EGISTROZOL - souhrn údajů a příbalový leták

Strana 1 (celkem 13)
sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Egistrozol 1 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje anastrozolum 1 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 93 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílé, potahované, kulaté, bikonvexní tablety, na jedné straně vyraženo “ANA” a “1”.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Egistrozol je indikován k:
• Léčbě pokročilého stádia karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u
postmenopauzálních žen.
• Adjuvantní léčbě časného invazivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s pozitivními
hormonálními receptory.
• Adjuvantní léčbě časného invazivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s pozitivními
hormonálními receptory, které jsou již adjuvantně léčeny 2-3 roky tamoxifenem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka přípravku Egistrozol u dospělých včetně starších pacientek je jedna 1mg tableta
jednou denně.

U postmenopauzálních žen s časným invazivním karcinomem prsu s pozitivními hormonálními
receptory je doporučená délka adjuvantní hormonální léčby 5 let.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti přípravku se Egistrozol nedoporučuje
podávat dětem a dospívajícím (viz body 4.4 a 5.1).

Porucha funkce ledvin
Strana 2 (celkem 13)
U pacientek s mírným a středně těžkým poškozením ledvin není třeba dávku upravovat. U pacientek
se závažným poškozením ledvin je třeba používat Egistrozol opatrně (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientek s mírným poškozením jater není třeba dávku upravovat. Opatrnosti je třeba u pacientek se
středně závažným až závažným poškozením jater (viz bod 4.4).

Způsob podání
Egistrozol se podává perorálně.

4.3 Kontraindikace

Egistrozol je kontraindikován v následujících případech:
• u těhotných nebo kojících žen;
• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně
Egistrozol se nesmí podávat ženám před menopauzou. Menopauza musí být biochemicky ověřena
(luteinizační hormon [LH], folikuly stimulující hormon [FSH] a/nebo hladina estradiolu) u všech
pacientek, u nichž by byla pochybnost o jejich stavu menopauzy. Neexistují data, která by
podporovala použití přípravku Egistrozol s analogy LHRH.

Souběžné podávání přípravku Egistrozol a tamoxifenu nebo přípravků obsahujících estrogeny má být
vyloučeno, neboť tyto kombinace mohou snižovat jeho farmakologický účinek (viz body 4.5 a 5.1).

Vliv na minerální hustotu kostí
Egistrozol snižuje hladinu cirkulujícího estrogenu, a tak může způsobit snížení minerální hustoty kostí
a v důsledku toho zvýšit riziko zlomenin (viz bod 4.8).

Je třeba, aby pacientkám s osteoporózou nebo s rizikem osteoporózy byla změřena hustota kostní
hmoty na začátku léčby a dále je nutno měření opakovat v pravidelných intervalech. Léčba nebo
profylaxe osteoporózy má být zahájena podle potřeby a pečlivě sledována. Podávání specifických
léčiv, např. bisfosfonátů, může u postmenopauzálních žen zastavit další ztrátu kostní hmoty
způsobenou přípravkem Egistrozol a je vhodné o jejich použití uvažovat (viz bod 4.8).

Poškození jater
Podávání přípravku Egistrozol nebylo hodnoceno u pacientek s karcinomem prsu a středně závažným
až závažným poškozením funkce jater. U pacientek s poškozením jater může být expozice anastrozolu
zvýšena (viz bod 5.2); při podávání přípravku Egistrozol pacientkám se středně závažným až
závažným poškozením funkce jater je třeba opatrnosti (viz bod 4.2). Léčbu je třeba individualizovat na
podkladě hodnocení prospěchu a rizika.

Poškození ledvin
Podávání přípravku Egistrozol nebylo hodnoceno u pacientek s karcinomem prsu a závažným
poškozením ledvin. U pacientek se závažným poškozením funkce ledvin není zvýšena expozice
anastrozolu (GFR<30 ml/min, viz bod 5.2); při podávání přípravku Egistrozol pacientkám se
závažným poškozením ledvin je třeba opatrnosti (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Egistrozol se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím, neboť u této skupiny pacientů nebyla
stanovena bezpečnost a účinnost (viz bod 5.1).

Egistrozol nemá být podáván chlapcům s deficitem růstového hormonu jako doplňková léčba k léčbě
růstovým hormonem. V pivotní klinické studii nebyla prokázána účinnost a nebyla stanovena
bezpečnost (viz bod 5.1). Vzhledem k tomu, že anastrozol snižuje hladinu estradiolu, Egistrozol se
Strana 3 (celkem 13)
nesmí podávat dívkám s deficitem růstového hormonu jako doplňková léčba k léčbě růstovým
hormonem. Údaje o dlouhodobé bezpečnosti u dětí a adolescentů nejsou dostupné.

Laktosa
Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy,
úplným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Anastrozol inhibuje CYP 1A2, 2C8/9 a 3A4 v podmínkách in vitro. Klinické studie s antipyrinem a
warfarinem prokázaly, že anastrozol v dávce 1 mg významně neinhibuje metabolismus antipyrinu a R-
a S-warfarinu. Z toho lze odvozovat, že souběžné podávání přípravku Egistrozol a jiných léčivých
přípravků pravděpodobně nevede ke klinicky významným interakcím zprostředkovaným enzymy
CYP.

Nebyly identifikovány enzymy, které metabolizují anastrozol. Plazmatické koncentrace anastrozolu
nejsou ovlivněny cimetidinem, slabým nespecifickým inhibitorem CYP. Vliv účinných inhibitorů
CYP není znám.

Údaje z klinických studií týkající se bezpečnosti podávání neodhalily žádnou klinicky významnou
interakci u pacientů léčených anastrozolem a současně dalšími běžně předepisovanými léčivými
přípravky. Nebyly zjištěny klinicky významné interakce s bisfosfonáty (viz bod 5.1).

Je třeba vyloučit souběžné podávání tamoxifenu nebo přípravků s obsahem estrogenů a přípravku
Egistrozol, neboť mohou snižovat jeho farmakologický účinek (viz body 4.4 a 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O použití anastrozolu u těhotných pacientek nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech
ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Egistrozol je kontraindikován v průběhu těhotenství (viz
bod 4.3).

Kojení
Nejsou dostupná data o použití anastrozolu v průběhu kojení. Egistrozol je kontraindikován u kojících
žen (viz bod 4.3).

Fertilita
Účinky anastrozolu na fertilitu u lidí nebyly studovány. Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu
(viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Egistrozol nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat
stroje. V průběhu léčby přípravkem Egistrozol však byly hlášeny projevy slabosti a ospalosti. Na tyto
projevy je třeba myslet při řízení nebo obsluze strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky z klinického hodnocení, poregistračních studií a
spontánních hlášení. Pokud není uvedeno jinak, byly kategorie frekvencí výskytu nežádoucích účinků
vypočteny z počtu nežádoucích účinků, které byly hlášeny v klinické studii fáze III uskutečněné na
vzorku 9366 postmenopauzálních žen s operabilním karcinomem prsu v adjuvanci, po dobu 5 let
Strana 4 (celkem 13)
(studie The Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC]).

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou seřazeny podle frekvence a tříd orgánových systémů (SOC).
Skupiny frekvencí jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až
<1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000).
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byla bolest hlavy, návaly horka, nauzea, vyrážka, bolest
kloubů, kloubní ztuhlost, artritida a astenie.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence

Nežádoucí účinky podle SOC a frekvence
Poruchy metabolismu a výživy
Časté Anorexie Hypercholesterolémie
Méně
časté
Hyperkalcémie (se zvýšením či bez zvýšení
hladiny parathormonu)
Psychiatrické poruchy Velmi časté Deprese
Poruchy nervového systému
Velmi
časté Bolest hlavy
Časté
Ospalost
Syndrom karpálního tunelu*
Poruchy vnímání (včetně parestezie, ztráty chuti a
změn chuti)
Cévní poruchy Velmi časté Návaly horka
Gastrointestinální poruchy
Velmi
časté Nauzea
Časté Průjem Zvracení
Poruchy jater a žlučových cest
Časté Zvýšení hladin alkalické fosfatázy, alanin aminotransferázy a aspartát aminotransferázy
Méně
časté
Zvýšení hladin gama-GT a bilirubinu
Hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi
časté Vyrážka
Časté Řídnutí vlasů (alopecie) Alergické reakce
Méně
časté Kopřivka
Vzácné
Erythema multiforme
Anafylaktoidní reakce
Kožní vaskulitida (včetně několika hlášení
Henoch-Schönleinovy purpury)**
Velmi
vzácné
Stevens-Johnsonův syndrom
Angioedém
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi
časté
Bolest kloubů/kloubní ztuhlost
Zánět kloubů
Osteoporóza
Časté Bolest kostí Myalgie
Méně
časté Lupavý prst
Poruchy reprodukčního systému
a prsu Časté
Suchost pochvy
Krvácení z pochvy***
Strana 5 (celkem 13)
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi
časté Astenie
* V klinickém hodnocení byly hlášeny případy „syndromu karpálního tunelu“ častěji u pacientek,
kterým byl podáván anastrozol ve srovnání s pacientkami, kterým byl podáván tamoxifen. K vývoji
tohoto syndromu došlo ve většině případů u pacientek, u kterých existovaly identifikovatelné rizikové
faktory pro tento vývoj.
** Vzhledem k tomu, že ve studii ATAC nebyly pozorovány kožní vaskulitida a
Henoch-Schönleinova purpura, lze hodnotit frekvenci těchto příhod jako vzácné (>0,01 % až <0,1 %)
na základě hodnoty nejméně příznivého odhadu.
*** Často se vyskytly případy vaginálního krvácení, většinou u pacientek s pokročilým karcinomem
prsu během několika prvních týdnů léčby anastrozolem, na kterou byly převedeny z hormonální
terapie. Pokud krvácení přetrvává, je třeba další léčbu přehodnotit.

Níže uvedená tabulka uvádí frekvence předem definovaných nežádoucích příhod hlášených u
pacientek, kterým byla podávána sledovaná medikace ve studii ATAC, bez ohledu na kauzalitu, při
střední době sledování 68 měsíců a v době až 14 dnů po přerušení sledované léčby.

Tabulka 2 Předem definované nežádoucí příhody ve studii ATAC

Nežádoucí účinky anastrozol (N=3092) tamoxifen (N=3094)
Návaly horka 1104 (35,7 %) 1264 (40,9 %)
Bolesti kloubů/ztuhlost 1100 (35,6 %) 911 (29,4 %)
Změny nálady 597 (19,3 %) 554 (17,9 %)
Únava/astenie 575 (18,6 %) 544 (17,6 %)
Nauzea a zvracení 393 (12,7 %) 384 (12,4 %)
Zlomeniny 315 (10,2 %) 209 (6,8 %)
Zlomeniny obratlů, proximálního konce
femuru nebo distálního konce předloktí 133 (4,3 %) 91 (2,9 %)
Zlomeniny distálního konce předloktí 67 (2,2 %) 50 (1,6 %)
Zlomeniny obratlů 43 (1,4 %) 22 (0,7 %)
Zlomeniny proximálního konce femuru 28 (0,9 %) 26 (0,8 %)
Katarakta 182 (5,9 %) 213 (6,9 %)
Krvácení z pochvy 167 (5,4 %) 317 (10,2 %)
Ischemická choroba srdce 127 (4,1 %) 104 (3,4 %)
Angina pectoris 71 (2,3 %) 51 (1,6 %)
Infarkt myokardu 37 (1,2 %) 34 (1,1 %)
Koronární arteriální nemoc 25 (0,8 %) 23 (0,7 %)
Ischemie myokardu 22 (0,7 %) 14 (0,5 %)
Výtok z pochvy 109 (3,5 %) 408 (13,2 %)
Jakákoliv žilní tromboembolická příhoda 87 (2,8 %) 140 (4,5 %)
Tromboembolická příhoda hlubokých žil
včetně plicní embolie (PE) 48 (1,6 %) 74 (2,4 %)
Ischemická cerebrovaskulární příhoda 62 (2,0 %) 88 (2,8 %)
Karcinom dělohy 4 (0,2 %) 13 (0,6 %)
Zlomeniny se vyskytovaly s frekvencí 22/1000 paciento-roků, resp. 15/1000 paciento-roků ve skupině
léčené anastrozolem, resp. tamoxifenem při střední době sledování 68 měsíců. Pozorovaná frekvence
zlomenin u anastrozolu je podobná jako u věkově srovnatelné populace postmenopauzálních
pacientek. Výskyt osteoporózy byl 10,5 % u pacientek léčených anastrozolem a 7,3 % u pacientek
léčených tamoxifenem.

Nebylo zjišťováno, zda frekvence výskytu zlomenin a osteoporózy ve studii ATAC u pacientek
léčených anastrozolem zahrnuje protektivní vliv tamoxifenu, specifický vliv anastrozolu, či oba
účinky současně.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Strana 6 (celkem 13)
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Klinické zkušenosti s náhodným předávkováním přípravku jsou omezené. Ve studiích na zvířatech
vykazoval anastrozol nízkou akutní toxicitu. V klinických studiích byly použity různé dávky
anastrozolu, až 60 mg v jednodávkové studii u zdravých mužů-dobrovolníků a až 10 mg denně u
postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu; tyto dávky byly dobře tolerovány. Nebyla
stanovena jednotlivá dávka anastrozolu, která by vyvolala život ohrožující příznaky. Neexistuje
specifické antidotum při předávkování a léčba musí být symptomatická.

Při léčbě předávkování je třeba mít na paměti možnost, že bylo užito více látek. Je-li pacientka při
vědomí, je možno vyvolat zvracení. Může pomoci i dialýza, protože anastrozol není silně vázán na
plasmatické bílkoviny. Doporučuje se podpůrná léčba, včetně časté kontroly vitálních funkcí a
důkladného pozorování pacienta.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté hormonů a související látky, inhibitory aromatázy.
ATC kód: L02BG
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Anastrozol je účinný a vysoce selektivní nesteroidní inhibitor aromatázy. U postmenopauzálních žen
se estradiol tvoří primárně přeměnou androstendionu na estron pomocí aromatázového enzymatického
komplexu v periferních tkáních. Estron je následně přeměněn na estradiol. Snížení plasmatických
hladin estradiolu vyvolává u žen s karcinomem prsu příznivý účinek. U postmenopauzálních žen denní
dávka 1 mg anastrozolu navodila snížení hladin estradiolu o více než 80 % při použití vysoce citlivých
metod stanovení.

Anastrozol nemá žádnou progestagenní, androgenní ani estrogenní aktivitu.
Denní dávky anastrozolu do 10 mg nemají vliv na sekreci kortizolu nebo aldosteronu, stanovenou před
nebo po standardním provokačním testu s ACTH. Není proto třeba suplementace kortikoidy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pokročilý karcinom prsu

První linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Byly provedeny dvě dvojitě slepé kontrolované klinické studie s podobným uspořádáním (studie
1033IL/0030 a studie 1033IL/0027), které hodnotily účinnost anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem
v první linii léčby u postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivními receptory nebo s neznámým
stavem receptorů u lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu. Celkem bylo
randomizováno 1021 pacientek, kterým byl denně podáván 1 mg anastrozolu nebo 20 mg tamoxifenu
jednou denně. Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla doba do progrese nádoru,
objektivní míra odpovědi nádoru a bezpečnost.

S ohledem na primární cílové parametry studie 1033IL/0030 prokázala, že anastrozol je statisticky
významně lepší než tamoxifen v parametru doba do progrese nádoru (poměr rizik (HR) 1,42; 95%
Strana 7 (celkem 13)
interval spolehlivosti (CI) [1,11; 1,82], střední čas do progrese 11,1 a 5,6 měsíce pro anastrozol, resp.
tamoxifen, p=0,006; objektivní míra odpovědi nádoru byla podobná pro anastrozol i tamoxifen. Studie
1033IL/0027 prokázala, že anastrozol i tamoxifen mají podobnou objektivní míru odpovědi nádoru a
dobu do progrese nádoru. Výsledky sekundárních cílových parametrů byly ve shodě s výsledky
primárních cílových parametrů. V léčebných skupinách obou studií bylo velmi málo úmrtí, takže nelze
určit rozdíly v celkovém přežití.

Druhá linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Anastrozol byl studován ve dvou kontrolovaných klinických studiích (studie 0004 a studie 0005) u
postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi onemocnění po
podávání tamoxifenu pro pokročilý nebo časný karcinom prsu. Celkem bylo randomizováno
764 pacientek, které užívaly buď 1 mg nebo 10 mg anastrozolu jednou denně nebo megestrol acetát
40 mg čtyřikrát denně. Primárními cílovými parametry účinnosti byly doba do progrese a objektivní
míra odpovědi. Vypočítávány byly též míra prolongované stabilizované nemoci (více než 24 týdnů),
míra progrese a celkové přežití. V obou studiích nebyl zjištěn významný rozdíl mezi léčenými
skupinami v žádném z parametrů účinnosti.

Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními
receptory
Ve velké klinické studii fáze III bylo 9366 postmenopauzálních pacientek s operabilním karcinomem
prsu léčeno po dobu 5 let. Léčba anastrozolem u nich prokázala statisticky lepší výsledek v parametru
DFS (bezpříznakové období onemocnění) ve srovnání s léčbou tamoxifenem. Největší přínos
v parametru DFS byl pozorován u prospektivně definované populace pacientek s hormonálně
pozitivními receptory.

Tabulka 3 Souhrn cílových parametrů studie ATAC: 5letá analýza léčby

Cílové parametry účinnosti
Počet příhod (frekvence)
Populace ITT Nádor s pozitivními hormonálními receptory
anastrozol
(N=3125)
tamoxifen
(N=3116)
anastrozol
(N=2618)
tamoxifen
(N=2598)
Přežití bez příznaků a 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)
Poměr rizik 0,87 0,2stranný 95% CI 0,78 až 0,97 0,73 až 0,hodnota p 0,0127 0,Přežití bez vzdálených
příznaků b 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)
Poměr rizik 0,94 0,2stranný 95% CI 0,83 až 1,06 0,80 až 1,hodnota p 0,2850 0,Doba do relapsu c 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)
Poměr rizik 0,79 0,2stranný 95% CI 0,70 až 0,90 0,64 až 0,hodnota p 0,0005 0,Strana 8 (celkem 13)
Doba do vzdáleného relapsu d 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)
Poměr rizik 0,86 0,2stranný 95% CI 0,74 až 0,99 0,70 až 1,hodnota p 0,0427 0,Kontralaterální primární
karcinom prsu 35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)
Poměr rozdílů 0,59 0,2stranný 95% CI 0,39 až 0,89 0,30 až 0,hodnota p 0,0131 0.Celkové přežití e 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)
Poměr rizik 0,97 0,2stranný 95% CI 0,85 až 1,12 0,83 až 1,hodnota p 0,7142 0,a) Přežití bez příznaků zahrnuje všechny projevy relapsu a je definováno jako první projev
lokoregionálního relapsu, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálený relaps nebo úmrtí (z jakékoliv
příčiny).
b) Přežití bez vzdálených příznaků je definováno jako první projev vzdáleného relapsu nebo úmrtí
(z jakéhokoliv důvodu).
c) Doba do relapsu je definována jako první projev lokoregionálního relapsu, kontralaterální nový
karcinom prsu, vzdálený relaps nebo úmrtí na karcinom prsu.
d) Doba do vzdáleného relapsu je definována jako první projev vzdáleného relapsu nebo úmrtí na
karcinom prsu.
e) Počet pacientů (%), kteří zemřeli.

Kombinace anastrozolu a tamoxifenu nevykázala žádnou výhodu v účinnosti ve srovnání
s tamoxifenem v celé populaci pacientek a v populaci s pozitivními hormonálními receptory. Tato
léčebná skupina byla v průběhu studie ukončena.

Při aktualizovaném sledování se střední dobou 10 let bylo prokázáno, že dlouhodobé srovnání
léčebných účinků anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem je konzistentní s předchozími analýzami.

Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními
receptory, které jsou adjuvantně léčeny tamoxifenem
Byla provedena klinická studie fáze III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group
[ABCSG] 8) u 2579 postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními
receptory, které byly léčeny chirurgicky a ozařováním nebo bez ozařování a nebyla jim podávána
chemoterapie (viz níže). Pacientky převedené na anastrozol po 2 letech adjuvantní léčby tamoxifenem
vykazovaly statisticky delší dobu přežití bez příznaků nemoci při střední době sledování až 24 měsíců
ve srovnání s těmi, kterým byl dále podáván tamoxifen.

Tabulka 4 Souhrn kritérií účinnosti a souhrn výsledků studie ABCSG
Kritéria účinnosti Počet příhod (frekvence) anastrozol (N=1297) tamoxifen (N=1282)
Přežití bez příznaků 65 (5,0) 93 (7,3)
Poměr rizik 0,2stranný 95% CI 0,49 až 0,Hodnota p 0,Strana 9 (celkem 13)
Doba do relapsu 36 (2,8) 66 (5,1)
Poměr rizik 0,2stranný 95% CI 0,35 až 0,Hodnota p 0,Doba do vzdáleného relapsu 22 (1,7) 41 (3,2)
Poměr rizik 0,2stranný 95% CI 0,31 až 0,Hodnota p 0,Nový kontralaterální primární karcinom
prsu 7 (0,5) 15 (1,2)
Pravděpodobnost 0,2stranný 95% CI 0,19 až 1,Hodnota p 0,Celkové přežití 43 (3,3) 45 (3,5)
Poměr rizik 0,2stranný 95% CI 0,63 až 1,Hodnota p 0,
Další dvě podobné klinické studie (GABG/ARNO 95 a ITA), v jedné z nich pacientky podstoupily
chirurgický zákrok a chemoterapii, stejně jako kombinovaná analýza studií ABCSG 8 a
GABG/ARNO 95 podpořily tyto výsledky.

Bezpečnostní profil anastrozolu v těchto 3 studiích odpovídal známému bezpečnostnímu profilu
zjištěnému u postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu.

Kostní minerální denzita (BMD)
Do klinické studie fáze III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE])
bylo zařazeno 234 postmenopauzálních žen s raným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními
receptory. Pacientky byly léčeny anastrozolem 1 mg/den a byly rozděleny do skupin podle aktuálního
rizika zlomenin kostí: vysoké, střední a nízké riziko. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla
analýza měření kostní minerální denzity trnu obratle bederní páteře za použití skenovací metody
DEXA. Všechny pacientky ve studii dostávaly vitamin D a kalcium. Pacientky ve skupině s nízkým
rizikem zlomenin dostávaly samotný anastrozol (N=42), pacientky se středním rizikem byly
randomizovány do skupiny anastrozol a risedronát 35 mg jednou týdně (N=77) nebo anastrozol a
placebo (N=77) a pacientky ve skupině s vysokým rizikem zlomenin dostávaly anastrozol a risedronát
35 mg jednou týdně (N=38). Primárním cílovým parametrem byla změna minerální kostní denzity trnu
obratle bederní páteře ve srovnání s výchozí hodnotou po 12 měsících.

Hlavní analýza po 12 měsících ukázala, že u pacientek se středním až vysokým rizikem zlomenin
nedošlo ke snížení kostní minerální denzity (posuzovaný podle minerální denzity trnu obratle bederní
páteře metodou DEXA) po podávání anastrozolu 1 mg/den v kombinaci s risedronátem 35 mg jednou
týdně. Dále byl pozorován statisticky nevýznamný pokles BMD u pacientek s nízkým rizikem
zlomenin, které byly léčeny samotným anastrozolem 1 mg/den. Tyto nálezy byly podpořeny i
sekundárními parametry účinnosti, tj. změnou celkové BMD trnu obratle bederní páteře po
12 měsících léčby.

Tato studie podala důkazy o tom, že je možné uvažovat o podávání bisfosfonátů k léčbě možné ztráty
minerální kostní denzity u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu doporučených k léčbě
anastrozolem.

Pediatrická populace

Anastrozol není indikován k použití u dětí a dospívajících. Účinnost u studované pediatrické populace
nebyla stanovena (viz níže). Počet léčených dětí byl příliš omezený na to, aby bylo možno udělat
spolehlivé závěry o bezpečnosti. Nejsou k dispozici žádné údaje o potenciálních dlouhodobých
účincích anastrozolu u dětí a dospívajících (viz též bod 5.3).

Strana 10 (celkem 13)
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s anastrozolem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace nízkého vzrůstu v důsledku deficitu
růstového hormonu (GHD), testotoxikózy, gynekomastie a McCune-Albrightova syndromu (viz bod
4.2).

Nízký vzrůst v důsledku deficitu růstového hormonu
Randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie hodnotila 52 pubertálních chlapců (věk 11 až
16 let včetně) s GHD léčených po dobu 12 až 36 měsíců anastrozolem 1 mg/den nebo placebem
v kombinaci s růstovým hormonem. Pouze 14 chlapců léčených anastrozolem dokončilo 36měsíční
sledování.

Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v růstových parametrech predikované výšky v dospělosti,
výšky, výšky SDS (standardní skóre odchylky) a rychlosti růstu ve srovnání s placebem. Data o
konečné výšce nebyla k dispozici. Zatímco počet léčených dětí byl velmi omezený na to, aby bylo
možno učinit spolehlivé závěry o bezpečnosti, byla zaznamenána vyšší frekvence zlomenin a trend ke
snížené minerální kostní denzitě ve skupině léčené anastrozolem ve srovnání s placebem.

Testotoxikóza
V otevřené multicentrické studii bez komparátoru bylo hodnoceno 14 chlapců (věk 2 až 9 let)
s familiární, na mužské pohlaví vázanou předčasnou pubertou, též známé jako testotoxikóza, kteří byli
léčeni kombinací anastrozolu a bikalutamidu. Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení
účinnosti a bezpečnosti tohoto kombinačního režimu po dobu 12 měsíců. Třináct ze 14 zařazených
pacientů dokončilo 12měsíční léčbu (jeden pacient nebyl hodnocen v následném hodnocení). Nebyl
zjištěn statisticky významný rozdíl v rychlosti růstu po 12měsíční léčbě ve srovnání s rychlostí růstu
v průběhu 6 měsíců před vstupem do studie.

Studie gynekomastie
Klinická studie 0006 byla randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie u 82 pubertálních
chlapců ve věku 11-18 let včetně s gynekomastií trvající déle než 12 měsíců. Pacienti dostávali
anastrozol 1 mg denně nebo placebo po dobu až 6 měsíců. Nebyl zjištěn významný rozdíl v počtu
pacientů, kteří vykazovali 50% nebo větší snížení celkového objemu prsu po 6 měsících léčby ve
skupině léčené anastrozolem 1 mg/den nebo placebo.

Klinická studie 0001 byla otevřená farmakokinetická studie s opakovaným podáváním anastrozolu
mg denně u 36 pubertálních chlapců s gynekomastií trvající méně než 12 měsíců. Sekundárním
cílovým parametrem bylo hodnocení podílu pacientů, u kterých došlo ke zmenšení objemu zvětšeného
prsu měřením u obou prsů o nejméně 50 % při srovnání dne 1 a po 6 měsících sledované léčby,
tolerance léčby a bezpečnosti. Po 6 měsících bylo u 56 % (20/36) chlapců pozorováno snížení
celkového objemu prsů o 50 % a více.

Studie McCune-Albrightova syndromu (MAS)
Klinická studie 0046 byla mezinárodní multicentrická otevřená exploratorní studie s anastrozolem u
28 dívek (věk od 2 do 10 let včetně) s McCune-Albrightovým syndromem (MAS). Primárním cílovým
parametrem bylo hodnocení bezpečnosti a účinnosti anastrozolu 1 mg/den u pacientek s MAS.
Účinnost sledované léčby byla hodnocena na základě podílu pacientek, které vyhovovaly definovaným
kritériím vaginálního krvácení, kostního věku a rychlosti růstu.

Při léčbě nebyla zjištěna statisticky významná změna frekvence vaginálního krvácení. Nedošlo ke
klinicky významným změnám ve stagingu podle Tannera, průměrného objemu vaječníků nebo
průměrného objemu dělohy. Nedošlo ke statisticky významným změnám v rychlosti zvyšování
kostního věku ve srovnání s výchozím stavem. Rychlost růstu (v cm/rok) byla významně zpomalena
(p<0,05) při porovnání výchozího stavu, měsíce 0 až měsíce 12 a při srovnání období před léčbou a
druhého pololetí léčby (7. až 12. měsíc).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika anastrozolu není na věku postmenopauzálních žen závislá.
Strana 11 (celkem 13)

Absorpce
Absorpce anastrozolu je rychlá a maximálních plasmatických koncentrací je obvykle dosaženo do
dvou hodin po podání (nalačno).

Jídlo mírně zpomaluje rychlost absorpce, ne však její rozsah. Neočekává se, že by malá změna
rychlosti absorpce při dávkování přípravku Egistrozol jednou denně mohla mít klinicky významný
vliv na ustálené plasmatické koncentrace při dávkování přípravku Egistrozol jednou denně. Přibližně
90 až 95 % ustálené plasmatické koncentrace anastrozolu se dosáhne po 7 dnech každodenního
podávání a kumulace je 3 až 4násobná. Neprokázalo se, že by farmakokinetické vlastnosti anastrozolu
byly závislé na době podání nebo na velikosti dávky.

Distribuce
Anastrozol se na plasmatické proteiny váže pouze ze 40 %.

Biotransformace
Anastrozol je u postmenopauzálních žen intenzivně metabolizován, Do 72 hodin po podání se méně
než 10 % podané dávky vyloučí v nezměněné podobě močí. Anastrozol se metabolizuje N-dealkylací,
hydroxylací a glukuronidací. Metabolity se vylučují převážně močí. Triazol, hlavní metabolit
anastrozolu v plasmě, nemá inhibiční vliv na aromatázu.

Eliminace
Anastrozol je pomalu eliminován, plazmatický eliminační poločas je 40-50 hodin.

Porucha funkce ledvin nebo jater
U dobrovolníků se stabilizovanou jaterní cirhózou je zdánlivá clearance (Cl/F) anastrozolu po
perorálním podání přibližně o 30 % nižší než u srovnatelných kontrol (studie 1033IL/0014).
Plazmatické koncentrace anastrozolu u dobrovolníků s jaterní cirhózou byly v rozmezí pozorovaném u
normálních subjektů v jiných studiích. Plazmatické koncentrace anastrozolu pozorované v průběhu
dlouhodobých studií účinnosti u pacientů s jaterním poškozením byly v rozmezí plazmatických
koncentrací anastrozolu pozorovaných u pacientů bez jaterního poškození.

Zdánlivá clearance (Cl/F) anastrozolu po perorálním podání ve studii 1033IL/0018 nebyla u
dobrovolníků se závažným poškozením ledvin (GFR <30 ml/min) ovlivněna, což je v souladu s tím, že
anastrozol je eliminován převážně metabolismem. Plazmatické koncentrace anastrozolu pozorované
v průběhu dlouhodobých studií účinnosti u pacientů s poškozením ledvin byly v rozmezí
plazmatických koncentrací anastrozolu pozorovaných u pacientů bez poškození ledvin. Podávání
přípravku Egistrozol pacientkám se závažným poškozením ledvin by mělo být prováděno s opatrností
(viz body 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace

U chlapců s pubertální gynekomastií (10-17 let) vykazoval anastrozol rychlou absorpci, velký
distribuční objem a pomalou eliminaci s poločasem přibližně 2 dny. Clearance anastrozolu byla nižší u
dívek (3-10 let) než u starších chlapců a expozice byla vyšší. U dívek vykazuje anastrozol velký
distribuční objem a pomalou eliminaci.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro populaci, pro kterou je přípravek indikován.

Akutní toxicita
Ve studiích na zvířatech byla toxicita zaznamenána pouze při vysokém dávkování. Ve studiích na
akutní toxicitu u hlodavců byla LD50 anastrozolu po perorálním podání větší než 100 mg/kg/den a po
intraperitoneální aplikaci větší než 50 mg/kg/den. Ve studii na akutní toxicitu po perorálním podání u
psů byla LD50 vyšší než 45 mg/kg/den.
Strana 12 (celkem 13)

Chronická toxicita
Ve studiích na zvířatech byly nežádoucí účinky zaznamenány pouze při vysokém dávkování. Studie na
toxicitu po opakovaném podávání se prováděly na potkanech a na psech. Ve studiích na toxicitu
nebyly nalezeny prahové koncentrace anastrozolu, které by neměly žádný toxický účinek. Účinky,
které byly vyvolány nízkými (1 mg/kg/den) a středními (pes 3 mg/kg/den, potkan 5 mg/kg/den)
dávkami souvisely s farmakologickými vlastnostmi anastrozolu nebo s jeho schopností indukovat
enzymy a tyto účinky nebyly doprovázeny významnými toxickými nebo degenerativními změnami.

Mutagenita
Genetické toxikologické studie s anastrozolem prokázaly, že anastrozol nemá mutagenní ani
klastogenní vlastnosti.

Reprodukční toxikologie
Ve studii fertility byl odstaveným potkanům – samcům podáván perorálně anastrozol v dávce 50 nebo
400 mg/l v pitné vodě po dobu 10 týdnů. Naměřené střední hodnoty plazmatických koncentrací byly
44,4 (±14,7) ng/ml, respektive 165 (±90) ng/ml. Ukazatele páření byly negativně ovlivněny u obou
dávek, zatímco snížení plodnosti bylo zřejmé pouze u dávky 400 mg/l. Toto snížení plodnosti bylo
přechodné, neboť schopnost páření i parametry plodnosti byly po 9týdenním období bez léčby
podobné jako v kontrolní skupině.
Perorální podávání anastrozolu samicím potkanů v dávce 1 mg/kg/den mělo za následek vysoký
výskyt neplodnosti a zvýšené preimplantační ztráty při 0,02 mg/kg/den. Tyto účinky se objevily
v klinicky relevantních dávkách. Účinek u lidí nelze vyloučit. Tyto účinky se vztahují
k farmakologickému účinku látky a zcela vymizely po 5 týdnech, kdy byla látka vysazena.

Perorální podávání anastrozolu březím samicím potkanů a králíků nemělo teratogenní účinky
v dávkách až 1,0 respektive 0,2 mg/kg/den. Účinky, které byly pozorovány (zvětšení placenty u
potkanů a ztráta březosti u králíků), se vztahovaly k farmakologickému účinku látky.

Přežívání mláďat potkanů bylo negativně ovlivněno, pokud byl samicím podáván anastrozol
v dávkách 0,02 mg/kg/den a vyšších (od 17. dne březosti až do 22. dne po vrhu). Tato zjištění
souvisejí s farmakologickým účinkem látky na průběh vrhu. Nebyly pozorovány nežádoucí účinky na
chování a reprodukční schopnosti první generace mláďat, které by mohly souviset s podáváním
anastrozolu březí samici.

Kancerogenní potenciál
Výsledky dvouleté studie karcinogenity u potkanů ukázaly zvýšený výskyt jaterních neoplazmat a
děložních stromálních polypů u samic a zvýšení četnosti výskytu tyreoidních adenomů u samců pouze
po podání vysokých dávek (25 mg/kg/den). Tyto změny byly zjištěny při dávkování, které 100krát
převyšuje expozici u lidí po podání terapeutických dávek, a z tohoto důvodu se předpokládá, že tyto
nálezy nemají klinický význam při léčbě pacientů anastrozolem.
Výsledky dvouleté studie karcinogenity u myší prokázaly vznik benigních ovariálních tumorů a změny
ve výskytu lymforetikulárních neoplazmat (méně histiocytických sarkomů u samic a více úhynů jako
důsledek tvorby lymfomů). Tyto nálezy jsou pokládány za druhově specifické projevy inhibice
aromatázy u myší, a nemají proto z klinického hlediska význam pro léčbu lidí anastrozolem.


FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
monohydrát laktosy
sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
povidon (K31) (E1201)
magnesium-stearát (E572)

Strana 13 (celkem 13)
Potah tablety
makrogol 400,
hydroxypropylmethylcelulosa (E464)
oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Krabičky obsahující PVC/PE/PVDC/Al blistry po 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 nebo
300 tabletách a nemocniční blistry (PVC/PE/PVDC/Al) s 28, 50, 84, 98, 300 nebo 500 tabletami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38.
1106 Budapešť
Maďarsko


REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/513/07-C


DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 10. 9.

10 DATUM REVIZE TEXTU

1. 4.