LORISTA H - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lorista H 100 mg/25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje losartanum kalicum 100 mg, což odpovídá 91,52 mg losartanu, a
hydrochlorothiazidum 25 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: laktosa 119,95 mg/tableta.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Tablety jsou žluté, oválné, mírně bikonvexní, potahované tablety, rozměr tablety je 8 mm × 15 mm,
tloušťka 5,1 – 6,1 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze u pacientů, jejichž krevní tlak není řádně zvládán losartanem nebo
hydrochlorothiazidem v monoterapii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Hypertenze
Kombinace losartan a hydrochlorothiazid není určena k zahajovací léčbě, ale k léčbě pacientů, jejichž
krevní tlak není dostatečně zvládán podáváním draselné soli losartanu nebo hydrochlorothiazidu
v monoterapii.

Doporučuje se titrace dávky jednotlivých složek (losartanu a hydrochlorothiazidu).

Pokud je to z klinického hlediska vhodné, lze přímou změnu z monoterapie na fixní kombinaci zvážit
u pacientů, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven.

Obvyklá udržovací dávka přípravku Lorista H je jedna tableta přípravku Lorista H 50 mg/12,5 mg
(losartan 50 mg/HCTZ 12,5 mg) jednou denně. U pacientů, kteří odpovídajícím způsobem na léčbu
přípravkem Lorista H 50 mg/12,5 mg nereagují, lze dávku zvýšit na jednu tabletu přípravku Lorista H
100 mg/25 mg (losartan 100 mg/HCTZ 25 mg) jednou denně. Maximální dávka je jedna tableta
přípravku Lorista H 100 mg/25 mg jednou denně. Obecně platí, že antihypertenzního účinku se
dosáhne do tří až čtyř týdnů po zahájení léčby. Přípravek Lorista H 100 mg/12,5 mg (losartan
100 mg/HCTZ 12,5 mg) je k dispozici pro ty pacienty, kteří byli titrováni na dávku 100 mg losartanu
a kteří vyžadují další úpravu krevního tlaku.

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů na hemodialýze


U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (tj. clearance kreatininu 30–50 ml/min) není
žádná úprava zahajovací dávky potřebná. Tablety losartanu s hydrochlorothiazidem se u pacientů na
hemodialýze nedoporučují.
Tablety losartan/HCTZ se u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. clearance kreatininu
< 30 ml/min) nesmějí používat (viz bod 4.3).

Použití u pacientů s poruchou funkce jater
Přípravek Lorista H je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz bod 4.3).

Použití u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu
Před podáním tablet losartan/HCTZ je nutno upravit depleci objemu a/nebo sodíku.

Starší osoby
U starších osob není obvykle úprava dávky potřebná.

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících (< 18 let) nejsou k dispozici žádné zkušenosti. Dětem a dospívajícím se tudíž
nesmí kombinace losartan/hydrochlorothiazid podávat.

Způsob podání
Přípravek Lorista H lze podávat spolu s jinými antihypertenzivy (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Přípravek Lorista H je nutno zapíjet sklenicí vody.
Přípravek Lorista H lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku, na deriváty sulfonamidu (jako je hydrochlorothiazid) nebo na
kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Hypokalemie nebo hyperkalcemie odolné vůči léčbě.
- Těžká porucha funkce jater; cholestáza a obstrukční poruchy žlučových cest.
- Refrakterní hyponatremie.
- Symptomatická hyperurikemie/dna.
- 2. a 3. trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Těžká porucha funkce ledvin (tj. clearance kreatininu < 30 ml/min).
- Anurie.
- Souběžné užívání přípravku Lorista H s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz
body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Losartan

Angioedém
Pacienti s angioedémem v anamnéze (otok tváře, rtů, hrdla a/nebo jazyka) musí být pečlivě sledováni
(viz bod 4.8).

Hypotenze a deplece intravaskulárního objemu
U pacientů s deplecí objemu a/nebo sodíku v důsledku silné diuretické léčby, omezení příjmu solí
v potravě, průjmu nebo zvracení se zvláště po první dávce může vyskytnout symptomatická
hypotenze. Tyto stavy je nutno před podáním tablet přípravku Lorista H napravit (viz body 4.2 a 4.3).

Poruchy rovnováhy elektrolytů
Poruchy rovnováhy elektrolytů jsou u pacientů s poruchou funkce ledvin, ať již s diabetem nebo bez
něj, časté, přičemž je nutno se jimi zabývat. Plazmatické koncentrace draslíku a hodnoty clearance
kreatininu musí tedy být pečlivě sledovány; zvláště musí být pečlivě sledováni pacienti se srdečním


selháním a clearance kreatininu mezi 30 a 50 ml/min.
Souběžné užívání kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku, substitutů solí obsahujících draslík nebo
jiných léků, které mohou zvyšovat hladinu draslíku v séru (např. přípravky obsahující trimethoprim)
s kombinací losartan/hydrochlorothiazid se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater
Na základě farmakokinetických údajů, které prokazují významně zvýšené plazmatické koncentrace
losartanu u cirhotických pacientů, musí být pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce
jater v anamnéze přípravek Lorista H podáván opatrně. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater
nejsou s losartanem žádné terapeutické zkušenosti. Přípravek Lorista H je tudíž u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
V důsledku inhibice renin-angiotensinového systému byly hlášeny změny renálních funkcí, včetně
selhání ledvin (zejména u pacientů, u kterých je funkce ledvin závislá na systému
renin-angiotensin-aldosteron, jako jsou pacienti s těžkou srdeční nedostatečností nebo se stávající
dysfunkcí ledvin).
Stejně jako u jiných léků, které ovlivňují systém renin-angiotensin-aldosteron, bylo rovněž u pacientů
s bilaterální stenózou renální arterie nebo se stenózou této arterie vedoucí k jediné ledvině hlášeno
zvýšení močoviny v krvi a sérového kreatininu; tyto změny renálních funkcí mohou být po ukončení
léčby reverzibilní. Losartan musí být u pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo se stenózou
arterie vedoucí k jediné ledvině používán opatrně.

Transplantace ledvin
U pacientů s nedávnou transplantací ledvin nejsou žádné zkušenosti.

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním aldosteronismem nebudou obecně na antihypertenziva působící prostřednictvím
inhibice renin-angiotensinového systému reagovat. Používání tablet přípravku Lorista H se tedy
nedoporučuje.

Ischemická choroba srdeční a cerebrovaskulární choroba
Stejně jako u všech antihypertenziv může nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickou
kardiovaskulární a cerebrovaskulární chorobou vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové
příhodě.

Srdeční selhání
U pacientů se srdečním selháním, s poruchou funkce ledvin nebo bez ní, existuje – jako u jiných léčiv
ovlivňujících renin-angiotensinový systém – riziko těžké arteriální hypotenze a (často akutní) poruchy
funkce ledvin.

Stenóza aorty a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako je tomu u jiných vazodilatátorů, je zvláštní opatrnosti třeba u pacientů stižených stenózou
aorty nebo mitrální chlopně nebo u pacientů s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Etnické rozdíly
Jak bylo pozorováno u inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu, losartan a jiní antagonisté
angiotensinu jsou zjevně méně účinní při snižování krevního tlaku u černošské populace než
u populace jiného původu, pravděpodobně v důsledku vyšší prevalence stavů s nízkým reninem
u černošské hypertenzní populace.

Těhotenství
Léčba antagonisty angiotensinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování
v léčbě antagonisty angiotensinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být
převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde
o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba antagonisty angiotensinu II musí být


ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že souběžné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány souběžně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Hydrochlorothiazid

Hypotenze a poruchy rovnováhy elektrolytů/tekutin
Stejně jako při jakékoli jiné antihypertenzní léčbě se u některých pacientů může objevit
symptomatická hypotenze. Pacienty je nutno sledovat s ohledem na klinické projevy nerovnováhy
tekutin a elektrolytů, např. depleci objemu, hyponatremii, hypochloremickou alkalózu,
hypomagnesemii nebo hypokalemii, které se mohou objevit při přidruženém průjmu nebo zvracení.
U takových pacientů je nutno v příslušných intervalech provádět pravidelné stanovování sérových
elektrolytů. Při horkém počasí se u edematózních pacientů může objevit diluční hyponatremie.

Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidy může zhoršit glukosovou toleranci. Může být potřebné upravit dávku antidiabetik,
včetně insulinu (viz bod 4.5). Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.

Thiazidy mohou snižovat vylučování vápníku močí a mohou tak způsobit přechodné a mírné zvýšení
sérového vápníku. Výrazná hyperkalcemie může být projevem skryté hyperparatyreózy. Thiazidy je
nutno před prováděním testů funkce příštítné žlázy vysadit.

Léčbu thiazidovými diuretiky mohou provázet zvýšení hladin cholesterolu a triacylglycerolů.

Léčba thiazidy může u některých pacientů vyvolat hyperurikemii a/nebo dnu. Jelikož losartan hladiny
kyseliny močové snižuje, kombinace losartanu s hydrochlorothiazidem diuretiky navozenou
hyperurikemii oslabuje.

Porucha funkce jater
Thiazidy je nutno u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivní chorobou jater používat
opatrně, protože mohou vyvolat intrahepatickou cholestázu, a protože malé změny rovnováhy tekutin
a elektrolytů mohou vyvolat hepatické kóma.
Přípravek Lorista H je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.3 a 5.2).

U pacientů léčených thiazidy se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce, a to bez ohledu na to, zda
mají alergii nebo bronchiální astma v anamnéze. Při používání thiazidů byla hlášena exacerbace nebo
aktivace systémového lupus erythematodes.

Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné
karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být
fotoaktivita HCTZ.

Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě


informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek Lorista H vysadit
a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po
užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí
k choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolest očí a obvykle se objevují během
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak
nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu.
Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na
sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.

Přípravek Lorista H obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek
užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Losartan

Bylo hlášeno, že rifampicin a flukonazol snižují hladiny aktivního metabolitu. Klinické důsledky
těchto interakcí nebyly hodnoceny.

Jako je tomu u jiných léčiv, která blokují angiotensin II nebo jeho účinky, souběžné podávání kalium
šetřících diuretik (např. spironolakton, triamteren, amilorid), suplementace draslíkem, podávání
substitutů solí obsahujících draslík nebo jiných léků, které mohou zvyšovat hladinu draslíku v séru
(např. přípravky obsahující trimethoprim) může vést ke zvýšení sérových hladin draslíku. Komedikace
se nedoporučuje.
Jako u jiných léčiv ovlivňujících vylučování sodíku, může být sníženo vylučování lithia. Pokud se
mají soli lithia podávat spolu s antagonisty receptoru angiotensinu II, musí být sérové hladiny lithia
pečlivě sledovány.

Pokud se antagonisté angiotensinu II podávají souběžně s nesteroidními antirevmatiky (tj. selektivními
inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou v protizánětlivých dávkách) a neselektivními
nesteroidními antirevmatiky, může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Souběžné používání
antagonistů angiotensinu II nebo diuretik a nesteroidních antirevmatik může vést ke zvýšení rizika
zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a ke zvýšení sérového draslíku,
zvláště u pacientů se stávající sníženou funkcí ledvin. Tuto kombinaci je nutno podávat opatrně,
zvláště u starších pacientů. Pacienti musí být odpovídajícím způsobem zavodňováni, přičemž po
zahájení souběžné léčby a pak pravidelně poté je nutno zvážit monitorování renálních funkcí.

U některých pacientů se sníženou funkcí ledvin léčených nesteroidními antirevmatiky, včetně
selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2, může souběžné podávání antagonistů receptoru
angiotensinu II vést k dalšímu zhoršení renálních funkcí. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní.



Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Jiné látky navozující hypotenzi jako jsou tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen,
amifostin: souběžné podávání s těmito léčivy, která snižují krevní tlak, jako hlavní nebo vedlejší
účinek, mohou riziko hypotenze zesílit.

Hydrochlorothiazid

Při souběžném podávání mohou s thiazidovými diuretiky interagovat následující léčiva:

Alkohol, barbituráty, narkotika nebo antidepresiva
Může se objevit potenciace ortostatické hypotenze.

Antidiabetika (perorální a inzulin)
Léčba thiazidy může ovlivnit glukosovou toleranci. Úprava dávky antidiabetika může být potřebná.
Metformin je nutno používat opatrně kvůli riziku laktátové acidózy navozenému možným funkčním
selháním ledvin souvisejícím s hydrochlorothiazidem.

Jiná antihypertenziva
Aditivní účinek.

Kolestyramin a kolestipolové pryskyřice
Absorpce hydrochlorothiazidu je za přítomnosti aniontových iontoměničových pryskyřic zhoršena.
Jednotlivé dávky buď kolestyraminu nebo kolestipolových pryskyřic vážou hydrochlorothiazid
a snižují jeho absorpci z gastrointestinálního traktu až o 85, respektive 43 procent.

Kortikosteroidy, ACTH
Zesílená deplece elektrolytů, zejména hypokalemie.

Presorické aminy (např. adrenalin)
Možnost snížení odpovědi na presorické aminy, která nicméně není dostatečná k vyloučení jejich
použití.

Periferní myorelaxancia, nedepolarizující (např. tubokurarin)
Možnost zesílení citlivosti na myorelaxancia.

Lithium
Diuretika snižují renální clearance lithia a přinášejí vysoké riziko lithiové toxicity; souběžné používání
se nedoporučuje.

Léčivé přípravky používané při léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a allopurinol)
Úprava dávky urikosurik může být nezbytná, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu
kyseliny močové v séru. Zvýšení dávek probenecidu nebo sulfinpyrazonu může být nezbytné.
Souběžné podávání thiazidu může zvýšit incidenci hypersenzitivních reakcí na allopurinol.

Anticholinergika (např. atropin, biperiden)
Zvýšení biologické dostupnosti thiazidových diuretik prostřednictvím snížení gastrointestinální
motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.

Cytotoxické látky (např. cyklofosfamid, methotrexát)
Thiazidy mohou snižovat renální exkreci cytotoxických přípravků a potencovat jejich myelosupresivní


účinky.

Salicyláty
V případě vysokých dávek salicylátů může hydrochlorothiazid zesilovat toxické účinky salicylátů na
centrální nervový systém.

Methyldopa
Existují ojedinělá hlášení hemolytické anémie vyskytnuvší se při souběžném podávání
hydrochlorothiazidu a methyldopy.

Cyklosporin
Souběžná léčba cyklosporinem může zvyšovat riziko hyperurikemie a komplikací dnavého typu.

Digitalisové glykosidy
Thiazidy navozená hypokalemie nebo hypomagnesemie může usnadnit nástup digitalisem navozených
srdečních arytmií.

Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku
Pravidelné sledování sérového draslíku a EKG se doporučuje při podávání kombinace
losartan/hydrochlorothiazid s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérového draslíku (např.
digitalisové glykosidy a antiarytmika) a s následujícími léčivými přípravky navozujícími torsade de
pointes (komorová tachykardie) (včetně některých antiarytmik), hypokalemie je predisponujícím
faktorem torsade de pointes (komorové tachykardie):
- Antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid).
- Antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).
- Některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,
cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).
- Jiné (např. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erythromycin, halofantrin, mizolastin, pentamidin,
terfenadin, i.v. vinkamin).

Vápníkové soli
Thiazidová diuretika mohou zvyšovat hladiny sérového vápníku v důsledku sníženého vylučování.
Pokud musejí být doplňky vápníku předepisovány, musí být hladiny vápníku v séru monitorovány
a podle toho musí být dávkování vápníku upraveno.

Interakce s laboratorními testy
Kvůli účinkům na metabolismus vápníku mohou thiazidy interferovat s testy funkce příštítné žlázy
(viz bod 4.4).

Karbamazepin
Riziko symptomatické hyponatremie. Vyžaduje se klinické a biologické monitorování.

Jodované kontrastní látky
V případě diuretiky navozené dehydratace je zde zvýšené riziko akutního selhání ledvin, zvláště při
vysokých dávkách jodovaného přípravku.
Pacienti musí být před podáním rehydratováni.

Amfotericin B (parenterální), kortikosteroidy, ACTH, stimulační laxativa nebo glycyrrhizin (obsažený
v lékořici)
Hydrochlorothiazid může zesilovat nerovnováhu elektrolytů, zejména hypokalemii.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Antagonisté receptoru angiotensinu II (AIIRA):


Podávání inhibitorů angiotensinu II během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod
4.4). Podávání inhibitorů angiotensinu II v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno
(viz body 4.3, 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly jednoznačné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují
žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
angiotensinu II (AIIRA), pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování
v léčbě antagonisty receptoru angiotensinu II (AIIRA) není považováno za nezbytné, pacientky
plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která
má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství
stanovena, léčba pomocí přípravku Lorista H musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné
zahájit jiný způsob léčby.
Je známo, že expozice přípravku Lorista H během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě
(pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě
(selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz také bod

5.3 „Předklinické údaje vztahující se
k bezpečnosti“).

Pokud by došlo k expozici přípravku Lorista H od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se
sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Děti, jejichž matky užívaly přípravek Lorista H, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi
(viz také body 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothiazid:
O použití hydrochlorothiazidu během těhotenství existuje omezená zkušenost, zejména v prvním
trimestru. Studie na zvířatech nejsou dostatečné.
Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Podle farmakologického mechanismu účinku
hydrochlorothiazidu může jeho použití během druhého a třetího trimestru ohrozit perfúzi plod-
placenta a může způsobit fetální a neonatální žloutenku, poruchy rovnováhy elektrolytů a
trombocytopénii.
Hydrochlorothiazid by neměl být použit při těhotenském edému, těhotenské hypertenzi nebo
preeklampsii vzhledem k riziku poklesu plasmatického objemu a placentární hypoperfuze, bez
prospěšného efektu na průběh nemoci.
Hydrochlorothiazid by neměl být použit při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou
vzácných situací, kdy nemůže být použita jiná léčba

Kojení
Antagonisté receptoru angiotensinu II (AIIRA):
Nejsou k dispozici žádné informace ohledně použití přípravku Lorista H během kojení.
Hydrochlorothiazid se vylučuje do mateřského mléka. Proto se použití přípravku Lorista H během
kojení nedoporučuje. Vhodnější je alternativní léčba s lépe ověřeným bezpečnostním profilem během
kojení, zejména při kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Při řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů je však nutno mít na mysli, že během
antihypertenzní léčby, zejména při zahájení léčby a zvyšování dávky, se může příležitostně vyskytnout
závrať nebo malátnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky níže jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů a frekvence za použití
následující konvence:
Velmi časté: ≥ Časté: ≥ 1/100, < Méně časté: ≥ 1/1 000, ≤

Vzácné: ≥ 1/10 000, ≤ 1/1 Velmi vzácné: ≤ 1/10 Není známo: z dostupných údajů nelze určit

V klinických hodnoceních provedených s kombinací draselná sůl losartanu a hydrochlorothiazid
nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky specifické pro tuto kombinaci látek.
Nežádoucí účinky byly omezeny na nežádoucí účinky dosud hlášené u draselné soli losartanu a/nebo
hydrochlorothiazidu.

V kontrolovaných klinických hodnoceních při esenciální hypertenzi byla závrať jediným nežádoucím
účinkem hlášeným jako související s účinnými látkami, který se vyskytl s incidencí vyšší než
u placeba u 1 % nebo více pacientů léčených losartanem a hydrochlorothiazidem.

Kromě těchto účinků jsou zde další následující nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh:

Třída orgánového systému Nežádoucí účinek Frekvence
Poruchy jater a žlučových cest hepatitida vzácné
Vyšetření hyperkalemie, zvýšení ALT vzácné

Nežádoucí účinky, které byly pozorovány u jedné ze složek a které mohou být potenciálními
nežádoucími účinky losartan/hydrochlorothiazidu jsou následující:

Losartan
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u losartanu v klinických studiích a po uvedení přípravku na
trh:

Třída orgánového systému Nežádoucí účinek Frekvence
Poruchy krve a lymfatického
systému
anémie, Henoch-Schönleinova purpura,
ekchymóza, hemolýza
méně časté
trombocytopenie není známo
Srdeční poruchy hypotenze, ortostatická hypotenze,
sternalgie, angina pectoris, AV blokáda
stupně II, cerebrovaskulární příhoda, infarkt
myokardu, palpitace, arytmie (fibrilace síní,
sinusová bradykardie, tachykardie,
komorová tachykardie, fibrilace komor)
méně časté
Poruchy ucha a labyrintu vertigo, tinitus méně časté
Poruchy oka rozmazané vidění, pálení/bodání v oku,
konjunktivitida, snížení zrakové ostrosti
méně časté
Gastrointestinální poruchy bolest břicha, nevolnost, průjem, dyspepsie časté
zácpa, bolest zubů, sucho v ústech,
flatulence, gastritida, zvracení
méně časté
pankreatitida není známo
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
astenie, únava, bolest na hrudi časté
edém obličeje, edém, horečka méně časté
příznaky podobné chřipce, malátnost není známo
Poruchy jater a žlučových cest abnormality jaterních funkcí není známo
Poruchy imunitního systému hypersenzitivita: anafylaktické reakce,
angioedém včetně otoku hrtanu a
hlasivkové štěrbiny způsobující obstrukci
dýchacích cest a/nebo otok obličeje, rtů,
hltanu a/nebo jazyka; u některých pacientů
byl angioedém v minulosti hlášen ve
spojení s užíváním dalších léků, včetně
ACE inhibitorů
vzácné


Poruchy metabolismu a výživy anorexie, dna méně časté
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
svalové křeče, bolest zad, bolest dolních
končetin, myalgie
časté
bolest paží, otok kloubů, bolest kolenou,
muskuloskeletální bolest, bolest ramen,
ztuhlost, artralgie, artritida, koxalgie,
fibromyalgie, svalová slabost
méně časté
rabdomyolýza není známo
Poruchy nervového systému bolest hlavy, závrať časté
nervozita, parestézie, periferní neuropatie,
tremor, migréna, synkopa
méně časté
dysgeusie není známo
Psychiatrické poruchy nespavost časté
úzkost, úzkostná porucha, panická porucha,
zmatenost, deprese, abnormální sny,
poruchy spánku, somnolence, poruchy
paměti
méně časté
Poruchy ledvin a močových cest zhoršená funkce ledvin, selhání ledvin časté
nokturie, časté močení, infekce močových
cest
méně časté
Poruchy reprodukčního systému a
prsu
snížené libido, erektilní
dysfunkce/impotence
méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
kašel, infekce horních cest dýchacích,
překrvení nosní sliznice, sinusitida, poruchy
vedlejších nosních dutin
časté
faryngeální diskomfort, faryngitida,
laryngitida, dyspnoe, bronchitida, epistaxe,
rýma, respirační kongesce
méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně alopecie, dermatitida, suchá kůže, erytém,
zrudnutí, fotosenzitivita, pruritus, vyrážka,
kopřivka, pocení
méně časté
Cévní poruchy vaskulitida méně časté
na dávce závislé ortostatické účinky není známo
Vyšetření hyperkalemie, mírné snížení hematokritu
a hemoglobinu, hypoglykemie
časté
mírné zvýšení sérových hladin močoviny a
kreatininu
méně časté
zvýšení jaterních enzymů a bilirubinu velmi vzácné
hyponatremie není známo

Hydrochlorothiazid

Třída orgánového systému Nežádoucí účinek Frekvence
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (včetně cyst a
polypů)
nemelanomové kožní nádory (bazaliomy a
spinaliomy)není známo
Poruchy krve a lymfatického
systému
agranulocytóza, aplastická anémie,
hemolytická anémie, leukopenie, purpura,
trombocytopenie
méně časté
Poruchy imunitního systému anafylaktické reakce vzácné
Poruchy metabolismu a výživy anorexie, hyperglykemie, hyperurikemie,
hypokalemie, hyponatremie
méně časté
Psychiatrické poruchy nespavost méně časté
Poruchy nervového systému cefalalgie časté


Poruchy oka přechodné rozmazané vidění, xantopsie méně časté
choroidální efuze, akutní myopie, akutní
glaukom s uzavřeným úhlem
není známo
Cévní poruchy nekrotizující angiitida (vaskulitida, kožní
vaskulitida)
méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
respirační poruchy včetně pneumonitidy a
plicního edému
méně časté
syndrom akutní respirační tísně (ARDS)
(viz bod 4.4)
velmi vzácné
Gastrointestinální poruchy sialoadenitida, spasmy, podráždění žaludku,
nevolnost, zvracení, průjem, zácpa
méně časté
Poruchy jater a žlučových cest ikterus (intrahepatální cholestáza),
pankreatitida
méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně fotosenzitivita, kopřivka, toxická
epidermální nekrolýza
méně časté
kožní lupus erythematodes není známo
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
svalové křeče méně časté
Poruchy ledvin a močových cest glykosurie, intersticiální nefritida, renální
dysfunkce, selhání ledvin
méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
horečka, závrať méně časté
Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz
též body 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

K léčbě předávkování přípravkem Lorista H nejsou k dispozici žádné specifické informace. Léčba je
symptomatická a podpůrná. Léčbu přípravkem Lorista H je nutno vysadit a pacienta pečlivě sledovat.
Navržená opatření zahrnují navození zvracení, pokud k požití došlo nedávno, a nápravu dehydratace,
elektrolytové nerovnováhy, hepatického kómatu a hypotenze pomocí zavedených postupů.

Losartan
O předávkování u lidí jsou k dispozici jen omezené údaje. Nejpravděpodobnějšími projevy
předávkování by byla hypotenze a tachykardie; bradykardie se může vyskytnout v důsledku
parasympatické (vagové) stimulace. Pokud by se vyskytla symptomatická hypotenze, je nutno zahájit
podpůrnou léčbu.
Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.

Hydrochlorothiazid
Nejčastějšími pozorovanými příznaky a symptomy jsou příznaky a symptomy zapříčiněné deplecí
elektrolytů (hypokalemie, hypochloremie, hyponatremie) a dehydratace v důsledku nadměrné diurézy.
Pokud byl rovněž podán digitalis, může hypokalemie zesílit srdeční arytmie.

Míra, do jaké je hydrochlorothiazid odstraňován hemodialýzou, nebyla stanovena.




5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotensinu II a diuretika, ATC kód: C09DA
Kombinace losartan-hydrochlorothiazid

Ukázalo se, že složky přípravku Lorista H mají na snižování krevního tlaku aditivní účinek, kdy
krevní tlak snižují větší měrou než každá ze složek samostatně. Má se za to, že tento účinek je
výsledkem komplementárního působení obou složek. Dále hydrochlorothiazid v důsledku svého
diuretického účinku zvyšuje aktivitu reninu v plazmě, zvyšuje sekreci aldosteronu, snižuje sérový
draslík a zvyšuje hladiny angiotensinu II. Podávání losartanu blokuje všechny fyziologicky relevantní
účinky angiotensinu II a prostřednictvím inhibice aldosteronu může mít sklon k oslabení ztrát draslíku
doprovázejících podávání diuretika.

Bylo ukázáno, že losartan má mírný a přechodný urikosurický účinek. U hydrochlorothiazidu bylo
ukázáno, že způsobuje mírná zvýšení močové kyseliny; kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu
má sklon oslabovat diuretikem navozenou hyperurikemii.

Antihypertenzní účinek přípravku Lorista H je zachován po dobu 24 hodin. V klinických studiích
trvajících alespoň jeden rok byl antihypertenzní účinek při pokračující léčbě zachován. Navzdory
významnému poklesu krevního tlaku nemělo podávání přípravku Lorista H žádný klinicky významný
vliv na srdeční tep. V klinických hodnoceních byl po 12 týdnech léčby kombinací losartan
50 mg/hydrochlorothiazid 12,5 mg minimální diastolický krevní tlak vsedě snížen v průměru až
o 13,2 mmHg.

Přípravek Lorista H je účinný při snižování krevního tlaku u mužů i žen, černošských i nečernošských
a u mladších (< 65 let) i starších ( 65 let) pacientů, přičemž je účinný při všech stupních hypertenze.

Losartan
Losartan je synteticky připraveným perorálním antagonistou receptoru angiotensinu II (typ AT1).
Angiotensin II, což je účinný vasokonstriktor, je primárním aktivním hormonem
renin/angiotensinového systému a důležitou determinantou patofyziologie hypertenze. Angiotensin II
se váže na receptor AT1, který se nachází v mnohých tkáních (např. hladké svalovině cév,
nadledvinkách, ledvinách a v srdci) a který vykazuje několik důležitých biologických funkcí, včetně
vasokonstrikce a uvolnění aldosteronu. Angiotensin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladké
svaloviny.
Losartan selektivně blokuje receptor AT1. In vitro a in vivo losartan a jeho farmakologicky aktivní
karboxylový metabolit E-3174 blokují všechny fyziologicky relevantní účinky angiotensinu II, bez
ohledu na zdroj nebo cestu jeho syntézy.

Losartan nemá agonistický účinek ani neblokuje receptory jiných hormonů ani iontové kanály důležité
pro kardiovaskulární regulaci. Losartan navíc neinhibuje ACE (kinináza II), což je enzym, který
degraduje bradykinin. V důsledku toho nezesiluje nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.

Během podávání losartanu vede vyloučení negativní zpětné vazby na vylučování reninu
zprostředkované angiotensinem II ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (plasma renin activity – PRA).
Zvýšení PRA vede ke zvýšení angiotensinu II v plazmě. Navzdory těmto zvýšením jsou
antihypertenzní aktivita a pokles plazmatických koncentrací aldosteronu zachovány, což ukazuje na
účinnou blokádu receptoru angiotensinu II. Po vysazení losartanu poklesly hladiny PRA
a angiotensinu II během 3 dnů na výchozí hodnoty.
Jak losartan, tak jeho hlavní aktivní metabolit, mají mnohem vyšší afinitu k receptoru AT1, než
k receptoru AT2. Aktivní metabolit je v hmotnostním vyjádření 10- až 40krát účinnější než losartan.



Ve studii specificky navržené k vyhodnocení incidence kašle u pacientů léčených losartanem
v porovnání s pacienty léčenými ACE inhibitory byla incidence kašle hlášeného pacienty léčenými
losartanem nebo hydrochlorothiazidem podobná a byla významně nižší než u pacientů léčených
ACE inhibitorem. Kromě toho v celkové analýze 16 dvojitě zaslepených klinických hodnocení u 4 pacienta byla incidence spontánně hlášeného kašle u pacientů léčených losartanem podobná (3,1 %)
incidenci u pacientů léčených placebem (2,6 %) nebo hydrochlorothiazidem (4,1 %), zatímco
incidence u ACE inhibitorů byla 8,8 %.

U nediabetických hypertenzních pacientů s proteinurií podávání draselné soli losartanu významně
snižuje proteinurii, frakční exkreci albuminu a IgG. Losartan zachovává míru glomerulární filtrace
a snižuje filtrační frakci. Obecně losartan způsobuje snížení hladiny kyseliny močové v séru (obvykle
< 0,4 mg/dl), což při chronické léčbě přetrvávalo.

Losartan neměl žádný vliv na autonomní reflexy a neměl žádný trvalý vliv na plazmatický
noradrenalin.

U pacientů se selháním levé komory navodily dávky losartanu 25 mg a 50 mg pozitivní
hemodynamické a neurohormonální účinky vyznačující se zvýšením srdečního indexu a poklesem
zaklíněného tlaku v plicních kapilárách, systémové cévní rezistence, střední hodnoty systémového
arteriálního tlaku a srdečního tepu a snížením cirkulujících hladin aldosteronu a noradrenalinu. Výskyt
hypotenze byl u těchto pacientů se selháním srdce závislý na dávce.

Hypertenzní studie
V kontrolovaných klinických studiích navodilo podávání losartanu jednou denně pacientům s mírnou
až středně těžkou esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického
krevního tlaku. Měření krevního tlaku 24 hodin po dávce v porovnání s měřením 5 až 6 hodin po
dávce prokázalo snížení krevního tlaku po dobu 24 hodin; přirozený diurnální rytmus byl zachován.
Snížení krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu dosahovalo 70 až 80 % účinku pozorovaného až 6 hodin po dávce.

Vysazení losartanu u hypertenzních pacientů nevedlo k náhlému zvýšení krevního tlaku (rebound).
Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku losartan neměl žádné klinicky významné účinky na
srdeční tep.

Losartan je u žen i mužů stejně účinný, stejně tak u mladších (do 65 let) a starších hypertenzních
pacientů.

Studie LIFE
Studie Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) byla randomizovanou,
trojitě zaslepenou, aktivním komparátorem kontrolovanou studií provedenou u 9 193 hypertenzních
pacientů ve věku od 55 do 80 let s hypertrofií levé komory dokumentovanou EKG. Pacienti byli
randomizováni do skupiny léčené jednou denně losartanem v dávce 50 mg nebo do skupiny léčené
jednou denně atenololem v dávce 50 mg. Pokud se nedosáhlo cílového krevního tlaku
(< 140/90 mmHg), byl napřed přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg) a v případě potřeby byla poté
dávka losartanu nebo atenololu zvýšena na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nezbytné k dosažení
cílového krevního tlaku, byla přidána jiná antihypertenziva s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů
angiotensinu II nebo betablokátorů.

Střední doba délky následného pozorování byla 4,8 roku.

Primárním kritériem účinnosti byl komplex kardiovaskulární morbidity a mortality měřený snížením
kombinované incidence kardiovaskulární smrti, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. V obou
skupinách byl krevní tlak významně snížen na podobné úrovně. U pacientů, kteří dosáhli primárního
složeného kritéria účinnosti, vedla v porovnání s atenololem léčba losartanem ke 13,0% snížení rizika
(p = 0,021, 95% interval spolehlivosti 0,77–0,98). Tento jev bylo zejména možno přisoudit snížení


incidence cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snižovala v porovnání s atenololem riziko cévní
mozkové příhody o 25 % (p = 0,001 95% interval spolehlivosti 0,63–0,89). Počty kardiovaskulárních
úmrtí a infarktů myokardu nebyly mezi léčenými skupinami významně odlišné.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE ia blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidů není
zcela znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů, přičemž přímo
zvyšují exkreci sodíku a chloridového iontu v přibližně ekvivalentních množstvích. Diuretický účinek
hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu a zvyšuje vylučování
aldosteronu s následnými zvýšeními ztrát draslíku a hydrogenuhličitanů močí, a snižuje sérové hladiny
draslíku. Spojení renin-aldosteron je zprostředkováno angiotensinem II, a proto souběžné podávání
antagonistů receptoru angiotensinu II má sklon tlumit ztráty draslíku spojené s thiazidovými diuretiky.

Po perorálním podání začne diuréza do 2 hodin, maxima dosahuje za 4 hodiny a trvá asi 6 až 12 hodin.
Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu až 24 hodin.

Nemelanomový kožní nádor
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno
s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC
a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl
pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu
(SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci,
přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou
byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0- 4,9) při vysokých dávkách
(~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod
4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Losartan
Po perorálním podání se losartan dobře vstřebává a podstupuje metabolismus prvního průchodu játry,
přičemž se vytváří aktivní metabolit kyseliny karboxylové a další neaktivní metabolity. Systémová
biologická dostupnost losartanu v tabletách je asi 33 %. Průměrných maximálních koncentrací
losartanu se dosáhne během jedné hodiny a jeho aktivního metabolitu během 3-4 hodin. Podávání léku
se standardizovaným jídlem nemělo na koncentraci losartanu v plazmě žádný klinicky významný vliv.

Distribuce

Losartan
Jak losartan, tak jeho aktivní metabolit jsou z  99 % vázány na bílkoviny plazmy, především na
albumin. Distribuční objem losartanu je 34 litrů. Studie na potkanech ukazují, že losartan prostupuje
hematoencefalickou bariérou velmi špatně, pokud vůbec.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid prostupuje placentální bariérou, ale neprostupuje hematoencefalickou bariérou a je
vylučován do mateřského mléka.

Biotransformace

Losartan
Asi 14 % intravenózně či perorálně podané dávky losartanu se přeměňuje na aktivní metabolit.
Po perorálním a intravenózním podání draselné soli losartanu značeného 14C je oběh radioaktivity
v plazmě přisuzován především losartanu a jeho aktivnímu metabolitu. Asi u 1 % sledovaných jedinců
byla zjištěna minimální přeměna losartanu na aktivní metabolit.

Kromě aktivního metabolitu se tvoří neaktivní metabolity, včetně dvou hlavních metabolitů tvořených
hydroxylací butylového postranního řetězce a vedlejšího metabolitu, N-2 tetrazolglukuronidu.

Eliminace

Losartan
Plazmatická clearance losartanu je asi 600 ml/min a jeho aktivního metabolitu 50 ml/min. Renální
clearance losartanu je asi 74 ml/min a jeho aktivního metabolitu 26 ml/min. Při perorálním podávání
losartanu se přibližně 4 % dávky vyloučí v nezměněné podobě močí a asi 6 % dávky se vyloučí močí
v podobě aktivního metabolitu. Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je v rozmezí
dávek až do 200 mg draselné soli losartanu, podané perorálně, lineární.

Po perorálním podání klesá plazmatická koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu
polyexponenciálně s konečným poločasem asi 2 hodiny (losartan), respektive 6–9 hodin (aktivní
metabolit). Při podávání dávky 100 mg 1× denně se losartan ani jeho aktivní metabolit v plazmě
významně nehromadí.

Losartan a jeho metabolity jsou vylučovány, jak močí, tak žlučí. Po perorální dávce losartanu
značeného 14C člověku se okolo 35 % radioaktivity objeví v moči a 58 % ve stolici.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid není metabolizován, ale je rychle vylučován ledvinami. Při sledování
plazmatických hladin po dobu alespoň 24 hodin bylo zjištěno, že plazmatický poločas se pohybuje
mezi 5,6 a 14,8 hodinami. Za 24 hodin je nezměněno vyloučeno alespoň 61 procent perorálně podané
dávky.

Individuální rozdíly u pacientů



Kombinace losartan – hydrochlorothiazid
Plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu a absorpce hydrochlorothiazidu
u starších hypertoniků nejsou významně odlišné od plasmatických koncentrací u mladých hypertoniků.

Losartan
U pacientů s lehkou až středně těžkou alkoholovou jaterní cirhózou byly plazmatické hladiny
losartanu a jeho aktivního metabolitu po perorálním podání 5krát, respektive 1,7krát vyšší, než
u mladých mužských dobrovolníků.

Farmakokinetické studie prokázaly, že AUC losartanu se u zdravých subjektů-mužů Japonců a ne-
Japonců neliší. Avšak AUC metabolitu karboxylové kyseliny (E-3174) je v těchto dvou skupinách
odlišná, přibližně 1,5krát vyšší výskyt u Japonců v porovnání s ne-Japonci. Klinický význam těchto
výsledků není znám.

Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze hemodialýzou odstranit.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií obecné farmakologie, genotoxicity
a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Toxický
potenciál kombinace losartan/hydrochlorothiazid byl hodnocen v chronických studiích toxicity
trvajících až šest měsíců na potkanech a psech po perorálním podání, přičemž změny pozorované
v těchto studiích kombinace byly hlavně navozeny losartanovou složkou. Podávání kombinace
losartan/hydrochlorothiazid navodilo pokles parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin,
hematokrit), vzestup močovinového dusíku v séru, pokles hmotnosti srdce (bez histologického
korelátu) a gastrointestinální změny (slizniční léze, vředy, eroze a hemoragie). U potkanů nebo králíků
ošetřovaných kombinací losartan/hydrochlorothiazid nebyl zjištěn žádný důkaz teratogenity. Fetální
toxicita u potkanů, jak je doloženo mírným vzestupem nadpočetných žeber u generace F1, byla
pozorována, pokud byly samice ošetřeny před zabřeznutí a v průběhu březosti. Jak bylo pozorováno ve
studiích s losartanem samotným, nežádoucí fetální a neonatální účinky, včetně renální toxicity a smrti
plodu, se objevily, pokud byly březí potkaní samice ošetřovány kombinací losartan/hydrochlorothiazid
během pozdní březosti a/nebo laktace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Mikrokrystalická celulosa
Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát

Potahová vrstva:
Hypromelosa
Makrogol Chinolinová žluť (E 104)
Mastek
Oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti



let

HDPE lahvička:
Po prvním otevření spotřebujte přípravek do 100 dnů.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/PVC/PVDC průhledný blistr, krabička.
Velikosti balení: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 112 potahovaných tablet.

Polyethylenová (HDPE, bílá) lahvička se šroubovacím uzávěrem z polypropylenu garantujícím
neporušenost obalu (PP, bílý): 100 potahovaných tablet v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

58/193/07-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 2. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

11. 2.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv www.sukl.cz.