzácné - Velmi vzácné
Torsades de pointes
(potenciálně fatální) (viz body
4.4 a 4.5)
Cévní poruchy Zčervenání Vzácné* - Časté
Hypotenze (a účinky spojené
s hypotenzí) (viz bod 4.4)
Časté Velmi
vzácné
Méně časté
Vaskulitida Méně časté* - Velmi vzácné
Raynaudův fenomén Není známo
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Kašel (viz bod 4.4) Časté - Méně časté
Dušnost Časté - Časté
Bronchospazmus Méně časté - -
Eozinofilní pneumonie Velmi vzácné - -
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha Časté - Časté
Zácpa Časté Vzácné Časté
Průjem Časté - Časté
Dyspepsie Časté - Časté
Nauzea Časté Vzácné Časté
Zvracení Časté Méně časté Méně časté

Sucho v ústech Měně časté Vzácné Méně časté
Změny ve vyprazdňování
střeva
- - Časté
Gingivální hyperplazie - - Velmi vzácné
Pankreatitida Velmi vzácné Velmi
vzácné
Velmi vzácné
Gastritida - - Velmi vzácné
Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida (viz bod 4.4) Velmi vzácné Není známo Velmi vzácné
Žloutenka - - Velmi vzácné
Abnormální hepatální funkce - Velmi
vzácné
-
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Pruritus Časté - Méně časté
Vyrážka Časté - Méně časté
Makulopapulární vyrážka Časté -
Kopřivka (viz bod 4.4) Méně časté Velmi
vzácné
Méně časté
Angioedém (viz bod 4.4) Méně časté Velmi
vzácné
Velmi vzácné
Alopecie - - Méně časté
Purpura - Méně časté Méně časté
Změna zbarvení kůže - - Méně časté
Hyperhidróza Méně časté - Méně časté
Exantém - - Méně časté
Fotosenzitivní reakce Méně časté* Není známo
(viz bod 4.4)
Velmi vzácné
Zhoršení psoriázy Vzácné - -
Pemfigoid Méně časté* - -
Erythema multiforme Velmi vzácné - Velmi vzácné
Stevens-Johnsonův syndrom - Velmi
vzácné
Velmi vzácné
Exfoliativní dermatitida - - Velmi vzácné
Toxická epidermální nekrolýza - Velmi
vzácné
Není známo
Quinckeho edém - - Velmi vzácné
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Svalové křeče Časté Není známo Méně časté
Otok kotníků - - Časté
Artralgie Méně časté* - Méně časté
Svalová slabost - Není známo -
Myalgie Méně časté* Není známo Méně časté
Rhabdomyolýza - Není známo -
Bolest v zádech - - Méně časté
Možnost zhoršení stávajícího
systémového lupus
erythematodes
Poruchy ledvin a
močových cest
Poruchy močení - - Méně časté
Noční močení - - Méně časté
Polakisurie - - Méně časté
Anurie/oligurie Vzácné* - -
Akutní renální selhání Vzácné - -
Renální selhání Méně časté Velmi
vzácné
-
Erektilní dysfunkce Méně časté Méně časté Méně časté

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Gynekomastie - - Méně časté
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie Časté - Časté
Únava - Vzácné Časté
Edém - - Velmi časté
Bolest na hrudi Méně časté* - Méně časté
Bolest - - Méně časté
Nevolnost Méně časté* - Méně časté
Periferní edém Méně časté* - -
Horečka Méně časté* - -
Vyšetření

Zvýšená tělesná hmotnost - - Méně časté
Snížená tělesná hmotnost - - Méně časté
Zvýšení sérové hladiny urey Méně časté* - -
Zvýšení sérové hladiny
kreatininu
Méně časté* - -
Zvýšení sérové hladiny
bilirubinu
Vzácné - -
Zvýšení hladiny jaterních
enzymů
Vzácné Není známo Velmi vzácné
Snížení hemoglobinu a
hematokritu (viz bod 4.4)
Velmi vzácné - -
EKG: prodloužený interval QT
(viz body 4.4 a 4.5)
Zvýšená hladina glukózy v krvi - Není známo -
Zvýšená hladina kyseliny
močové v krvi
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Pád Méně časté* - -
*Frekvence počítána z klinických studií, kde nežádoucí účinky byly zaznamenány ze spontánních hlášení


Popis vybraných nežádoucích účinků
Během fáze II a III studií porovnávajících 1,5 mg a 2,5 mg indapamidu ukázala analýza hladiny draslíku, že
účinek indapamidu je závislý na dávce:
- Indapamid 1,5 mg: po 4 až 6 týdnech léčby byla pozorována u 10 % pacientů hladina draslíku <3,4 mmol/l
a u 4 % pacientů <3,2 mmol/l. Po 12 týdnech léčby byl průměrný pokles hladiny draslíku 0,23 mmol/l.
- Indapamid 2,5 mg: po 4 až 6 týdnech léčby byla pozorována u 25 % pacientů hladina draslíku <3,4 mmol/l
a u 10 % pacientů <3,2 mmol/l. Po 12 týdnech léčby byl průměrný pokles hladiny draslíku 0,41 mmol/l.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Informace o předávkování přípravkem Triplixam u lidí nejsou k dispozici.

U kombinace perindopril/indapamid

Symptomy
V případě předávkování dojde nejpravděpodobněji k hypotenzi, která může být provázena nauzeou,
zvracením, křečemi, ospalostí, zmateností, oligurií, která může progredovat až k anurii (následkem
hypovolemie). Mohou se vyskytnout poruchy solí (nízké hladiny sodíku a nízké hladiny draslíku) a vody.
Léčba
K počátečním opatřením patří rychlé vyloučení požité látky (látek) výplachem žaludku a/nebo podáním
živočišného uhlí s následnou obnovou rovnováhy vody a elektrolytů ve specializovaném zdravotnickém
zařízení až do návratu k normálnímu stavu.
Pokud nastane výrazná hypotenze, je třeba umístit pacienta do polohy vleže na zádech, s hlavou níže.
Podle potřeby se intravenózně podá fyziologický roztok nebo se doplní objem jiným způsobem.
Perindoprilát, aktivní forma perindoprilu, je dialyzovatelný (viz bod 5.2).

U amlodipinu
Zkušenosti s úmyslným předávkováním u lidí jsou omezené.
Symptomy
Dostupné údaje ukazují, že silné předávkování může způsobit rozsáhlou periferní vazodilataci a
pravděpodobně reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná a pravděpodobně déle trvající systémová
hypotenze vedoucí až k šoku s fatálním koncem.
Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná resuscitační
opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být spouštějící faktory.

Léčba
Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu
kardiovaskulárních funkcí včetně častého sledování srdeční a respirační funkce, zvednutí končetin
a zvýšené pozornosti cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči.

Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky, pokud není
jejich aplikace kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů může být užitečné
podat intravenózně glukonát vápenatý.

V některých případech může být prospěšné provést výplach žaludku. Bylo prokázáno, že podání
aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům během až 2 hodin po požití 10 mg amlodipinu snižuje absorpci
amlodipinu. Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny v plazmě, dialýza
pravděpodobně nemá při předávkování význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, kombinace. ACE inhibitory, blokátory kalciových kanálů a
diuretika. ATC kód: C09BXTriplixam je kombinovaný přípravek obsahující tři antihypertenzní látky s doplňkovým účinkem ke kontrole
krevního tlaku u pacientů s hypertenzí. Argininová sůl perindoprilu je inhibitor
angiotenzin-konvertujícího enzymu, indapamid je diuretikum typu chlorosulfamoylu a amlodipin je blokátor
kalciových kanálů dihydropyridinové skupiny.
Farmakologické vlastnosti přípravku Triplixam vyplývají z vlastností jeho jednotlivých složek podávaných
samostatně. Kromě toho kombinace perindoprilu a indapamidu má aditivní synergistický antihypertenzní
účinek obou složek.

Mechanismus účinku

Perindopril
Perindopril je inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu (inhibitor ACE), který konvertuje
angiotenzin I na vazokonstriktor angiotenzin II; konvertující enzym současně stimuluje sekreci
aldosteronu kůrou nadledvin, a stimuluje degradaci bradykininu, vazodilatátoru, na inaktivní

heptapeptidy.

Z toho vyplývá:
- snížení sekrece aldosteronu,
- zvýšení plazmatické aktivity reninu, přičemž aldosteron již neuplatňuje svou negativní zpětnou
vazbu,
- pokles celkové periferní rezistence s preferenčním účinkem na cévní řečiště ve svalech a ledvinách,
aniž by tento pokles byl doprovázen při dlouhodobé léčbě retencí soli a vody nebo reflexní
tachykardií.

Antihypertenzní účinek perindoprilu se projevuje rovněž u osob s nízkou nebo normální plazmatickou
koncentrací reninu.

Perindopril účinkuje prostřednictvím svého aktivního metabolitu, perindoprilátu. Ostatní metabolity
jsou inaktivní.
Perindopril snižuje srdeční práci:
- vazodilatačním účinkem na žíly, který je pravděpodobně způsoben změnami v metabolismu
prostaglandinů: snížení preloadu,
- snížením celkové periferní rezistence: snížení afterloadu.

Studie provedené u pacientů se srdeční insuficiencí prokázaly:
- pokles plnícího tlaku v levé i pravé komoře,
- snížení celkové periferní vaskulární rezistence,
- zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu,
- zvýšení regionálního průtoku krve svaly.
Bylo prokázáno též významné zlepšení zátěžových testů.

Indapamid
Indapamid je derivát sulfonamidů s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidovým diuretikům,
který působí inhibicí zpětné absorpce sodíku v kortikálním dilučním segmentu. Zvyšuje vylučování sodíku a
chloridů močí a v menší míře i vylučování draslíku a hořčíku, čímž zvyšuje objem moči a má
antihypertenzní účinek.

Amlodipin
Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů (blokátor pomalých kanálů nebo antagonista
kalciových iontů), který inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk
hladkého svalstva cévních stěn.

Farmakodynamické účinky

Perindopril/indapamid
U hypertoniků jakéhokoli věku vykazuje kombinace perindopril/indapamid na dávce závislý
antihypertenzní účinek na diastolický a systolický arteriální tlak v poloze vleže i vestoje.
V klinických studiích vedlo současné podávání perindoprilu a indapamidu ve srovnání s jednotlivě podanými
látkami k antihypertenznímu účinku synergistické povahy.

Perindopril
Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: mírné, středně těžké, těžké; způsobuje snížení systolického
a diastolického tlaku jak vleže, tak vstoje.
Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4 - 6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává
nejméně 24 hodin.
Po 24 hodinách stále přetrvává vysoký stupeň reziduálního blokujícího účinku na angiotenzin-konvertující
enzym, přibližně 80 %.
U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, je normalizace krevního tlaku dosaženo během jednoho měsíce a
přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.
Vysazení léčby neprovází rebound fenomén.

Perindopril má vazodilatační vlastnosti a obnovuje elasticitu hlavního arteriálního řečiště, koriguje
histomorfologické změny v rezistentních arteriích a vyvolává snížení hypertrofie levé komory.
V případě potřeby přidání thiazidového diuretika dochází k synergistickému aditivnímu účinku.
Kombinace inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu a thiazidového diuretika snižuje riziko
hypokalemie vyvolané samotným diuretikem.

Indapamid
V monoterapii má indapamid antihypertenzní účinek trvající po dobu 24 hodin. Tento účinek se
objevuje v dávkách, kdy jsou diuretické vlastnosti již minimální.
Antihypertenzní účinek souvisí se zlepšením arteriální compliance a se snížením celkové a arteriolární
periferní vaskulární rezistence.
Indapamid redukuje hypertrofii levé komory.
U thiazidových a podobných diuretik se terapeutický účinek nad určitou dávkou již dále nezvyšuje,
dosáhne rovnovážného stavu, zatímco nežádoucí účinky se dále zhoršují. Je-li léčba neúčinná, dávka by
neměla být zvyšována.
U hypertoniků bylo při krátkodobém, středně - a dlouhodobém pozorování zjištěno, že indapamid:
- neovlivňuje metabolismus lipidů: triglyceridy, LDL- a HDL-cholesterol,
- neovlivňuje glycidový metabolismus, a to dokonce ani u diabetiků s hypertenzí.

Amlodipin
Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké
svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí, nebyl dosud
zcela určen, avšak je známo, že roli hrají následující dva mechanismy:

- Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti
níž musí srdce pracovat. Jelikož srdeční tep zůstává stabilní, toto odlehčení srdce snižuje spotřebu
energie a kyslíkových nároků v myokardu.
- Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních
tepen a koronárních arteriol. Tato dilatace zvyšuje dodávku kyslíku do myokardu u pacientů s
koronárními spazmy (Prinzmetalovou neboli variantní anginou pectoris).

U pacientů s hypertenzí amlodipin při dávkování jednou denně klinicky významně snižuje krevní tlak vleže i
vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku se po podání amlodipinu nevyskytuje
akutní hypotenze.
Amlodipin nebyl spojován s nežádoucími metabolickými účinky nebo změnami plazmatických hladin lipidů
a je vhodný pro použití u pacientů s astmatem, diabetem a dnou.

Klinická účinnost a bezpečnost
Vliv přípravku Triplixam na morbiditu a mortalitu nebyl studován.

Perindopril/indapamid:
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, kontrolovaná studie PICXEL hodnotila echokardiograficky
účinnost kombinace perindoprilu/indapamidu na hypertrofii levé komory versus enalapril v monoterapii.
Ve studii PICXEL byli pacienti s hypertrofií levé komory (definovanou jako index masy levé komory (LVMI)
120 g/m2 u mužů a 100 g/m2 u žen) randomizováni buď na perindopril-erbumin 2 mg (odpovídající 2,5 mg
perindopril-arginine)/indapamid 0,625 mg nebo na enalapril 10 mg jednou denně po dobu jednoho roku léčby.
Dávka byla upravena podle kontroly krevního tlaku až na perindopril-erbumin 8 mg (odpovídající 10 mg
perindopril-arginin) a indapamid 2,5 mg nebo enalapril 40 mg jednou denně. Pouze 34 % pacientů zůstalo
léčeno perindoprilem 2 mg/indapamidem 0,625 mg (versus 20 % enalaprilem 10 mg).
Na konci léčby se index masy levé komory snížil významněji u skupiny užívající perindopril / indapamid (-
10,1 g/m²), než u skupiny užívající enalapril (-1,1 g/m²) u všech randomizovaných pacientů. Rozdíl mezi
skupinami ve změně LVMI byl -8,3 (95% CI (-11,5; - 5,0), p < 0,0001).
Lepší účinek na LVMI byl dosažen u vyšších dávek perindoprilu/indapamidu v porovnání se schválenými
dávkami perindoprilu/indapamidu 2,5mg/0,625mg a perindoprilu/indapamidu 5mg/1.25mg.

Co se týče krevního tlaku, odhadnutý průměr rozdílů mezi skupinami u randomizované populace byl - 5,mmHg (95% CI (-7,9; -3,7), p < 0,0001) pro systolický krevní tlak a -2,3 mmHg (95% CI (-3,6; -0,9), p =
0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve prospěch skupiny užívající perindopril/indapamid.

Studie ADVANCE byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, 2x2 faktorová studie s cílem určit
přínos snížení krevního tlaku fixní kombinací perindopril/indapamid versus placebo při současné standardní
terapii (dvojitě slepé srovnání) a léčbě gliklazidem MR založené na strategii intenzivní kontroly glukózy
(HbA1c cílová hodnota 6,5 % nebo nižší) versus standardní kontrola glukózy (PROBE (Prospektivní
randomizovaná otevřená studie se slepým vyhodnocením) na makrovaskulární a mikrovaskulární příhody u
pacientů s diabetem 2. typu.
Primární hodnotící parametr byl složen z významných makrovaskulárních (kardiovaskulární úmrtí, nefatální
infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda) a mikrovaskulárních (nově nebo zhoršující se nefropatie
a onemocnění očí) příhod.
Celkově bylo zahrnuto do studie 11 140 pacientů s diabetem 2. typu (průměrné hodnoty: věk 66 let, BMI kg/m2, trvání diabetu 8 let, HbA1c 7,5 % a STK/DTK 145/81 mmHg). Mezi nimi bylo 83 % hypertenzních
pacientů, 32 % a 10 % mělo v anamnéze makro- nebo mikrovaskulárního onemocnění a 27 % mělo
mikroalbuminurii. Současná terapie zahrnovala léky na snížení krevního tlaku (75 %), hypolipidemika (%, hlavně statiny 28 %), aspirin nebo další antiagregační léky (47 %).
Po 6 týdnech zaváděcí fáze na otevřené kombinaci perindopril/indapamid a běžné léčbě na snižování
glukózy byli pacienti randomizováni na placebo (n=5571) nebo na kombinaci perindopril/indapamid
(n=5569).
Po průměrné délce sledování 4,3 roku došlo u skupiny léčené perindopril/indapamidem k signifikantnímu
snížení relativního rizika v primárním sledovaném parametru o 9 % (95% CI (0,828;0,996), p=0,041). Tento
přínos byl dán signifikantním snížením relativního rizika celkové mortality o 14 % (95% CI (0,75;0,98),
p=0,025), kardiovaskulárního úmrtí o 18 % (95% CI (0,68;0,98), p=0,027) a celkových renálních příhod o % (95% CI (0,74;0,86), p<0,001 u skupiny léčené perindopril/indapamid ve srovnání s placebem.
V podskupině hypertenzních pacientů bylo snížení relativního rizika kombinovaných hlavních
makrovaskulárních a mikrovaskulárních příhod o 9 % u skupiny léčené perindopril/indapamid ve srovnání
s placebem (95% CI (0,82;1,00), p=0,052).
Zde došlo také k signifikantnímu snížení relativního rizika celkové mortality o 16 % (95% CI (0,73;0,97),
p=0,019), kardiovaskulárního úmrtí o 20 % (95% CI (0,66;0,97), p=0,023) a celkových renálních příhod o
20 % (95% CI (0,73;0,87), p<0,001) u skupiny léčené perindopril/indapamid ve srovnání s placebem.
Přínosy snížení TK byly nezávislé na přínosech sledovaných na strategii intenzivní kontroly glukózy.

Amlodipin
Randomizovaná, dvojitě slepá studie morbidity a mortality nazvaná Studie antihypertenzní a
hypolipidemické léčby k prevenci srdečního záchvatu (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to
Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) byla provedena k porovnání novějších léků: amlodipinu 2,5-10 mg/d
(blokátor kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10-40 mg/d (inhibitor ACE) v léčbě první volby s thiazidovým
diuretikem chlorthalidonem 12,5-25 mg/d u mírné až středně těžké hypertenze.
Randomizováno bylo celkem 33 357 hypertoniků ve věku 55 a více let, kteří byli sledováni průměrně
4,9 roku. Pacienti měli nejméně jeden další rizikový faktor pro ischemickou chorobu srdeční včetně:
předchozího infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody (> 6 měsíců před zařazením) nebo
zdokumentované jiné aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu
(36,1 %), HDL cholesterol < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofie levé komory diagnostikovaná
elektrokardiogramem nebo echokardiografem (20,9 %), aktuální kouření (21,9 %).
Primárním hodnotícím parametrem byl souhrn fatální ischemické choroby srdeční a nefatálního infarktu
myokardu. Nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl v primárním hodnotícím parametru mezi léčbou založenou
na amlodipinu a léčbou založenou na chlorthalidonu: RR 0,98 (95% CI (0,90-1,07) p=0,65). Ze sekundárních
parametrů byl výskyt srdečního selhání (součást sdruženého kardiovaskulárního hodnotícího parametru)
signifikantně vyšší ve skupině léčené amlodipinem ve srovnání se skupinou léčenou chlorthalidonem (10,2 %
vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Léčba amlodipinem a léčba chlorthalidonem se však
signifikantně nelišily v celkové mortalitě. RR 0,96 (95% CI [0,89-1.02] p=0,20).

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) - data z klinických studií:

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie
VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního
poškození ledvin a/nebo hypotenze.
Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další
inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat
současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii inhibitorem ACE nebo
blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým onemocněním
ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení
rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve
skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí
účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti
placebové skupině.

Pediatrická populace

Údaje o použití přípravku Triplixam u dětí nejsou k dispozici.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Triplixam u všech podskupin pediatrické populace (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Triplixam:
Současné podávání perindoprilu/indapamidu a amlodipinu neovlivňuje jejich farmakokinetické vlastnosti ve
srovnání s jejich odděleným podáváním.

Perindopril:

Absorpce a biologická dostupnost
Po perorálním podání je perindopril rychle absorbován a maximální koncentrace dosahuje za 1 hodinu
(perindopril je proléčivo a perindoprilát je aktivní metabolit). Plazmatický poločas perindoprilu je 1 hodina.
Konzumace jídla snižuje konverzi na perindoprilát, a tím i biologickou dostupnost; perindopril ve formě
argininové soli by měl být podáván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.

Distribuce
Distribuční objem volného perindoprilátu je přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na proteiny krevní
plazmy je 20 %, zejména na angiotenzin-konvertující enzym, je však závislá na koncentraci.

Biotransformace
Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se dostane do krevního oběhu jako
aktivní metabolit perindoprilát. Kromě účinného perindoprilátu má perindopril pět dalších metabolitů,
všechny jsou neúčinné. Maximálních plazmatických koncentrací perindoprilátu je dosaženo za 3 až 4 hodiny.

Eliminace
Perindoprilát se vylučuje močí a konečný poločas volné frakce je přibližně 17 hodin, následkem čehož je
dosažení rovnovážného stavu během 4 dnů.


Linearita/nelinearita
Byl prokázán lineární vztah mezi dávkou perindoprilu a vystavení plazmě.

Zvláštní populace
- Starší pacienti: Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších lidí a také u pacientů se srdečním nebo
renálním selháním.
- Porucha funkce ledvin: Úprava dávkování u renální insuficience je žádoucí v závislosti na stupni poškození
(podle clearance kreatininu).
- V případě dialýzy: Clearance perindoprilátu při dialýze je 70 ml/min.
- U pacientů s cirhózou: U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu změněna: hepatální clearance
původní molekuly je snížena o polovinu. Nicméně množství vytvořeného perindoprilátu není sníženo a
úprava dávkování není tudíž nutná (viz body 4.2 a 4.4).

Indapamid:

Absorpce
Indapamid je rychle a zcela absorbován z trávicího traktu.
Maximální plazmatické koncentrace je u lidí dosaženo přibližně za 1 hodinu po perorálním podání.

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny je 79 %.

Metabolismus a eliminace
Poločas eliminace je 14 až 24 hodin (průměr 18 hodin). Opakované podávání nevede ke kumulaci.
Vylučování probíhá zejména močí (70 % podané dávky) a stolicí (22%) ve formě inaktivních metabolitů.

Zvláštní populace
Farmakokinetika se u pacientů s renální insuficiencí nemění.

Amlodipin:

Absorpce a biologická dostupnost
Po perorální aplikaci terapeutické dávky je amlodipin dobře absorbován, maximálních plazmatických
koncentrací dosahuje za 6 – 12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 64-80%.
Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna současným příjmem potravy.

Distribuce
Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie ukázaly, že vazba amlodipinu na bílkoviny krevní
plazmy je přibližně 97,5%.

Metabolismus
Amlodipin je rozsáhle metabolizován v játrech na neúčinné metabolity, přičemž 10% amlodipinu se vyloučí
močí v nezměněné formě a 60% ve formě metabolitů.

Eliminace
Terminální plazmatický poločas eliminace je asi 35 až 50 hodin, což umožňuje podávání jednou denně.

Zvláštní populace
- Použití u starších pacientů: Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu
je u starších a mladších osob podobná. Clearance amlodipinu se snižuje, a tím u starších pacientů dochází ke
zvýšení AUC a eliminačního poločasu. Podle očekávání došlo u studované věkové skupiny pacientů
s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.
- Použití u pacientů s poruchou funkce jater: Existují jen velmi omezené klinické údaje o podávání
amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater. Pacienti s jaterní insuficiencí mají sníženou clearance
amlodipinu, což vede k delšímu poločasu a zvýšení AUC o přibližně 40 – 60 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Perindopril:
Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) jsou cílovým orgánem ledviny, s reverzibilním
poškozením.
Ve studiích in vitro a in vivo nebyla pozorována mutagenita.
Reprodukční toxikologické studie (na potkanech, myších, králících a opicích) neprokázaly žádné známky
embryotoxicity nebo teratogenity. U inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu jako skupiny se však
ukázalo, že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám u
hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální mortality. K poškození fertility
nedošlo u samců ani u samic potkanů.
V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyla pozorována karcinogenita.

Indapamid:
Nejvyšší dávky podávané perorálně různým zvířecím druhům (40 až 8000 násobky terapeutické dávky)
ukázaly zhoršení diuretických vlastností indapamidu. Hlavní příznaky otravy během studií akutní toxicity s
indapamidem podávaným intravenózně nebo intraperitoneálně souvisely s farmakologickým účinkem
indapamidu, např. bradypnoe a periferní vazodilatace.
Indapamid byl kontrolován ohledně mutagenních a karcinogenních vlastností s negativním výsledkem.
Studie reprodukční toxicity neprokázaly žádný embryotoxický nebo teratogenní účinek u potkanů, myší a
králíků.
K poškození fertility nedošlo u samců ani u samic potkanů.

Perindopril/indapamid:
Perindopril a indapamid v kombinaci má mírně vyšší toxicitu než jeho jednotlivé složky. Renální
toxicita se u potkanů nezdá být zvýšená. Kombinace však vyvolává gastrointestinální toxicitu u psů a
toxický účinek pro matku se zdá být u potkanů zvýšený (ve srovnání se samotným perindoprilem).
Tyto nežádoucí účinky se však projevují až při dávkách mnohonásobně vyšších, než jsou používané
terapeutické dávky.
Preklinické studie prováděné odděleně s perindoprilem a indapamidem neprokázaly genotoxický,
kancerogenní nebo teratogenní potenciál.

Amlodipin:
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly opoždění data porodu, prodloužení porodu a snížené
přežívání mláďat při dávce asi 50x vyšší, než je maximální doporučená dávka u lidí vztažená na mg/kg.

Nedošlo k ovlivnění fertility u potkanů léčených amlodipinem (samci 64 dnů a samice 14 dnů před pářením)
v dávkách až 10 mg/kg/den (8násobek* maximální doporučené dávky u člověka 10 mg vztažené na mg/m2).
V další studii na potkanech, kde byli samci potkanů léčeni amlodipin-besilátem po dobu 30 dnů v dávce
srovnatelné s lidskou dávkou ve vztahu na mg/kg, bylo zjištěno snížení plazmatické hladiny folikuly-
stimulujícího hormonu a testosteronu, stejně tak i snížení hustoty spermatu a počtu zralých spermatid a
Sertoliho buněk.

Potkani a myši léčené amlodipinem ve stravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby
poskytly denní hladiny ve výši 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den neukázaly známky karcinogenity. Nejvyšší dávka
(u myší podobná a u potkanů dvojnásobná* proti doporučené maximální klinické dávce 10 mg vztažené na
mg/2) se blížila maximální tolerované dávce u myší, ale ne u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné účinky na geny nebo hladiny chromozomů související s léčbou.

*na základě hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek


Jádro:
Uhličitan vápenatý se škrobem: uhličitan vápenatý 90 %, předbobtnalý kukuřičný škrob 10 %,
Mikrokrystalická celulosa (E460),
Sodná sůl kroskarmelosy (E468),
Magnesium-stearát (E572),
Koloidní bezvodý oxid křemičitý,
Předbobtnalý škrob

Potahová vrstva tablety:
Glycerol (E422),
Hypromelosa 6mPa.s (E464),
Makrogol 6000,
Magnesium-stearát (E572),
Oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Obal na tablety o obsahu 28 a 30 potahovaných tablet, doba použitelnosti po prvním otevření je 30 dní.
Obal na tablety o obsahu 100 potahovaných tablet, doba použitelnosti po prvním otevření je 100 dní.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

10, 28 nebo 30 potahovaných tablet v polypropylenovém obalu na tablety s LDPE reduktorem a LDPE
uzávěrem obsahujícím vysoušedlo.
100 potahovaných tablet v obalu na tablety z HDPE s polypropylenovým uzávěrem obsahujícím vysoušedlo.
Krabička obsahující 10, 28, 30, 60 (2 obaly na tablety o obsahu 30 tablet), 84 (3 obaly na tablety o obsahu tablet), 90 (3 obaly na tablety o obsahu 30 tablet), 100, 500 tablet (5 obalů na tablety o obsahu 100 tablet).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex - Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Triplixam 5 mg/1,25 mg/5 mg potahované tablety: 58/100/14-C
[Triplixam 5 mg/1,25 mg/10 mg potahované tablety]: 58/101/14-C
[Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg potahované tablety]: 58/102/14-C

[Triplixam 10 mg/2,5 mg/10 mg potahované tablety]: 58/103/14-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 31. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 7.