LIKARDA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp.zn.sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Likarda 2,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 61,5 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 6 mm, hladké na obou stranách.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Adjuvantní léčba žen v postmenopauze s časným stádiem invazivního karcinomu prsu
s pozitivními hormonálními receptory.
• Prodloužená adjuvantní léčba invazivního karcinomu prsu s pozitivními hormonálními
receptory u žen v postmenopauze, které prodělaly předchozí pětiletou standardní adjuvantní
léčbu tamoxifenem.
• První linie léčby pokročilého karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u žen
v postmenopauze.
• Léčba pokročilého karcinomu prsu u žen s přirozenou nebo uměle vyvolanou menopauzou po
relapsu nebo při progresi onemocnění, které již byly léčeny antiestrogeny.
• Neoadjuvantní léčba žen v postmenopauze s HER-2 negativním karcinomem prsu s pozitivními
hormonálními receptory, kdy není vhodná chemoterapie a není indikovaný okamžitý
chirurgický zákrok. Adjuvantní léčba žen v postmenopauze s časným stádiem karcinomu prsu
s pozitivními hormonálními receptory.

Účinnost nebyla prokázána u pacientek s karcinomem prsu s negativními hormonálními receptory.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělé a starší pacientky
Doporučená dávka přípravku Likarda 2,5 mg je 2,5 mg jednou denně. U starších pacientek není nutná
úprava dávkování.

U pacientek s pokročilým karcinomem prsu nebo s metastázami má léčba pokračovat až do zjištění
progrese nádoru.




Při adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčbě má léčba pokračovat po dobu 5 let, nebo dokud nedojde
k relapsu nádoru, podle toho, co nastane dříve.

Při adjuvantní léčbě může být také zvažováno sekvenční schéma léčby (letrozol 2 roky následovaný
tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.4 a 5.1).

Při neadjuvantním podávání má léčba přípravkem Likarda 2,5 mg pokračovat 4 až 8 měsíců, aby došlo
k optimálnímu zmenšení nádoru. Pokud není odpověď dostatečná, má být léčba přípravkem Likarda
2,5 mg ukončena a naplánován chirurgický zákrok a/nebo s pacientkou prodiskutovány další možnosti
léčby.

Pediatrická populace

Přípravek Likarda 2,5 mg není doporučen k užívání u dětí a dospívajících. Bezpečnost a účinnost
letrozolu u dětí a dospívajících ve věku do 17 let nebyla dosud stanovena. Jsou dostupné omezené
údaje a na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce ledvin
U pacientek s nedostatečnou činností ledvin s clearance kreatininu ≥ 10 ml/min není nutná úprava
dávkování přípravku Likarda 2,5 mg. Nejsou dostupná dostatečná data týkající se selhání ledvin
s clearance kreatininu nižším než 10 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A nebo B) není nutná
úprava dávkování přípravku Likarda 2,5 mg. Nejsou dostupná dostatečná data u pacientek s těžkým
poškozením jater. U pacientek s těžkým poškozením jater (Child-Pugh C) je vyžadován důsledný
dohled (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání
Přípravek Likarda 2,5 mg má být podáván perorálně a může být podáván s jídlem nebo bez jídla.

Vynechaná dávka má být užita ihned, jakmile si to pacientka uvědomí. Nicméně pokud je to téměř
v čase, kdy má být užita další dávka (v rozmezí 2 nebo 3 hodin), promeškaná dávka má být vynechána
a pacientka se má vrátit k pravidelnému dávkovacímu rozvrhu. Dávky nesmějí být zdvojnásobovány,
protože při dávkování vyšším než doporučené 2,5 mg denně byla pozorována nadměrná systémová
expozice (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• Premenopauzální endokrinní stav
• Těhotenství (viz bod 4.6)
• Kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Menopauzální stav
U pacientek s nejasným postmenopauzálním stavem se před zahájením léčby přípravkem Likarda
2,5 mg musí stanovit hladiny luteinizačního hormonu (LH), folikulostimulačního hormonu (FSH)
a/nebo estradiolu. Přípravek Likarda 2,5 mg smí užívat pouze ženy v postmenopauzálním endokrinním
stavu.

Porucha funkce ledvin
Letrozol nebyl studován u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu nižším než 10 ml/min.
Před podáním letrozolu je u těchto pacientek nutno dostatečně zvážit potencionální poměr rizika
a prospěchu.




Porucha funkce jater
U pacientek s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) vzrostly systémová expozice a terminální
poločas přibližně 2x oproti zdravým dobrovolníkům. Proto je nutné tyto pacientky pečlivě sledovat
(viz bod 5.2).

Vliv na kostní tkáň
Letrozol je látka potenciálně snižující hladinu estrogenu. U žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami
v anamnéze, nebo u žen se zvýšeným rizikem osteoporózy, je nutno před zahájením adjuvantní
a prodloužené adjuvantní léčby stanovit kostní denzitu a monitorovat vývoj osteoporózy během léčby i
po léčbě letrozolem. Má být zahájena a pečlivě monitorována přiměřená léčba nebo profylaxe. Při
adjuvantním podávání může být také v závislosti na bezpečnostním profilu pacientky zvážena
sekvenční léčba (letrozol 2 roky následovaný tamoxifen 3 roky) (viz body 4.2, 4.8 a 5.1).

Tendinitida a ruptura šlachy
Může dojít k výskytu tendinitidy a (ve vzácných případech) k rupturám šlach. Pacienty je třeba pečlivě
sledovat a v případě postižené šlachy přijmout vhodná opatření (např. imobilizaci) (viz bod 4.8).

Další upozornění
Je třeba se vyhnout společnému užívání letrozolu s tamoxifenem, jinými antiestrogeny nebo přípravků
obsahující estrogeny, protože tyto látky mohou snížit farmakologický účinek letrozolu (viz bod 4.5).

Laktóza
Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus letrozolu je částečně zprostředkován enzymy CYPA6 a CYP3A4. Cimetidin, slabý
nespecifický inhibitor enzymů CYP450, neovlivňuje koncentrace letrozolu v plazmě. Vliv
potenciálních inhibitorů CYP450 není znám.

Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním letrozolu v kombinaci s estrogeny nebo dalšími
protinádorovými přípravky jinými než tamoxifen. Tamoxifen, další antiestrogeny nebo přípravky
obsahující estrogen mohou snižovat farmakologický účinek letrozolu. Navíc souběžné užívání
tamoxifenu s letrozolem vedlo ke značnému snížení koncentrace letrozolu v plazmě. Letrozol se nemá
podávat společně s tamoxifenem, dalšími antiestrogeny nebo estrogeny.

Letrozol in vitro inhibuje izoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně inhibuje izoenzym 2C19, ale
klinický význam není známý. Proto je nutné věnovat zvláštní opatrnost současnému podávání
letrozolu s léčivými přípravky, jejichž eliminace je závislá především na těchto izoenzymech a jejichž
terapeutický index je úzký (např. fenytoin, klopidogrel).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v perimenopauze nebo ve fertilním věku
Letrozol mají užívat pouze ženy s jasně potvrzeným postmenopauzálním stavem (viz bod 4.4). Protože
byly hlášeny případy žen, u nich došlo během léčby letrozolem k obnovení funkcí vaječníků navzdory
jasnému postmenopauzálnímu stavu na začátku léčby, má lékař v nutných případech prodiskutovat
vhodnou antikoncepci.

Těhotenství
Na základě zkušeností při podání u člověka, kdy se objevily ojedinělé případy defektů plodu (splynutí



labií, obojetné genitálie), letrozol může způsobit při podávání během těhotenství vrozené vývojové
vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Letrozol je kontraindikován v období těhotenství (viz bod 4.3 a 5.3).

Kojení
Není známo, zda se letrozol a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené
novorozence/děti nelze vyloučit.

Letrozol je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3).

Fertilita
Farmakologickým účinkem letrozolu je snížení tvorby estrogenu inhibicí aromatáz.
U premenopauzálních žen vede inhibice syntézy estrogenu zpětnou vazbou ke zvýšení hladin
gonadotropinů (LH, FSH). Zvýšené hladiny FSH stimulují růst folikulů a mohou indukovat ovulaci.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Letrozol má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Protože při použití letrozolu byla
zjištěna únava, závratě a méně často byla hlášena ospalost, je při řízení nebo obsluze strojů
doporučeno dbát opatrnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu
Četnost výskytu nežádoucích účinků letrozolu je stanovena především na základě údajů
shromážděných při klinických studiích.

Přibližně u jedné třetiny pacientek s metastázami léčených letrozolem a přibližně u 80 % pacientek
zařazených jak do adjuvantní léčby, tak do prodloužené adjuvantní léčby, se vyskytly nežádoucí
účinky. Většina pozorovaných nežádoucích účinků se vyskytla během prvních týdnů léčby.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích byly návaly horka, hypercholesterolemie,
artralgie, únava, zvýšené pocení a nauzea.

Dalšími důležitými nežádoucími účinky vyskytujícími se při užívání letrozolu jsou: poruchy kosterní
soustavy jako osteoporóza a/nebo zlomeniny kostí a kardiovaskulární potíže (včetně
cerebrovaskulárních a tromboembolických případů). Četnost výskytu těchto nežádoucích účinků je
uvedena v Tabulce 1.

Tabulka nežádoucích účinků
Četnost výskytu nežádoucích účinků letrozolu je stanovena především na základě údajů
shromážděných při klinických studiích.

Následující nežádoucí účinky, uvedené v Tabulce 1, byly shromážděny z klinických studií
a z postmarketingových pozorování pro letrozol.

Tabulka Nežádoucí účinky řazené podle četnosti výskytu dle klesající frekvence následovně: velmi časté
≥ 10 %; časté ≥ 1 % až < 10 %; méně časté ≥ 0,1 % až < 1 %; vzácné ≥ 0,01 % až < 0,1 %; velmi
vzácné < 0,01 %, není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace
Méně časté: Infekce močových cest
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Méně časté: Nádorová bolest


Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: Leukopenie
Poruchy imunitního systému
Není známo: Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Hypercholesterolemie
Časté: Anorexie, zvýšení chuti k jídlu
Psychiatrické poruchy
Časté: Deprese
Méně časté: Úzkost (včetně nervozity), podrážděnost
Poruchy nervového systému
Časté: Bolesti hlavy, závratě
Méně časté: Ospalost, nespavost, poruchy paměti, dysestézie (včetně parestézie,
hypestézie), poruchy vnímání chuti, cerebrovaskulární příhody, syndrom
karpálního tunelu
Poruchy oka
Méně časté: Katarakta, podráždění očí, neostré vidění
Srdeční poruchy
Časté: PalpitaceMéně časté: Tachykardie, ischemické srdeční příhody (včetně nově vzniklé nebo
zhoršující se anginy pectoris, angina pectoris vyžadující operaci, infarkt
myokardu a ischemie myokardu)
Cévní poruchy
Velmi časté: Návaly horka
Časté: Hypertenze
Méně časté: Tromboflebitida (včetně povrchové a hluboké žilní tromboflebitidy)
Vzácné: Plicní embolie, arteriální trombóza, cévní mozková příhoda
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Dyspnoe, kašel
Gastrointestinální poruchy
Časté: Nauzea, dyspepsie1, zácpa, bolesti břicha, průjem, zvracení
Méně časté: Sucho v ústech, stomatitida 1
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: Hyperbilirubinemie, žloutenka, zvýšení jaterních enzymů
Není známo: Hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Nadměrné pocení
Časté: Alopecie, vyrážka (vč. erytematózní, makulopapulární, psoriáziformní a
vezikulární vyrážky), suchost kůže
Méně časté: Svědění, kopřivka
Velmi vzácné: Angioedém, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Artralgie
Časté: Myalgie, bolest kostí 1, osteoporóza, zlomeniny kostí, artritida
Méně časté: Tendinitida
Vzácné: Ruptura šlachy
Není známo: Lupavý prst
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Zvýšená frekvence močení
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté: Vaginální krvácení
Méně časté: Vaginální výtok, suchost vaginy, bolest prsů
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Únava (zahrnující astenii, malátnost)



Časté: Periferní otok, bolest na hrudi
Méně časté: Celkový otok, suchost sliznic, žízeň, pyrexie
Vyšetření
Časté: Zvýšení tělesné hmotnosti
Méně časté: Úbytek tělesné hmotnosti
Nežádoucí účinky hlášené pouze při léčbě metastáz

Některé nežádoucí účinky byly při adjuvantní léčbě hlášeny s významně rozdílnými četnostmi.
Následující tabulky poskytují informaci o významných rozdílech při léčbě letrozolem oproti
monoterapii tamoxifenem a při sekvenční léčbě letrozol-tamoxifen:

Tabulka 2 Adjuvantní monoterapie letrozolem oproti monoterapii tamoxifenem – nežádoucí
účinky s významnými rozdíly

Letrozol, míra výskytu Tamoxifen, míra výskytu
N=2448 N=2447
Během léčby
(medián
let)
Kdykoli po
randomizaci
(medián 8 let)
Během léčby
(medián
let)
Kdykoli po
randomizaci
(medián 8 let)
Zlomenina kostí 10,2 % 14,7 % 7,2 % 11,4 %
Osteoporóza 5,1 % 5,1 % 2,7 % 2,7 %
Tromboembolické příhody 2,1 % 3,2 % 3,6 % 4,6 %
Infarkt myokardu 1,0 % 1,7 % 0,5 % 1,1 %
Endometriální hyperplazie
/ karcinom endometria
0,2 % 0,4 % 2,3 % 2,9 %
Poznámka: „Během léčby“ zahrnuje 30 dní po poslední dávce. „Kdykoli“ zahrnuje období sledování
po dokončení léčby nebo po předčasném ukončení léčby ve studii.
Rozdíly byly založené na poměrech rizika a 95% intervalu spolehlivosti.

Tabulka 3 Sekvenční léčba oproti monoterapii letrozolem – nežádoucí účinky s významnými
rozdíly

Monoterapie
letrozolem
Letrozol - 
tamoxifen
Tamoxifen - 
letrozol
N=1535 N=1527 N= 5 let 2 roky-> 3 roky 2 roky-> 3 roky
Zlomeniny kostí 10,0 % 7,7 %* 9,7 %
Endometriální proliferace 0,7 % 3,4 %** 1,7 %**
Hypercholesterolemie 52,5 % 44,2 %* 40,8 %*
Návaly horka 37,6 % 41,7 %** 43,9 %**
Vaginální krvácení 6,3 % 9,6 %** 12,7 %**
* Významně méně než při monoterapii letrozolem
** Významně více než při monoterapii letrozolem
Poznámka: Období pro hlášení je během léčby nebo během 30 dní do ukončení léčby

Popis vybraných nežádoucích účinků
Srdeční nežádoucí příhody
Při adjuvantní léčbě byly kromě údajů uvedených v Tabulce 2 hlášeny následující nežádoucí účinky
pro letrozol a tamoxifen (při mediánu trvání léčby 60 měsíců plus 30 dní): angina pectoris vyžadující
chirurgický zákrok (1,0 % vs. 1,0 %); srdeční selhání (1,1 % vs. 0,6 %); hypertenze (5,6 % vs. 5,7 %);
cerebrovaskulární příhody / tranzitorní ischemická ataka (2,1 % vs. 1,9 %).




Při prodloužené adjuvantní léčbě letrozolem (medián trvání léčby 5 let) a v placebové skupině (medián
trvání léčby 3 roky) byly hlášeny: angina pectoris vyžadující chirurgický zákrok (0,8 % vs. 0,6 %);
nově diagnostikovaná nebo zhoršující se angina pectoris (1,4 % vs. 1,0 %); infarkt myokardu (1,0 %
vs. 0,7 %); tromboembolické příhody* (0,9 % vs. 0,3 %); zástava srdce /tranzitorní ischemická ataka*
(1,5 % vs. 0,8 %).

Nežádoucí účinky označené * byly statisticky významně odlišné ve dvou léčebných ramenech.

Kosterní nežádoucí příhody
Bezpečnostní data týkající se kostní tkáně při adjuvantní léčbě viz Tabulka 2.
V prodloužené adjuvantní léčbě došlo u významně vyššího počtu pacientek léčených letrozolem ke
vzniku zlomenin kostí nebo osteoporózy (zlomeniny kostí 10,4 % a osteoporóza 12,2 %) než
v porovnání s ramenem s placebem (5,8 % a 6,4 %). Medián trvání léčby byl 5 let pro letrozol a 3 roky
pro placebo.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly popsány ojedinělé případy předávkování letrozolem.

Není známa specifická terapie předávkování, léčba předávkování má být symptomatická a podpůrná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčiva používaná v onkologii. Antagonisté hormonů
a příbuzná léčiva: inhibitory aromatázy, ATC kód: L02BG04.

Farmakodynamické účinky
V případech, kde je růst nádorové tkáně závislý na přítomnosti estrogenů a kde je použita endokrinní
terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů nezbytným předpokladem pro nádorovou
odpověď. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy na
nadledvinkové androgeny, primárně na androstendion a testosteron, které jsou tímto enzymem
konvertovány na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové
tkáni samotné, je proto možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem
podjednotku cytochromu P450 aromatázy, což vede k redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních,
ve kterých je přítomen.

U zdravých žen v postmenopauze poklesla po jednorázovém podání dávek 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg
letrozolu hladina estronu a estradiolu v séru oproti výchozí hodnotě o 75 %, 78 %, respektive 78 %.
Maximálního snížení bylo dosaženo za 48-78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 mg až
5,0 mg ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron-sulfátu o 75–95 % proti



výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina hodnot estronu
a estron-sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší
suprese estrogenů. Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkové steroidogeneze
nebylo dosud pozorováno. U pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 mg až
5,0 mg nebyly nalezeny klinicky relevantní změny v plazmatických koncentracích kortizolu,
aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-dehydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě
reninu. ACTH stimulačním testem, provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem denními dávkami
0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1,0 mg; 2,5 mg a 5,0 mg, nebylo zjištěno žádné snížení produkce
aldosteronu a kortizolu, a proto doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná.

U zdravých žen v postmenopauze nebyly po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1 mg; 0,5 mg
a 2,5 mg nalezeny žádné změny v plazmatické koncentraci androgenů (androstendionu a testosteronu).
Obdobně tomu bylo i u pacientek v postmenopauze léčených denními dávkami 0,1 mg až 5,0 mg
letrozolu, kdy také nebylo pozorováno zvýšení plazmatické koncentrace androstendionu, což
znamená, že blokáda syntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek
léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH ani funkce štítné žlázy, která
byla stanovena vychytáváním TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčba
Studie BIG 1-Studie BIG 1-98 byla multicentrická, dvojitě zaslepená studie, ve které bylo náhodně zařazeno více
než 8 000 žen v postmenopauze s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do
jedné z následujících skupin léčby:
A. tamoxifen po dobu 5 let; B. letrozol po dobu 5 let; C. tamoxifen po dobu 2 let následovaný
letrozolem po dobu 3 let; D. letrozol po dobu 2 let následovaný tamoxifenem po dobu 3 let.

Primárním cílem studie bylo stanovení přežití bez příznaků onemocnění (DFS = disease-free survival),
sekundárními cíli bylo zjištění období do výskytu vzdálených metastáz (TDM = time to distant
metastasis), přežití bez vzdálených metastáz (DDFS = distant disease free survival), celkové přežití
(OS = overall survival), přežití bez systémových příznaků (SDFS = systemic disease-free survival),
invazivní kontralaterální karcinom prsu a období do recidivy karcinomu prsu.

Výsledky účinnosti při mediánu doby sledování 26 měsíců a 60 měsíců
Údaje v Tabulce 4 shrnují výsledky primární analýzy (Primary Core Analysis [PCA]), zahrnující data
z ramen monoterapie (skupiny A a B) a ze dvou převáděcích ramen (C a D) při mediánu trvání léčby
24 měsíců a při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu trvání léčby 32 měsíců a při
mediánu doby sledování 60 měsíců.

Poměr DFS po 5 letech byl 84 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen.

Tabulka 4 Primární analýza: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při mediánu
doby sledování 26 měsíců a 60 měsíců (ITT populace)

Primární analýza

Medián sledování 26 měsíců Medián sledování 60 měsíců
letrozol
N=tamoxifen
N=HR (95% CI)
P
letrozol
N=tamoxifen
N=HR (95% CI)
P
Přežití bez
příznaků
onemocnění
(primární) -
351 428 0,(0,70; 0,93)
0,585 664 0,(0,77; 0,96)
0,


příhody
(definované
protokolem 2)
Celkové přežití
(sekundární) -
počet úmrtí
166 192 0,
(0,70; 1,06)
330 374 0,
(0,75; 1,01)
HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti
Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)
DFS příhody: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom
prsu, další primární malignita (jiná než karcinomu prsu), úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího
výskytu karcinomu.

Výsledky účinnosti při mediánu doby sledování 96 měsíců (pouze ramena s monoterapií)
Analýza monoterapie (Monotherapy Arms Analysis [MAA]) poskytla aktualizované údaje dlouhodobé
klinické účinnosti monoterapie letrozolem v porovnání s monoterapií tamoxifenem (medián doby
trvání léčby 5 let) viz Tabulka 5.

Tabulka 5 Analýza ramen s monoterapií: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při
mediánu doby sledování 96 měsíců (ITT populace)

Letrozol
N=Tamoxifen
N=Poměr
rizika(95% CI)
P-hodnota
Přežití bez příznaků onemocnění
(primární) 626 698 0,87 (0,78;
0,97)
0,Období do výskytu vzdálených
metastáz (sekundární)
301 342 0,86 (0,74;
1,01)
0,Celkové přežití (sekundární) - počet
úmrtí
393 436 0,89 (0,77;
1,02)
0,Cenzurovaná analýza DFS 3 626 649 0,83 (0,74;
0,92)

Cenzurovaná analýza OS 3 393 419 0,81 (0,70;
0,93)

Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)
DFS příhody: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom
prsu, další primární malignita (jiná než karcinomu prsu), úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího
výskytu karcinomu
Pozorování v rameni s tamoxifenem cenzurované selektivně v době převodu na letrozol


Analýzy sekvenční léčby (STA)
Analýzy sekvenční léčby (Sequential Treatments Analysis [STA]) hodnotily druhý primární cíl studie
BIG 1-98, zejména zda fázování tamoxifenu a letrozolu může být účinnější než monoterapie. Nebyly
zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS, nebo DDFS z převodu s ohledem na monoterapii (viz
Tabulka 6).

Tabulka 6 Analýzy sekvenční léčby: Přežití bez příznaků onemocnění s letrozolem jako
počátečním endokrinním agens (STA populace s fázovanou léčbou)

N Počet událostí1 Poměr rizika2 (97,5%
interval
spolehlivosti)
P-hodnota
Cox
model
[Letrozol →]Tamoxifen 1460 254 1,03 (0,84; 1,26) 0,Letrozol 1464 249
Definice v protokolu, zahrnuje další primární malignity jiné než karcinom prsu, po převodu / za



roky
Upravené použitím chemoterapie

Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS nebo DDFS v žádném párovém porovnání
analýz sekvenční léčby od randomizace (Tabulka 7).

Tabulka 7 Analýza sekvenční léčby od randomizace (STA-R) přežití bez příznaků onemocnění
(ITT STA-R populace)

Letrozol → Tamoxifen Letrozol
Počet pacientek
Počet pacientek s výskytem DFS (definice dle
protokolu)
Poměr rizik1 (99% CI) 1,04 (0,85; 1,27)
Letrozol → Tamoxifen Tamoxifen Počet pacientek
Počet pacientek s výskytem DFS (definice dle
protokolu)
Poměr rizik1 (99% CI) 0,92 (0,75; 1,12)
Upravené použitím chemoterapie (ano/ne)
624 (40 %) pacientek selektivně převedených na letrozol po odslepení ramene s tamoxifenem v roce

Studie DStudie D2407 je otevřená, randomizovaná, multicentrická postmarketingová bezpečnostní studie
uspořádaná za účelem porovnání účinků adjuvantní léčby letrozolem a tamoxifenem na denzitu
kostního minerálu (BMD) a lipidových profilů v séru. Celkem 262 pacientkám byl přiřazen letrozol po
dobu 5 let nebo tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let.

Po 24 měsících byl statisticky významný rozdíl v primárních cílech; BMD lumbálních obratlů (L2-L4)
v rameni s letrozolem vykazovala medián snížení o 4,1 % oproti mediánu zvýšení o 0,3 % v rameni
s tamoxifenem.

U žádné pacientky s normální vstupní hodnotou BMD se neobjevila během 2 let léčby osteoporóza
a pouze u 1 pacientky s osteopenií při vstupu do studie (T score -1,9) se objevila během doby léčby
osteoporóza (hodnoceno centrálně).

Výsledky celkové hodnoty BMD celkového proximálního femuru byly obdobné výsledkům BMD
lumbální páteře, ale méně výrazné.

Mezi léčebnými rameny nebyl významný rozdíl ve výskytu zlomenin – 15 % v rameni s letrozolem,
17 % v rameni s tamoxifenem.

V rameni s tamoxifenem klesl po 6 měsících medián hladin celkového cholesterolu o 16 % oproti
vstupnímu stavu, a toto snížení bylo udrženo při následných návštěvách až do 24 měsíců. V rameni
s letrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v průběhu sledování relativně stálé a vykazovaly
statisticky významný rozdíl ve prospěch tamoxifenu ve všech časových bodech.

Prodloužená adjuvantní léčba (MA-17)
V multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (MA-17) více než
100 žen v postmenopauze s receptor - pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem prsu,
které dokončily adjuvantní léčbu tamoxifenem (4,5 až 6 let) bylo randomizováno do skupiny
s letrozolem nebo s placebem na dobu 5 let.

Primárním cílem bylo přežití bez projevu onemocnění, definované jako interval mezi randomizací
a nejčasnějším výskytem loko-regionálních rekurencí, vzdálených metastáz nebo kontralaterálního



karcinomu prsu.

První plánovaná interim analýza při mediánu sledování okolo 28 měsíců (25 % pacientů bylo
sledováno nejméně 38 měsíců) prokázala, že letrozol významně snížil riziko rekurence karcinomu
prsu o 42 % v porovnání s placebem (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; P=0,00003). Přínos ve prospěch
letrozolu byl pozorován bez ohledu na nodální stav. V celkovém přežití nebyl významný rozdíl:
(letrozol 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

Následně byla studie po první interim analýze odslepena a pokračovala jako otevřená a pacientkám
v rameni s placebem byl povolen přechod na letrozol na dobu až do 5 let léčby. Více než 60 %
vhodných pacientek (bez onemocnění při odslepení) zvolilo přechod na letrozol. Závěrečná analýza
zahrnovala 1 551 žen, které přešly z placeba na letrozol s mediánem 31 měsíců (rozmezí 12 až
106 měsíců) po dokončení adjuvantní terapie tamoxifenem. Medián trvání léčby pro letrozol po
převodu byl 40 měsíců.

Závěrečná analýza provedená při mediánu doby sledování 62 měsíců potvrdila signifikantní snížení
rizika rekurence karcinomu prsu u letrozolu.

Tabulka 8 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (modifikovaná ITT populace)

Medián sledování 28 měsíců1 Medián sledování 62 měsíců Letrozol
N=Placebo
N=HR
(95% CI) hodnota P
Letrozol
N=Placebo
N=HR
(95% CI) hodnota P
Přežití bez příznaků onemocnění Příhody 92 (3,6 %) 155 (6,0 %) 0,(0,45; 0,76)
0,209 (8,1 %) (11,1 %)
0,(0,63; 0,89)

4letý poměr
DFS
94,4 % 89,8 % 94,4 % 91,4 %
Přežití bez příznaků onemocnění 3, včetně úmrtí z jakékoli příčiny
Příhody 122 (4,7 %) 193 (7,5 %) 0,(0,49; 0,78)
(13,3 %)
(15,5 %)
0,(0,77; 1,03)
5letý poměr
DFS
90,5 % 80,8 % 88,8 % 86,7 %
Vzdálené metastázy
Příhody 57 (2,2 %) 93 (3,6 %) 0,(0,44; 0,84)
142 (5,5 %) 169 (6,5 %) 0,(0,70; 1,10)
Celkové přežití
Úmrtí 51 (2,0 %) 62 (2,4 %) 0,(0,56; 1,19)
236 (9,1 %) 232 (9,0 %) 1,(0,95; 1,36)
Úmrtí 4 -- -- -- 236 (9,1 %)
170 (6,6 %)
0,(0,64; 0,96)
HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti
Po odslepení studie v roce 2003 bylo 1 551 pacientek randomizovaných v rameni s placebem (60 %
pacientek bylo vhodných k převodu – např. byly bez příznaků onemocnění) převedeno na letrozol
v mediánu 31 měsíců po randomizaci. Zde uvedené analýzy opomíjí selektivní crossover.
Stratifikováno podle stavu receptorů, stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie.
Příhody DFS byly protokolem definovány: vznik loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy
nebo kontralaterální karcinom prsu.
Výzkumná analýza, cenzurující v rameni s placebem doby sledování v datu převodu (pokud byl
proveden).
Medián sledování 62 měsíců.
Medián sledování do převodu (pokud byl proveden) 37 měsíců.




V kostní podstudii MA-17, v níž byl souběžně podáván vápník a vitamin D, bylo zjištěno výraznější
snížení BMD v porovnání s výchozím stavem při podání letrozolu v porovnání s placebem. Jediný
statisticky významný rozdíl se objevil po 2 letech v celkovém BMD celkového proximálního femuru
(medián snížení u letrozolu 3,8 % oproti mediánu snížení u placeba o 2,0 %).

V lipidové podstudii MA-17 nebyly zjištěny významné rozdíly mezi letrozolem a placebem v hodnotě
celkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce.

V aktualizované podstudii kvality života nebyly zjištěny mezi léčbami významné rozdíly ve skóre
celkového fyzického stavu nebo ve skóre celkového duševního stavu nebo v žádné oblasti stupnice
skóre SF-36. V MENQOL škále byl postižen výrazně vyšší počet žen v rameni s letrozolem než
v rameni s placebem (obvykle v prvním roce léčby) příznaky odvozenými od estrogenové deprivace –
návaly horka a suchost vaginy. Příznakem, který postihl většinu pacientek v obou ramenech léčby,
byla bolest svalů se statisticky významným rozdílem ve prospěch placeba.

Neadjuvantní léčba
Dvojitě zaslepená studie (P024) byla provedená u 337 pacientek v postmenopauze s karcinomem prsu
náhodně přiřazených k léčbě letrozolem 2,5 mg po dobu 4 měsíců nebo léčbě tamoxifenem po dobu
měsíců. Na začátku studie měly všechny pacientky nádory ve stádiích T2-T4c, N0-2, M0, ER a/nebo
PgR pozitivní a žádná z pacientek nebyla způsobilá pro prs zachovávající operaci. Na základě
klinického vyhodnocení bylo 55 % objektivních odpovědí v rameni s letrozolem oproti 36 % v rameni
s tamoxifenem (P<0,001). Tento nález byl shodně potvrzen ultrazvukem (letrozol 35 % oproti
tamoxifenu 25 %, P=0,04) a mamografií (letrozol 34 % oproti tamoxifenu 16 %, P<0,001). Celkem % pacientek ve skupině s letrozolem oproti 35 % pacientek ve skupině s tamoxifenem (P=0,02)
podstoupilo prs zachovávající léčbu). Podle klinického vyhodnocení mělo během 4měsíční
předoperační léčby progresi onemocnění 12 % pacientek léčených letrozolem a 17 % pacientek
léčených tamoxifenem.

První linie léčby
Byla provedena kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající účinek letrozolu 2,5 mg
s tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu.
U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu v parametrech doby do progrese
onemocnění (primární cíl) a celkové objektivní odpovědi, doby do selhání léčby a klinického
prospěchu.

Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 9.

Tabulka 9 Výsledky při mediánu sledování 32 měsíců

Proměnné Statistika Letrozol
N=Tamoxifen
N=Doba do progrese
onemocnění
Medián 9,4 měsíce 6,0 měsíců

(95% CI pro medián) (8,9, 11,6 měsíce) (5,4; 6,3 měsíců)
Poměr rizika (HR) 0,72
(95% CI pro HR) (0,62; 0,83)
P<0,0001
Míra objektivní odpovědi
(ORR)
CR+PR 145 (32 %) 95 (21 %)

(95% CI pro stupeň) (28, 36 %) (17, 25 %)
poměr pravděpodobnosti 1,78
(95% CI pro poměr (1,32; 2,40)



pravděpodobnosti)
P=0,0002

Doba do progrese onemocnění i objektivní odpověď byly významně delší/vyšší pro letrozol nezávisle
na tom, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní léčba nebo ne. Doba do progrese byla významně
delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění. Medián doby do progrese byl
12,1 měsíce pro letrozol a 6,4 měsíce pro tamoxifen u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání
a medián 8,3 měsíce pro letrozol a 4,6 měsíce pro tamoxifen u pacientek s viscerálními metastázami.

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění přechod na jinou terapii nebo
ukončení účasti ve studii. Přibližně 50 % pacientek přešlo na opačné rameno léčby a přechod byl
virtuálně ukončen do 36 měsíců. Medián doby do přechodu byl 17 měsíců (letrozol na tamoxifen)
a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolu při léčbě v první linii pokročilého karcinomu prsu byl medián doby přežití
34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p=0,53, statisticky nevýznamné).
Absence zvýhodnění letrozolu v parametru celkového přežití může být vysvětlena zkříženým
uspořádáním studie.

Druhá linie léčby
Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu s megestrol-
acetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu, dříve
léčených antiestrogeny.

Doba do progrese nebyla mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol-acetátem (p=0,07) významně odlišná.
Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrol-acetátem
byly pozorované v parametrech celkové míry objektivní odpovědi (24 % proti 16 %, p=0,04) a doby
do selhání léčby (p=0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma rameny významně rozdílné (p=0,2).

Ve druhé klinické studii míra odpovědi na léčbu nebyla statisticky významně odlišná mezi letrozolem
2,5 mg a aminoglutethimidem (p=0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid
v parametru doby do progrese (p=0,008), doby do selhání léčby (p=0,003) a celkového přežití
(p=0,002).

Karcinom prsu u mužů
Použití letrozolu u mužů s karcinomem prsu nebylo studováno.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Letrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměr absolutní biologické
dostupnosti: 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax 1 hodina nalačno proti
hodinám po jídle; průměrná hodnota Cmax 129 ± 20,3 nmol/l nalačno proti 98,7 ± 18,6 nmol/l po
jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není
považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

Distribuce
Letrozol je přibližně z 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %). Koncentrace
letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po aplikaci 2,5 mg
letrozolu značeného 14C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezené v plazmě ve formě nezměněné
výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je proto velmi malé.
Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání, jeho distribuční objem při rovnovážném stavu
(steady state) je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformace



Hlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit
karbinol (Clm=2,1 l/hod.), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod.) je relativně
pomalá. Do metabolizace letrozolu na inaktivní metabolit karbinolu jsou zapojeny izoenzymy
CYP 3A4 a CYP 2A6 cytochromu P450.
Tvorba menších množství nedostatečně definovaných metabolitů, stejně tak jako přímé vylučování do
moči a stolice, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen minimální úlohu. Během dvou týdnů po
aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým ženám v postmenopauze bylo 88 ± 7,6 %
radioaktivity vyloučeno močí a přibližně 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v moči detekováno
84,7 ± 7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené radioaktivity bylo ve formě
glukuronidovaného karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 % letrozolu bylo
vyloučeno v nezměněné formě.

Eliminace
Terminální eliminační poločas z plazmy je asi 2 až 4 dny. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo
dosaženo rovnovážného stavu (steady-state) během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace
v rovnovážném stavu jsou přibližně 7x vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou
1,5 až 2x vyšší než hodnoty v rovnovážném stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po jednom
podání, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky
2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné uzavřít, že
nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu.

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika letrozolu byla úměrná podané jednorázové perorální dávce až do 10 mg (rozmezí
dávek: 0,01 až 30 mg) a podané denní dávce až do 1,0 mg (rozmezí dávek: 0,1 až 5 mg). Po podání
jednorázové perorální dávky 30 mg došlo k mírnému zvýšení hodnot AUC disproporčně k dávce.
Disproporce k dávce je pravděpodobně důsledkem nasycení metabolických saturačních procesů.
Rovnovážných stavů bylo dosaženo po 1 až 2 měsících ve všech testovaných režimech dávkování
(0,1-5,0 mg denně).

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Porucha funkce ledvin
Ve studii zahrnující 19 dobrovolníků s různým stupněm poruchy funkce ledvin (24hod. clearance
kreatininu 9 – 116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém
podání dávky 2,5 mg. Pro doplnění výše uvedené studie hodnotící vliv letrozolu na poruchu funkce
ledvin byly provedeny kovarianční analýzy dat ze dvou pivotních studií (studie AR/BC2 a studie
AR/BC3). Vypočtená clearance kreatininu (CLcr) [rozmezí ve studii AR/BC2: 19 až 187 ml/min;
rozmezí ve studii AR/BC: 10 až180 ml/min] neprokázala statisticky významné spojení mezi
plazmatickými hladinami letrozolu v rovnovážném stavu (Cmin). Data ze studií AR/BC2 a AR/BC3 ve
druhé linii metastazujícího karcinomu prsu neprokázala žádný nežádoucí účinek letrozolu na CLcr
nebo poruchu ledvinných funkcí.

Proto není pro pacienty s poruchy funkce ledvin vyžadovaná úprava dávky (CLcr ≥10 ml/min). Pro
pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr <10 ml/min) je dostupné pouze omezené množství
informací.

Porucha funkce jater
V podobné studii provedené u dobrovolníků s různým stupněm poruchy funkce jater byla průměrná
hodnota AUC u dobrovolníků se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre B) o 37 %
vyšší než u zdravých pacientů, ale stále ještě v rozmezí sledovaném u dobrovolníků bez poškozené
funkce. Ve studii porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém perorálním podání u mužů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) s jedinci zdravými
(N=8), byla hodnota AUC a biologický poločas zvýšeny o 95 %, respektive 187 %. Proto má být
letrozol u pacientek s těžkou poruchou funkce jater podáván opatrně a po zvážení potenciálního rizika



proti prospěchu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V různých předklinických bezpečnostních studiích provedených na různých zvířecích druzích nebyla
prokázána žádná celková systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů.

Nízký stupeň akutní toxicity byl zjištěn u hlodavců po dávce letrozolu až 2 000 mg/kg. U psů se
objevily příznaky mírné až střední toxicity po dávce 100 mg/kg.

Opakované studie toxicity byly provedeny u potkanů a psů až do 12 měsíců, hlavní pozorované
příznaky byly způsobeny především farmakologickými účinky přípravku. U obou druhů nebyly
pozorovány nežádoucí účinky do dávky 0,3 mg/kg.

Při perorálním podávání letrozolu samicím potkanů došlo ke snížení poměrů mezi pářením a březostí a
zvýšení preimplantačních ztrát.

V in vivo ani in vitro studiích mutagenního potenciálu letrozolu nebyla zjištěna genotoxicita.

V testu kancerogenity v délce trvání 104 týdnů se neprokázal výskyt nádorů, které by měly souvislost
s podáváním letrozolu u samců potkanů. U samic potkanů byla po všech dávkách letrozolu snížena
incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.

Ve studii karcinogenicity u myší v délce 104 týdnů nebyl u samců zjištěn výskyt s léčbou
souvisejících nádorů. U samic myší bylo obecně u všech testovaných dávek letrozolu v závislosti na
dávce pozorováno zvýšení výskytu benigních granulózotekálních nádorů vaječníku. Předpokládá se,
že výskyt těchto nádorů souvisí s farmakologickou inhibicí syntézy estrogenu a zvýšenou produkcí
luteinizačního hormonu (LH) v důsledku nízké hladiny cirkulujících estrogenů.

Po perorálním podání klinicky relevantních dávek byl letrozol embryotoxický a fetotoxický u březích
samic potkanů a králíků. U březích potkaních samic došlo ke zvýšení incidence fetálních malformací
včetně vyklenutí lebky a fúze centrálních částí krčních obratlů. U králíků nebyla zvýšená incidence
fetálních malformací zjištěna. Není známo, zda šlo o nepřímý následek farmakologických vlastností
(inhibice biosyntézy estrogenu) nebo přímý účinek léku (viz body 4.3 a 4.6).

Předklinická pozorování byla omezena pouze na ta, o kterých je známo, že souvisí s farmakologickým
působením, které se týká bezpečnosti užití u lidí, a jsou odvozena ze studií na zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
monohydrát laktózy
kukuřičný škrob
hypromelóza(2910)
mikrokrystalická celulóza
sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
koloidní bezvodý oxid křemičitý
magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:
hypromelóza 6 cp
oxid titaničitý (E171)
žlutý oxid železitý (E 172)



makrogol mastek

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Velikost balení: 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 nebo 100 potahovaných tablet v blistru
(PVC/PVdC//Al)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/040/13-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23.1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

22. 11.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv na adrese www.sukl.cz.