SUMETROLIM - souhrn údajů a příbalový leták

Strana 1 (celkem 16)
sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sumetrolim 400 mg/80 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 400 mg sulfamethoxazolu a 80 mg trimethoprimu

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety.

Popis přípravku: bílé až našedlé, kulaté, ploché tablety, s dělicím křížem na jedné straně a s vyraženým
„SUMETROLIM“ na straně druhé. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Podávání přípravku Sumetrolim 400 mg/80 mg tablety je vzhledem k lékové formě indikováno u dětí a
dospívajících ve věku 6 až 18 let a dospělých. Pro děti mladší 6 let je určen Sumetrolim ve formě sirupu.
Podávání přípravku Sumetrolim je indikováno k léčbě následujících infekcí vyvolaných patogeny, které
jsou na tuto kombinaci citlivé (viz bod 5.1):
• Infekce horních a dolních dýchacích cest: akutní exacerbace chronické bronchitidy, sinusitida,
otitis media. Přípravek lze použít u cystické fibrózy, k léčbě a prevenci infekcí dolních cest
dýchacích způsobených bakterií Burkholderia cepacia (dříve Pseudomonas cepacia), u AIDS,
k prevenci a léčbě pneumonie způsobené patogenem Pneumocystis jirovecii (carinii) u
imunokompromitovaných pacientů. Při tonzilofaryngitidě způsobené beta-hemolytickým
streptokokem A mají být zvoleny léčivé přípravky obsahující penicilin, protože tato kombinace
sulfamethoxazolu a trimethoprimu bakterie neeliminuje, a proto nemůže zabránit výskytu
komplikací, např. revmatické horečce (viz bod 4.4).
• Gastrointestinální infekce: abdominální tyfus, enteritida, cestovatelský průjem, izosporóza
provázející AIDS.
• Infekce ledvin a močových cest: bakteriální, nekomplikované infekce močových cest, jako je
akutní cystitida, prevence recidivující cystitidy při prokázané citlivosti.
• Infekce pohlavních orgánů: prostatitida, granuloma inguinale.
• Infekce kůže a podkoží: pyodermie, furunkl, absces a infekce ran.
• Ostatní bakteriální infekce: akutní brucelóza (v kombinaci), nokardióza, melioidóza,
toxoplazmóza. Přípravek lze použít k antimikrobiální profylaxi u pacientů s neutropenií.

Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení k vhodnému používání antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Standardní dávkování při akutní infekci
Strana 2 (celkem 16)

Dospělí a dospívající starší 12 let: doporučená zahajovací dávka je 320 mg trimethoprimu a 1600 mg
sulfamethoxazolu za den (polovina denní dávky se podává ráno a druhá polovina večer, tj. 2x2 tablety).
Pacienti trpící závažnými infekcemi mohou být léčeni větší dávkou, maximálně však lze podat 480 mg
trimethoprimu a 2400 mg sulfamethoxazolu za den (2x3 tablety). Pokud je nutná udržovací léčba na
dobu 14 nebo více dnů, doporučuje se denní dávka 160 mg trimethoprimu a 800 mg sulfamethoxazolu
(podaná jako dávka 2x1 tableta).

Pediatrická populace

Dávkování u pediatrické populace:
‒ Dávky na kg tělesné hmotnosti: dávka pro děti je ekvivalentní přibližně 6 mg trimethoprimu a
30 mg sulfamethoxazolu/kg tělesné hmotnosti/den. podávaná rozděleně ve dvou dílčích
dávkách.
‒ Denní dávkování v závislosti na věku: dávky pro děti jsou stanoveny podle věku dítěte a u dětí
ve věku do 6 let se doporučuje Sumetrolim ve formě sirupu. Doporučená denní dávka u dětí ve
věku 6-12 let je dvakrát denně tři čtvrtiny tablety až 1,5 tablety.

Léčba sulfamethoxazolem a trimethoprimem u dětí mladších než 6 týdnů je kontraindikována.

Délka léčby
U akutních infekcí má léčba trvat obecně minimálně 5 dnů nebo ještě 2 dny po odeznění symptomů.
Pokud se klinické zlepšení neprojeví po 7 dnech léčby, je třeba stav pacienta znovu posoudit. U
nekomplikované akutní cystitidy u žen může být dostačující léčba po dobu 3 dnů, avšak u
nekomplikované akutní infekce močového traktu u dětí se doporučuje podávání po dobu minimálně
5-7 dnů. U prostatitidy a akutní brucelózy má léčba trvat minimálně 4 týdny, zatímco nokardióza
vyžaduje léčbu delší.

Dávkování přípravku Sumetrolim ve zvláštních případech

Nokardióza: ohledně nejvhodnější dávky neexistuje konsenzus. Dávkování závisí na zkušenostech
lékaře a klinickém stavu pacienta. V ideálním případě je léčba založena na výsledcích testování citlivosti
provedeném v laboratoři, která má s testováním citlivosti nokardií zkušenosti. U dospělých se používají
dávky 6 až 8 tablet denně po dobu až 3 měsíců.

Toxoplazmóza: nejvhodnější dávka pro léčbu a prevenci tohoto onemocnění nebyla stanovena.
Rozhodnutí má být založeno na klinické zkušenosti. Pro prevenci však mohou být vhodné dávky
navrhované pro prevenci pneumonie vyvolané patogenem Pneumocystis jirovecii.

U pneumonie vyvolané patogenem Pneumocystis jirovecii jsou doporučené denní dávky trimethoprimu
20 mg/kg tělesné hmotnosti a sulfamethoxazolu 100 mg/kg tělesné hmotnosti (15-16 tablet), podávané
rozděleně ve dvou nebo více dílčích dávkách a po dobu 14-21 dnů. Cílem je dosáhnout maximální
plazmatické nebo sérové hladiny trimethoprimu vyšší než nebo rovné 5 mikrogramům/ml.
Léčba některých zvláštních případů (jako je pneumonie vyvolaná patogenem Pneumocystis jirovecii)
vyžaduje vyšší dávky, než je maximální denní dávka.

K prevenci pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii
Dospělí:
- 2 tablety denně 7 dnů v týdnu,
- nebo 2 tablety třikrát za týden podávané obden,
- nebo 2 tablety dvakrát denně třikrát za týden podávané obden.

Děti: k profylaxi u dětí mohou v období trvání rizika být použita následující schémata (viz doporučené
standardní dávkování pro akutní infekce v bodu 4.2):
- standardní dávka užívaná v jedné dávce sedm dnů v týdnu
- standardní dávka užívaná ve dvou dílčích dávkách, třikrát týdně, ob den
- standardní dávka užívaná ve dvou dílčích dávkách, třikrát týdně tři za sebou následující dny
Strana 3 (celkem 16)
- standardní dávka užívaná v jedné dávce, třikrát týdně, tři za sebou následující dny

Denní dávka uvedená na jeden den léčby je přibližně 150 mg trimethoprimu/m2 a 750 mg
sulfamethoxazolu/m2 za den. Maximální denní dávky v této indikaci nesmějí přesáhnout 320 mg
trimethoprimu a 1600 mg sulfamethoxazolu (2x2 tablety nebo 1x4 tablety).

Zvláštní populace
Při poruše funkce ledvin je nutno dávkování upravit, jak je uvedeno níže: (dospělí a dospívající od 12 let:

Clearance kreatininu ml/min Denní dávky jako procento normální dávky Dávkovací interval
>30 100 12 hodin
15-30 50 12-24 hodin
<15 podání je třeba se vyvarovat, není-li k dispozici hemodialýza

K podání u dětí s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezená data (viz bod 5.2.)
Pacienti podstupující pravidelně hemodialýzu musí dostávat 50 % doporučené dávky před dialýzou a
polovinu podávané dávky po dialýze, protože čtyřhodinovou dialýzou se odstraní asi 44 %
trimethoprimu a asi 57 % sulfamethoxazolu. Tento léčivý přípravek se nesmí podávat ve dnech, kdy
dialýza není prováděna.

Starší pacienti
Používání přípravku Sumetrolim vyžaduje zvláštní opatrnost, protože nežádoucí účinky jsou u starších
pacientů častější, zejména u pacientů s postižením ledvin nebo jater nebo se současnou další medikací
(viz bod 4.4).

Porucha funkce jater:
Nejsou dostupné žádné údaje týkající se dávkování u pacientů s poruchou funkce jater.

Způsob podání
Perorální podání.
Tablety je nutno užívat s velkým množstvím tekutin, nejlépe po jídle (k minimalizaci
gastrointestinálních poruch).

4.3 Kontraindikace

Používání tohoto léčivého přípravku je kontraindikováno v následujících případech:
• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Hypersenzitivita na deriváty sulfonamidů, antidiabetika ze skupiny derivátů sulfonylmočoviny a
diuretika thiazidové skupiny
• Akutní hepatitida, těžká porucha funkce jater, akutní jaterní porfyrie.
• Hematologické choroby, hemopoetické poruchy, anemie související s nedostatkem kyseliny
listové, nedostatek glukoso-6-fosfátdehydrogenázy.
• Poléková imunitní trombocytopenie po užití sulfonamidů a/nebo trimethoprimu v anamnéze.
• Porucha funkce ledvin s clearance kreatininu <15 ml/min (pokud není k dispozici hemodialýza).
• Trimethoprimem a sulfamethoxazolem nesmějí být léčeny předčasně narozené děti ve věku do
roku a v termínu narozené děti do 6 týdnů věku;
• Pacienti podstupující chemoterapii.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Život ohrožující nežádoucí reakce
Strana 4 (celkem 16)

Závažné kožní reakce
Při užívání sulfamethoxazolu/trimethoprimu byly hlášeny případy závažných, život ohrožujících nebo
fatálních kožních reakcí, jako je Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza
(TEN), léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) a akutní generalizovaná
exantematózní pustulóza (AGEP).

Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky těchto závažných kožních reakcí a mají být důkladně
sledováni s ohledem na možný výskyt kožních reakcí. Nejvyšší riziko výskytu SJS nebo TEN existuje
v prvních týdnech léčby, pro DRESS je riziko výskytu v prvních dvou až osmi týdnech po podání léku
a AGEP se obvykle vyskytuje během několika málo dní po zahájení léčby.

Pokud se objeví známky nebo příznaky SJS/TEN (např. progresivní kožní vyrážka, často s puchýři nebo
slizničními lézemi), DRESS (např. horečka, eozinofilie, vyrážka, lymfadenopatie, abnormální
krevní/jaterní testy a/nebo postižení viscerálních orgánů) nebo AGEP (např. výskyt generalizovaného
febrilního erytému s pustulami) je třeba Sumetrolim vysadit a zvážit alternativní terapii.

Nejlepších výsledků při zvládání SJS, TEN, DRESS a AGEP lze dosáhnout při včasné diagnóze a
okamžitém vysazení jakéhokoliv podezřelého léku. Včasné vysazení je spojeno s lepší prognózou.
Pokud se u pacienta při užívání vyvine SJS, TEN, DRESS nebo AGEP nesmí pacient už nikdy přípravek
Sumetrolim začít znovu užívat.

I když jsou velmi vzácné, mohou se během léčby vyskytnout závažné, potenciálně fatální nežádoucí
účinky, jako je fulminantní nekróza jater, agranulocytóza, aplastická anémie, krevní dyskrazie a závažné
hypersenzitivní reakce.

Podávání přípravku Sumetrolim je nutno ihned ukončit, pokud se vyskytne kožní vyrážka nebo časné
symptomy výše uvedených závažných reakcí (bolest v krku, horečka, bolest kloubů, bledost, purpura
nebo žloutenka, které nelze vysvětlit jinými příčinami).

Pacienti s těžkou alergií nebo bronchiálním astmatem
Podávání přípravku vyžaduje zvláštní opatrnost rovněž při těžké alergii nebo bronchiálním astmatu
v anamnéze pacienta.

Respirační toxicita
Během léčby kotrimoxazolem byly hlášeny velmi vzácně závažné případy respirační toxicity,
které se někdy rozvinuly do syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Známkou předcházející
syndromu akutní respirační tísně může být nástup plicních příznaků, jako jsou kašel, horečka a
dyspnoe, ve spojení s radiologickými známkami plicních infiltrátů a zhoršením funkce plic.
V takovém případě je třeba léčbu kotrimoxazolem přerušit a podat odpovídající léčbu.

Hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH)
U pacientů léčených kotrimoxazolem byly velmi vzácně hlášeny případy hemofagocytární
lymfohistiocytózy. Hemofagocytární lymfohistiocytóza je život ohrožující syndrom patologické
imunitní aktivace, který je charakterizován klinickými známkami a příznaky rozsáhlého systémového
zánětu (jako jsou horečka, hepatosplenomegalie, hypertriacylglycerolemie, hypofibrinogenemie,
vysoká hladina feritinu v séru, cytopenie a hemofagocytóza). Pacienty, u nichž se objeví časné projevy
patologické imunitní aktivace, je třeba okamžitě vyšetřit. Je-li diagnostikována hemofagocytární
lymfohistiocytóza, je třeba léčbu kotrimoxazolem ukončit.

Starší pacienti
Použití přípravku Sumetrolim vyžaduje zvláštní opatrnost u starších pacientů, protože u nich jsou
nežádoucí účinky častější, zejména u pacientů s postižením ledvin nebo jater nebo se současnou další
medikací. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou těžké kožní reakce, útlum kostní dřeně a
trombocytopenie. Starší pacienti léčení diuretiky, zvláště thiazidy, jsou ke vzniku trombocytopenické
purpury náchylnější (viz bod 4.5).
Strana 5 (celkem 16)

U starších pacientů a u pacientů se stávajícím nedostatkem kyseliny listové se mohou vyskytnout
hemopoetické nežádoucí účinky, které jsou charakteristické pro nedostatek kyseliny listové. U
starších pacientů a také u jiných pacientů, u kterých je pravděpodobnost nedostatku kyseliny listové
(chronický alkoholismus, pacienti léčení antikonvulzivy, stavy podvýživy a/nebo malabsorpce, renální
insuficience), je proto během léčby potřeba zvážit suplementaci kyseliny listové.

Při dlouhodobém podávání je nutno pravidelně kontrolovat krevní obraz, počet trombocytů, renální a
jaterní funkce a močový sediment. Ke zmírnění hematologických účinků lze během léčby podávat
kyselinu listovou (v dávkách dostatečných pro daný věk), ale podávání má být zahájeno s opatrností
kvůli možnému ovlivnění antimikrobiální účinnosti.

Tyto nežádoucí účinky mají vyšší incidenci rovněž u pacientů s AIDS, stejně jako při jiných
chronických chorobách, jako je porucha funkce jater.

Pacienti s infekcí HIV a Pneumocystis jirovecii:
Těmto pacientům se nedoporučuje podávat kyselinu folinovou jako prevenci hematologické toxicity
sulfamethoxazolu/trimethoprimu, z důvodu možného snížení účinnosti léčby (viz bod 4.5.). Výjimku
tvoří těhotné ženy s touto infekcí, u kterých je třeba snížit riziko vrozených vad.

Porucha funkce ledvin
Při poruše funkce ledvin je nutno snížit dávku a doporučuje se v těchto případech monitorovat
plazmatické hladiny (viz bod 4.2).

Hyperkalemie a hyponatremie
Trimethoprimová složka přípravku Sumetrolim může způsobit hyperkalemii nebo hyponatremii u
pacientů užívajících vysoké dávky. Hyperkalemie se může také objevit u pacientů s poruchou
metabolismu draslíku (např. chronická renální insuficience), nebo u pacientů, kteří současně užívají léky
zvyšující hladinu draslíku (viz bod 4.5.).
V takových případech může být nezbytné kontrolovat pravidelně elektrolyty nebo léčbu ukončit, pokud
dojde k hyperkalemii nebo hyponatremii.

Metabolická acidóza
Sulfamethoxazol/trimethoprim byl spojován výskytem metabolické acidózy v případech, ve kterých
byly vyloučeny jiné možné základní příčiny. Při zvýšeném riziku vzniku metabolické acidózy, zejména
při léčbě vysokými dávkami nebo dlouhodobém podávání, se doporučuje pečlivé sledování
odpovídajících sérových hodnot.

Hypoglykemie
Zejména během prvních několika dnů léčby může tento léčivý přípravek vyvolat hypoglykemii, dokonce
u nediabetických pacientů. Ke vzniku hypoglykemie jsou zvláště náchylní pacienti s poruchou funkce
jater nebo ledvin nebo podvyživení pacienti a rovněž pacienti užívající vysoké dávky.

Krystalurie
Během léčby musí být zajištěn odpovídající příjem alespoň 1,5 litru tekutin z důvodu vyvarování se
krystalurii. Riziko krystalurie se zvyšuje s malnutricí.

Další upozorněníPři nedostatku glukoso-6-fosfátdehydrogenázy může Sumetrolim vyvolat
hemolýzu (viz bod 4.3).

Při tonzilofaryngitidě způsobené beta-hemolytickými streptokoky musí být zvoleny léčivé přípravky
obsahující penicilin, protože tato kombinace bakterie neeradikuje, a proto nemůže zabránit vzniku
komplikací, např. revmatické horečky (viz bod 4.2).

Bylo zjištěno, že trimethoprim může zhoršit metabolismus fenylalaninu, ale při vhodném dietním
omezení nemá žádný vliv u pacientů s fenylketonurií.

Strana 6 (celkem 16)
Pokud se objeví těžký, dlouhotrvající průjem, je nutno vzít v úvahu možnost pseudomembranózní
kolitidy. Je-li tato diagnóza prokázána, je nutno podávání přípravku Sumetrolim ukončit. V těchto
případech se podává perorálně metronidazol nebo, pokud není účinný, vankomycin, je-li třeba.

Léčba pacientů s porfyrií nebo chorobami štítné žlázy přípravkem Sumetrolim vyžaduje zvláštní
opatrnost, protože jak trimethoprim, tak sulfamethoxazol mohou navodit relaps nebo exacerbaci těchto
chorob.

Vzhledem k tomu, že Sumetrolim může způsobit fotosenzitivitu, je nutno pacienty poučit, aby se během
léčby vyvarovali přímému slunci nebo aby používali ochranné oděvy a/nebo fotoprotektivní přípravky.

Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Sumetrolim pacientům trpícím mentální retardací
související s chromozomem X, protože nedostatek kyseliny listové může psychomotorickou
vývojovou poruchu související s touto chorobou zhoršit.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pokud jde o chemickou strukturu, jsou sulfonamidové deriváty blízce příbuzné strumigenním látkám,
diuretikům (např. acetazolamidu, thiazidům) a perorálním antidiabetikům. Mezi těmito sloučeninami
existuje možnost zkřížených hypersenzitivních reakcí. Vzácně se u pacientů léčených sulfonamidy může
vyskytnout zvýšená diuréza a/nebo hypoglykemie (viz bod 4.4).

Diuretika (thiazidy)
Starší osoby léčené diuretiky, zejména užívající thiazidy, jsou více predisponovány
k trombocytopenické purpuře (viz bod 4.4).

Antikoagulancia
Sumetrolim zesiluje účinky perorálních antikoagulancií (kumarinů). Proto je nutné při podávání
přípravku Sumetrolim pacientům léčeným perorálními antikoagulancii pečlivěji sledovat
protrombinový čas a, je-li třeba, dávku antikoagulancia upravit.

Fenytoin
Pokud se podává spolu s fenytoinem, prodlužuje Sumetrolim eliminační poločas fenytoinu o 39 % a
snižuje jeho metabolickou clearance o 27 %, což by mohlo vést k toxicitě fenytoinu. Jsou-li tato dvě
léčiva podávána současně, doporučuje se pečlivé monitorování klinických symptomů a hladin fenytoinu
v krvi.

Methotrexát
Prostřednictvím snížení vazby na proteiny a ovlivněním renálního transportu mohou sulfonamidy zvýšit
plazmatickou koncentraci volného methotrexátu a závažně zvýšit riziko toxicity. Ke snížení rizika
hemopoetických nežádoucích účinků lze zvážit suplementaci kyseliny listové.

Cyklosporin
Pacienti s transplantovanou ledvinou léčení cyklosporinem mohou mít během léčby přípravkem
Sumetrolim přechodně zhoršené renální funkce.

Digoxin
Zejména u starších osob může současné podávání přípravku Sumetrolim a digoxinu zvyšovat sérové
koncentrace dioxinu, a proto může být nutné monitorovat sérové hladiny digoxinu.

Nesteroidní antirevmatika
Indometacin a další nesteroidní antirevmatika mohou zvyšovat koncentrace sulfonamidové složky.

Strana 7 (celkem 16)
Pyrimethamin
Sporadicky lze u pacientů léčených přípravkem Sumetrolim, kteří rovněž užívají více než 25 mg
pyrimethaminu týdně k profylaxi malárie, pozorovat megaloblastickou anémii.

Tricyklická antidepresiva
Sumetrolim může snižovat účinnost tricyklických antidepresiv.

Perorální antidiabetika
Stejně jako v případě jiných sulfonamidů Sumetrolim rovněž zvyšuje účinnost perorálních antidiabetik,
a proto je nutno během podávání přípravku Sumetrolim pečlivěji sledovat metabolismus sacharidů.

Repaglinid
Při podání trimethoprimu 160 mg 2x denně způsobuje trimethoprim 61% zvýšení expozice repaglinidu
u zdravých dobrovolníků inhibicí jeho metabolismu, což může vést k hypoglykemii. Pacienty s touto
kombinací je potřeba pečlivě sledovat.

Zidovudin
V některých případech může současná léčba zidovudinem zvýšit riziko nežádoucích hematologických
účinků přípravku Sumetrolim. Je-li současná léčba nezbytná, je třeba zvážit sledování hematologických
parametrů.

Lamivudin
Při podávání 160 mg trimethoprimu a 800 mg sulfamethoxazolu způsobuje trimethoprimová složka
40% zvýšení expozice lamivudinu. Lamivudin nemá žádný účinek na farmakokinetiku trimethoprimu
nebo sulfamethoxazolu.

Rifampicin
Současné podávání 600 mg rifampicinu za den vedlo po 12 dnech ke snížení AUC0-24 pro trimethoprim
o 47 % a sulfamethoxazol o 23 %. Důvodem je zkrácení plasmatického poločasu obou látek. Toto
zkrácení plasmatického poločasu nemusí mít vždy klinický význam, záleží na potřebných hladinách
sulfamethoxazolu/trimethoprimu.

Současné podávání trimethoprimu a různých látek (např. amantadinu a prokainamidu), které jsou při
fyziologickém pH kationaktivní a jsou částečně eliminovány tubulární sekrecí, se může zvyšovat
koncentrace každé ze společně podávaných látek, z důvodu kompetitivní inhibice tubulární sekrece.

Hyperkalemie
Současné podávání trimethoprimu a spironolaktonu (kalium šetřícího diuretika), inhibitorů ACE,
blokátorů receptorů pro angiotenzin může vést ke klinicky významné hyperkalemii (viz bod 4.4).

Kyselina folinová
Bylo prokázáno, že suplementace kyselinou folinovou interferuje s antimikrobiální účinností
sulfamethoxazolu/trimethoprimu. To bylo pozorováno při profylaxi a léčbě pneumonie způsobené
Pneumocystis jirovecii (viz bod 4.4).

Azathioprin
Existují klinické zprávy o interakcích mezi azathioprinem a sulfamethoxazolem/trimethoprimem, které
vedly k závažným hematologickým abnormalitám.

Laboratorní testy
Trimethoprimová složka kombinace může interferovat se stanovením methotrexátu, pokud se při
stanovení kompetitivní vazby na proteiny používá dihydrofolátreduktáza.
Sumetrolim může interferovat se stanovením kreatininu prováděným Jaffeho alkalickou pikrátovou
reakcí. Tato interference zvyšuje hodnoty testu o asi 10 %.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Strana 8 (celkem 16)
Těhotenství
Sulfamethoxazol a trimethoprim procházejí placentou a nebyla stanovena jejich bezpečnost u těhotných
žen. Případové studie prokázaly, že může existovat souvislost mezi expozicí antagonistům folátů a
vrozenými vadami u člověka. Trimethoprim je antagonista folátů a ve studiích na zvířatech bylo
prokázáno, že obě látky způsobují abnormality plodu (viz bod 5.3).
Vzhledem k tomu, že obě složky léčivého přípravku působí na metabolismus kyseliny listové, je třeba
se podávání přípravku Sumetrolim vyvarovat během celého těhotenství, ledaže by se mělo za to, že
očekávané přínosy léčby převáží riziko poškození plodu. Je-li podávání přípravku Sumetrolim nezbytné,
je třeba zvážit doplnění folátů.

Sulfamethoxazol soupeří s bilirubinem o vazebná místa na plazmatickém albuminu. Pokud je
Sumetrolim podáván matce před porodem, významná koncentrace léku z matčina organizmu se udržuje
po několik dnů u novorozence a existuje riziko vyvolání nebo zhoršení hyperbilirubinemie, teoreticky
s možností vzniku jádrového ikteru. Teoretické riziko vzniku jádrového ikteru je obzvláště závažné u
kojenců se zvýšeným rizikem výskytu hyperbilirubinemie, zvláště u kojenců předčasně narozených a u
kojenců narozených s deficitem glukoso-6-fosfát dehydrogenázy (viz bod 4.3).

Kojení
Obě složky přípravku Sumetrolim se vylučují do mateřského mléka. Matkám při kojení nemá být
Sumetrolim podáván, zvláště pokud je u novorozence vyšší riziko vzniku hyperbilirubinemie. Podávání
přípravku Sumetrolim matce je dále třeba se vyhnout u kojenců mladších šesti týdnů kvůli predispozici
malých kojenců k hyperbilirubinemii (viz bod 4.3.). Pokud musí být matka léčena, je vhodné v takových
případech kojení přerušit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje naznačující, že by tato kombinace mohla ovlivnit schopnost
pacienta řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje. Navíc z farmakologie tohoto léčivého
přípravku nelze předvídat škodlivý účinek na tyto činnosti. Nicméně při zvažování schopnosti pacienta
obsluhovat stroje je třeba mít na paměti klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků přípravku
Sumetrolim.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Tato kombinace je obvykle dobře snášena, pokud se používá v doporučených dávkách. Nejčastějšími
nežádoucími účinky jsou gastrointestinální obtíže, alergické kožní reakce, bolest hlavy, kandidové
infekce a hyperkalemie. Velmi vzácně se mohou objevit závažné, potenciálně fatální nežádoucí účinky,
jako je Stevens-Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom (toxická epidermální nekrolýza), fulminantní
nekróza jater, selhání ledvin, agranulocytóza, aplastická anémie, závažné reakce z přecitlivělosti, a
léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) s neznámou frekvencí výskytu během
léčby (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Třída
orgánových
systémů
(MedDRA)
Velmi
časté
nežádoucí
účinky
(≥1/10)
Časté
nežádoucí
účinky
(≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
nežádoucí
účinky
(≥1/1000 až
<1/100)
Vzácné
nežádoucí
účinky
(≥až <1/1000)
Velmi vzácné
nežádoucí
účinky
(<1/10000)
Není známo
(z dostupných
údajů nelze určit)
Infekce a
infestace
přerůstání
kvasinek

Strana 9 (celkem 16)
Poruchy krve
a
lymfatického
systému leukopenie,
neutropenie,
trombocytope
nie,
agranulocytó
za,
megaloblastic
ká anemie,
aplastická
anemie,
hemolytická
anemie,
methemoglob
inemie,
eozinofilie,
purpura,
hemolýza
Poruchy
imunitního
systému
sérová
nemoc,
anafylaxe,
alergická
myokarditida,
Henoch-
Schönleinova
purpura,
angioedém,
polyarteritis
nodosa, lupus
erythematode
s

Poruchy
metabolismu
a výživy
hyperkale
mie hyponatremie
3,
hypoglykémi
e, anorexie
(snížená chuť
k jídlu),
metabolická
acidóza

Psychiatrické
poruchy
halucinace,
deprese
apatie, insomnie,
psychotická
porucha
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy aseptická
meningitida,
křeče,
periferní
neuritida,
ataxie, závrať

Poruchy oka uveitida
Poruchy
ucha a
labyrintu
vertigo,
tinnitus

Strana 10 (celkem 16)
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Alergická
eozinofilní
alveolitida,
kašel,
dušnost,
plicní
infiltrace
Gastrointesti
nální
poruchy
nauzea,
průjem
zvracení glositida,
stomatitida,
pankreatitida,
pseudomemb
ranózní
kolitida

Poruchy jater
a žlučových
cest
přechodná
zvýšení
bilirubinu a
aminotransfer
áz, hepatitida,
cholestáza,
cholestatická
žloutenka,
nekróza jater

Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
kožní
vyrážka
fotosenzitivit
a, exfoliativní
dermatitida,
fixní lékový
exantém,
erythema
multiforme,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom,
Lyellův
syndrom
(toxická
epidermální
nekrolýza),
akutní
generalizovan
á
exantematózn
í pustulóza
(AGEP)
akutní febrilní
neutrofilní
dermatóza
(Sweetův
syndrom), léková
reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)
Poruchy
kosterní a
svalové
soustavy a
pojivové
tkáně
artralgie,
myalgie,
rhabdomyolý
za

Poruchy
ledvin a
močových
cest
porucha
funkce ledvin
(někdy
hlášená jako
selhání
ledvin)6,
intersticiální
krystalurie6
Strana 11 (celkem 16)
nefritida6,
renální
tubulární
acidóza
Celkové
poruchy a
reakce
v místě
aplikace
horečka únava
Vyšetření zvýšení
močoviny,
zvýšení kreatininu

Při nedostatku glukoso-6-fosfátdehydrogenázy může léčba vyvolávat hemolytickou anemii

Většina hematologických změn má obvykle mírný průběh a odezní spontánně po ukončení léčby.
Většina změn probíhá bez klinických projevů, ačkoli v ojedinělých případech mohou být závažné,
zvláště u pacientů vyššího věku s poruchami funkce jater nebo ledvin a nedostatkem kyseliny listové. U
rizikových pacientů se vyskytla úmrtí, a proto je nutné jejich důkladné sledování. Stávající nedostatek
kyseliny listové a vitaminu B12 jsou predisponujícími faktory anémie, megaloblastické hemopoezy a
neutropenie.
Trombocytopenie se může vyvinout prostřednictvím několika mechanismů, včetně imunitními buňkami
zprostředkované reakce proti krevním destičkám (poléková imunitní trombocytopenie) nebo
prostřednictvím deficitu folátu způsobeného inhibicí enzymu dihydrofolátreduktázy.

Může se vyskytnout hyperkalemie a hyponatremie, převážně u pacientů léčených vysokými dávkami
přípravku Sumetrolim a u pacientů s AIDS.

Kašel, dušnost a plicní infiltrace mohou být časnými indikátory respirační přecitlivělosti, která, i když
velmi vzácně, byla fatální.

Cholestatická žloutenka a nekróza jater mohou být fatální.

Mírnou nefrotoxicitu kombinace lze přiřadit k sulfamethoxazolové složce. Toxicita se může
vyskytnout na základě stávající poruchy funkce ledvin a projeví se jako zvýšení hladiny močoviny a
kreatininu a jako intersticiální nefritida. K vyvarování se krystalurii se doporučuje hojný příjem tekutin.

U HIV pozitivních pacientů, kteří dostávali sulfamethoxazol/trimethoprim k profylaxi nebo léčbě PJP
se nežádoucí účinky vyskytují častěji. Nejčastěji byly zaznamenány kožní vyrážky, horečka, nauzea,
zvracení, trombocytopenie, neutropenie, anémie, zvýšení hladiny aminotransferáz a častěji než v běžné
populaci se vykytovala také rhabdomyolýza.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Strana 12 (celkem 16)

4.9 Předávkování

Symptomy
Možné symptomy předávkování: bolest hlavy, nauzea, vomitus, anorexie, kolika, poruchy vidění,
mentální poruchy, konfuze, horečka, petechie, purpura, žloutenka, útlum kostní dřeně. Může se rovněž
vyskytnout hematurie, krystalurie a anurie.

Léčba
Kromě symptomatické léčby se doporučuje indukované zvracení, výplach žaludku a forsírovaná
diuréza. Alkalizace moči může usnadnit eliminaci sulfamethoxazolu, ale může snížit eliminaci
trimethoprimu.
Tuto kombinaci nelze odstranit peritoneální dialýzou, lze ji však částečně odstranit hemodialýzou.
Hypersenzitivní reakce je nutno léčit steroidy.
V případě útlumu kostní dřeně způsobeného dlouhodobým podáváním vysokých dávek přípravku
Sumetrolim lze podávat 5-15 mg leukovorinu denně, dokud nedojde k normalizaci hemopoezy.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, kombinace
sulfonamidů a trimethoprimu, včetně derivátů.
ATC kód: J01EE
Mechanismus účinku
Sumetrolim je kombinovaný antibakteriální léčivý přípravek s bakteriostatickými nebo, v závislosti na
okolnostech, baktericidními účinky v důsledku synergie obou jeho složek, sulfamethoxazolu a
trimethoprimu. Obě tyto účinné složky blokují dva po sobě jdoucí kroky biosyntézy kyseliny listové
v bakteriích a inhibují biosyntézu nukleových kyselin a proteinů. Prostřednictvím kompetitivní inhibice
sulfamethoxazol inhibuje inkorporaci kyseliny paraaminobenzoové, životně důležité sloučeniny pro
mikroorganismy, a inhibuje dihydrofolátsyntetázu. Trimethoprim selektivně inhibuje
dihydrofolátreduktázu, což je enzym konvertující kyselinu dihydrofolovou na kyselinu
tetrahydrofolovou. Jde o selektivní účinek, protože afinita trimethoprimu k bakteriální
dihydrofolátreduktáze je několikanásobně (105) vyšší než k lidskému enzymu, a protože lidský
organismus je schopen přijímat kyselinu listovou a kyselinu folinovou z prostředí, kdežto
mikroorganismy si tyto sloučeniny musí syntetizovat samy. In vitro se tudíž bakteriostatické
koncentrace samostatně aplikovaných složek stávají při použití v kombinaci baktericidními. Tato
kombinace snižuje riziko rozvoje rezistence, i když vznik plazmidové rezistence je možný.
Antibakteriální účinky se projevují u širokého spektra grampozitivních a gramnegativních bakterií a
také u protozoí.

Mechanismus rezistence
Rezistence k trimethoprimu/sulfamethoxazolu může být založena na jednom z následujících
mechanismů:

- Hlavním mechanismem rezistence je vytvoření změněných cílových enzymů (dihydropteroát
syntetázy a dihydrofolát reduktázy), se sníženou afinitou k účinným látkám (sulfamethoxazolu a
trimethoprimu). Změna cílových enzymů vzniká jako výsledek různých mutací nebo může být
zprostředkována plasmidy.
- Nadprodukce nemodifikovaných cílových enzymů může taktéž vést k rezistenci.
- Může docházet ke snížení schopnosti penetrace do bakteriální buňky (snížení permeability
cílových bakteriálních buněk).

Hraniční hodnoty (dle EUCAST)

Enterobacteriaceae: S≤2 R>Strana 13 (celkem 16)
S. maltophilia: S≤4 R>Acinetobacter: S≤2 R>Staphylococcus: S≤2 R>Enterococcus: S≤0,032 R>Streptococcus ABC a G: S≤1 R>Streptococcus pneumoniae: S≤1 R>Hemophilus influenza: S≤0,5 R>Moraxella catarrhalis: S≤0,5 R>Lysteria monocytogenes S≤0,06 R>0,Pasteurella multocida S≤0,25 R>0,
S = citlivý, R = rezistentní.
Trimethoprim: sulfamethoxazol v poměru 1:19. Hraniční hodnoty jsou vyjádřeny jako koncentrace
trimethoprimu.

Antibakteriální spektrum

Běžně citlivé druhy

Grampozitivní mikroorganismy:
Listeria monocytogenes,
Nocardia asteroides,
Staphylococcus aureus (v 90 %), koaguláza negativní stafylokoky.

Gramnegativní mikroorganismy:
Aeromonas spp.,
Bordetella pertussis,
Escherichia coli (v 70 %),
Klebsiella spp.,
Morganella morganii,
Proteus spp.,
Burkholderia (dříve Pseudomonas) cepacia, Burkholderia (dříve Pseudomonas) pseudomallei,
Vibrio cholerae,
Yersinia enterocolitica (v 90 %),
Stenotrophomonas (dříve Xanthomonas) maltophilia.

Ostatní mikroorganismy:
Isospora belli,
Plasmodium spp.,
Pneumocystis jirovecii,
Toxoplasma gondii.

Druhy, u kterých může být problémem získaná rezistence:

Grampozitivní mikroorganismy:
Streptokoky včetně Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes

Gramnegativní mikroorganismy:
Brucella spp.,
Enterobacter spp.,
Haemophilus ducrey
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis,
Serratia marcescens,
Shigella spp.,

Strana 14 (celkem 16)

Rezistentní mikroorganismy:

Grampozitivní mikroorganismy:
Mycobacterium tuberculosis,
Enterococcus faecalis,

Gramnegativní mikroorganismy:
Bartonella henselae
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma spp.
Pseudomonas aeruginosa,
Treponema pallidum.

Tato kombinace je jen málo účinná proti anaerobním bakteriím a není účinná proti anaerobním druhům
normální střevní flóry.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Obě složky přípravku Sumetrolim mají podobnou farmakokinetiku. Tato podobnost umožňuje
kombinovanou aplikaci těchto dvou léčivých látek. Obě léčivé látky mají dobrou perorální absorpci,
z gastrointestinálního traktu se absorbuje asi 90 % trimethoprimu a asi 80 % sulfamethoxazolu.

Distribuce
Maximální plazmatické koncentrace každé složky se dosáhne za 1-4 hodiny po perorálním podání.
Vazba na plazmatické proteiny je 42-46 % u trimethoprimu a 66 % v případě sulfamethoxazolu.
Terapeutický účinek lze připisovat volné frakci. Současné požití jídla snižuje AUC trimethoprimu asi o
20 %. Kombinace vykazuje dobrou distribuci do tkání, zdánlivý distribuční objem dosahuje 69 až
133 litrů u trimethoprimu a 10 až 16 litrů u sulfamethoxazolu. Tkáňové hladiny a koncentrace v různých
tělesných tekutinách jsou podobné koncentracím v séru. Obě složky prostupují hematoencefalickou
bariérou, placentou a obě lze detekovat v mozkomíšním moku, středním uchu, vaginální tekutině, sputu,
žluči a trimethoprim rovněž v bronchiálním sekretu. Obě složky přípravku Sumetrolim se vylučují do
mateřského mléka.

Biotransformace
Obě složky kombinace jsou primárně metabolizovány v játrech.

Eliminace
Léčivé látky a jejich metabolity se vylučují ledvinami (glomerulární filtrací a tubulární sekrecí);
koncentrace v moči jak trimethoprimu, tak sulfamethoxazolu jsou vyšší než koncentrace v krvi.
Eliminační poločas trimethoprimu je 10-12 hodin, zatímco eliminační poločas sulfamethoxazolu je 12 hodin. Asi 80 % podané dávky trimethoprimu a asi 30 % podané dávky sulfamethoxazolu se vyloučí
nezměněno močí. Měřitelné hladiny v krvi lze pro obě sloučeniny nalézt 24 hodin po dávce. Malá frakce
molekul se vylučuje žlučí. Ani jednu ze složek nelze odstranit peritoneální dialýzou, obě však lze
částečně odstranit hemodialýzou.

Pediatrická populace

Farmakokinetika obou léčivých látek přípravku Sumetrolim, trimethoprimu a sulfamethoxazolu, je u
pediatrické populace s normální funkcí ledvin závislá na věku. Eliminace trimethoprimu a
sulfamethoxazolu je snížena u novorozenců a během prvních dvou měsíců života, poté obě látky,
trimethoprim a sulfamethoxazol, vykazují vyšší eliminaci s vyšší tělesnou clearance a kratším
eliminačním poločasem. Rozdíly jsou nejvýraznější u malých dětí (>1,7 měsíce až 24 měsíců) a klesají
s přibývajícím věkem v porovnání s malými dětmi (1 rok až 3,6 roku), většími dětmi (7,5 roku až
<10 let) a dospělými (viz bod 4.2)

Starší pacienti
Strana 15 (celkem 16)
U starších pacientů má sulfamethoxazol nižší renální clearance.

Porucha funkce ledvin
Při chronické poruše funkce ledvin (clearance kreatininu pod 15 -30 ml/min) se eliminační poločas obou
sloučenin prodlužuje (20−30 hodin), což vyžaduje úpravu dávky (viz bod 4.2).

Podle farmakokinetické studie u dětí s renální insuficiencí je snížena clearance a prodloužen eliminační
poločas trimethoprimu. Dávkování trimethoprimu a sulfamethoxazolu má být založeno na stavu
renálních funkcí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Trimethoprim a sulfamethoxazol podávané ve vyšších, než terapeutických dávkách potkanům způsobily
rozštěp patra a jiné malformace plodu charakteristické pro antagonisty kyseliny listové. Těmto účinkům
trimethoprimu lze zabránit suplementací kyseliny listové potravou. U králíků způsobily vysoké dávky
trimethoprimu zvýšené ztráty plodu.

Dlouhodobé testy kancerogenity nebyly s kombinací trimethoprimu a sulfamethoxazolu prováděny.
V Amesově testu bylo prokázáno, že trimethoprim nemá mutagenní účinky. V periferních leukocytech
pacientů užívajících 320 mg trimethoprimu a 1600 mg sulfamethoxazolu denně po dobu 112 dnů nebyly
detekovány žádné chromozomální aberace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

kyselina stearová 50%
glycerol 85%,
sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A),
magnesium-stearát,
želatina,
mastek,
bramborový škrob.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC//Al blistr, krabička.
Velikost balení: 20 tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

Strana 16 (celkem 16)
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

42/006/74-S/C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4.3.Datum posledního prodloužení registrace: 2.2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

30. 6.