AMPRILAN 10 - souhrn údajů a příbalový leták

Sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Amprilan 1,25 mg tablety
Amprilan 2,5 mg tablety
Amprilan 5 mg tablety
Amprilan 10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ramiprilum 1,25 mg.
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 2,5 mg.
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 5 mg.
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
1,25mg tablety 2,5mg tablety 5mg tablety 10mg tablety
laktosa 75,53 mg 150,86 mg 91,65 mg 183,54 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Amprilan 1,25: bílé až téměř bílé podlouhlé ploché tablety, o rozměrech 8,0 x 4,0 mm.
Amprilan 2,5: žluté podlouhlé ploché tablety, o rozměrech 10,0 x 5,0 mm.
Amprilan 5: růžové podlouhlé ploché tablety, o rozměrech 8,8 x 4,4 mm.
Amprilan 10: bílé až téměř bílé podlouhlé ploché tablety, o rozměrech 11,0 x 5,5 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba hypertenze:

Kardiovaskulární prevence: snížení kardiovaskulární morbidity a mortality u pacientů:
- s manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním (anamnéza onemocnění
koronárních tepen nebo mozkové příhody, nebo onemocnění periferních cév) nebo
- s diabetem a s nejméně jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem (viz bod 5.1).

Léčba onemocnění ledvin:
- incipientní glomerulární diabetická nefropatie definovaná přítomností mikroalbuminurie.
- manifestní glomerulární diabetická nefropatie definována makroproteinurií u pacientů
s nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem (viz bod 5.1).
- manifestní glomerulární nediabetická nefropatie definovaná makroproteinurií ≥ 3 g/den (viz bod
5.1).

Léčba symptomatického selhání srdce.



Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu: snížení mortality v akutní fázi infarktu myokardu
u pacientů s klinickými příznaky selhání srdce, se začátkem léčby > 48 hod po akutním infarktu
myokardu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí
Pacienti léčení diuretiky
Po zahájení léčby přípravkem Amprilan může dojít k hypotenzi, která je pravděpodobnější u pacientů
současně léčených diuretiky. U těchto pacientů se doporučuje postupovat s opatrností, neboť tito
pacienti mohou mít depleci objemu a/nebo solí v organismu.
Pokud je to možné, mají být diuretika vysazena 2-3 dny před zahájením léčby přípravkem Amprilan
(viz bod 4.4).
U pacientů s hypertenzí, kterým nebyla diuretika vysazena, má být zahájena léčba přípravkem
Amprilan v dávce 1,25 mg. Je třeba monitorovat funkce ledvin a hladinu draslíku v séru. Následné
dávkování přípravku Amprilan má být přizpůsobeno podle cílového krevního tlaku.

Hypertenze
Dávku je zapotřebí individuálně upravit podle profilu pacienta (viz bod 4.4) a kontroly krevního tlaku.
Amprilan může být použit v monoterapii nebo v kombinaci s jinými skupinami antihypertenziv (viz
body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Úvodní dávka
Léčba přípravkem Amprilan má začínat postupně s doporučenou úvodní dávkou 2,5 mg jednou denně.
U pacientů s výrazně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron může nastat nadměrný
pokles krevního tlaku po úvodní dávce. U těchto pacientů se doporučuje úvodní dávka 1,25 mg
a úvodní léčba musí probíhat pod dohledem lékaře (viz bod 4.4).

Titrace a udržovací dávka
Dávku je možné zdvojnásobit v časovém intervalu 2 až 4 týdnů s cílem postupně dosáhnout
požadovaného krevního tlaku. Maximální povolená dávka přípravku Amprilan je 10 mg za den.
Obvykle se dávka podává jednou denně.

Kardiovaskulární prevence

Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 2,5 mg přípravku Amprilan jednou denně.

Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po jednom
anebo dvou týdnech léčby dávku zdvojnásobit a po dalších dvou až třech týdnech ji zvýšit na cílovou
udržovací dávku 10 mg přípravku Amprilan jednou denně.

Viz též výše dávkování u pacientů léčených diuretiky.

Léčba onemocnění ledvin

Pacienti s diabetem a mikroalbuminurií

Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 1,25 mg přípravku Amprilan jednou denně.

Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po dvou


týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 2,5 mg jednou denně a potom po dalších dvou týdnech na 5 mg
jednou denně.

Pacienti s diabetem a ještě nejméně jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem

Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 2,5 mg přípravku Amprilan jednou denně.

Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší.
Doporučuje se po jednom až dvou týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 5 mg jednou denně a potom
po dalších dvou až třech týdnech na 10 mg přípravku Amprilan jednou denně. Cílová denní dávka je
10 mg.

Pacienti s nediabetickou nefropatií definovanou makroproteinurií ≥ 3 g/den

Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 1,25 mg přípravku Amprilan jednou denně.

Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší.
Doporučuje se po dvou týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 2,5 mg jednou denně a potom po dalších
dvou týdnech na 5 mg jednou denně.

Symptomatické selhání srdce

Úvodní dávka
U pacientů stabilizovaných na léčbě diuretiky se doporučuje úvodní dávka 1,25 mg jednou denně.

Titrace a udržovací dávka
Dávka přípravku Amprilan se má titrovat zdvojnásobením dávky každý jeden až dva týdny až do
dosažení maximální denní dávky 10 mg. Výhodnější je podat denní dávku ve dvou dílčích dávkách.

Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu a se srdečním selháním

Úvodní dávka
U klinicky a hemodynamicky stabilních pacientů je po 48 hodinách po infarktu myokardu úvodní
dávka 2,5 mg dvakrát denně po dobu tří dnů. Pokud pacient netoleruje úvodní dávku 2,5 mg, je třeba
mu podat dávku 1,25 mg dvakrát denně po dobu dvou dnů a poté zvýšit dávku na 2,5 mg a 5 mg
dvakrát denně. Jestliže není možné dávku zvýšit na 2,5 mg dvakrát denně, je třeba léčbu ukončit.
Viz též výše dávkování u pacientů léčených diuretiky.

Titrace a udržovací dávka
Denní dávka se postupně zvyšuje zdvojnásobením dávky v intervalech jednoho až tří dnů, a to až do
dosažení cílové udržovací dávky 5 mg dvakrát denně.
Je-li to možné, má být udržovací dávka rozdělena do dvou dílčích dávek za den.
Pokud nelze dávku zvýšit na 2,5 mg dvakrát denně, je třeba léčbu ukončit. Dosud není dostatek
zkušeností s léčbou pacientů s těžkým srdečním selháním (NYHA IV) bezprostředně po infarktu
myokardu. Bude-li rozhodnuto tyto pacienty léčit, doporučuje se zahájit léčbu na dávce 1,25 mg
jednou denně a pří každém zvýšení dávky je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je denní dávka založena na clearance kreatininu (viz bod 5.2):
- Pokud je clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, není nutné upravovat úvodní dávku (2,5 mg/den);


maximální denní dávka je 10 mg;
- Pokud je clearance kreatininu v rozsahu 30-60 ml/min, není nutné upravovat úvodní dávku
(2,5 mg/den); maximální denní dávka je 5 mg;
- Pokud je clearance kreatininu v rozsahu 10-30 ml/min, úvodní dávka je 1,25 mg/den
a maximální denní dávka je 5 mg;
- U hemodialyzovaných pacientů s hypertenzí: ramipril je mírně dialyzovatelný; úvodní dávka je
1,25 mg/den a maximální denní dávka je 5 mg; lék je třeba podávat několik hodin po dialýze.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 5.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je možné léčbu přípravkem Amprilan zahájit pouze pod důsledným
lékařským dohledem a maximální denní dávka je 2,5 mg přípravku Amprilan.

Starší pacienti
Úvodní dávka musí být nižší a následná titrace dávky musí být pomalejší kvůli vyšší
pravděpodobnosti výskytu nežádoucích účinků, a to zejména u velmi starých a slabých pacientů. Je
třeba uvážit snížení úvodní dávky ramiprilu na 1,25 mg.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost použití ramiprilu u dětí nebyla zatím stanovena. Údaje pro přípravek Amprilan ,
které jsou v současnosti k dispozici, jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1, 5.2 a

5.3, ale není možné
doporučit specifické dávkování.

Způsob podání

Perorální podání.
Doporučuje se užívat Amprilan každý den ve stejnou denní dobu.
Přípravek Amprilan je možné užívat před jídlem, spolu s jídlem anebo po jídle, protože příjem potravy
nemá vliv na jeho biologickou dostupnost (viz bod 5.2).
Přípravek Amprilan je nutné polknout a zapít tekutinou. Nesmí se kousat ani drtit.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo
na jakýkoli jiný ACE (angiotenzin konvertující enzym) inhibitor.
- Angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE
inhibitoru nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II (AIIRA).
- Extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem (viz bod 4.5).
- Signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza anebo renální arteriální stenóza v jediné
funkční ledvině.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6).
- Ramipril se nesmí používat u pacientů s hypotenzí anebo u pacientů hemodynamicky
nestabilních.
- Souběžné užívání přípravku Amprilan s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz
body 4.5 a 5.1).
- Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Přípravek Amprilan nesmí být nasazen dříve než
36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní skupiny pacientů

Těhotenství:
V těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako například ramiprilem, nebo antagonisty
receptoru pro angiotenzin II (AIIRA). Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory/AIIRA nepovažuje


vysloveně za nezbytné, má být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní
antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže
se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory/AIIRA okamžitě ukončena, a pokud je
to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze

- Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem
U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko
akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice,
především pokud je ACE inhibitor anebo diuretikum jako doprovodná léčba podáván poprvé, anebo
pokud se podává poprvé zvýšená dávka.

Předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a počítat s lékařským
dohledem včetně sledování krevního tlaku je nutné například u těchto pacientů:
- Pacienti se závažnou hypertenzí;
- Pacienti s dekompenzovaným městnavým selháním srdce;
- Pacienti s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře
(např. stenóza aortální anebo mitrální chlopně);
- Pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční;
- Pacienti, kteří mají, anebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin a solí (včetně pacientů
užívajících diuretika);
- Pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem;
- Pacienti podstupující velkou operaci nebo během anestézie látkami, které navozují hypotenzi.
Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí
(u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko
objemového přeplnění).

- Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že souběžné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

- Přechodné nebo trvalé selhávání srdce po infarktu myokardu

- Pacienti s rizikem srdeční anebo mozkové ischémie v případě akutní hypotenze
Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

Starší pacienti
Viz bod 4.2.

Operace
Tam, kde je to možné, se doporučuje ukončit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu,
jako je např. ramipril, jeden den před operací.

Sledování renálních funkcí
Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce
ledvin a popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou
funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým
selháním srdce anebo po transplantaci ledviny.



Angioedém
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (např. otok
dýchacích cest nebo jazyka se zhoršením dýchání nebo bez něj) (viz bod 4.8).
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední
dávce ramiprilu. Léčbu ramiprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.
V případě angioedému musí být léčba přípravkem Amprilan ukončena.
Pacient musí být okamžitě léčen na pohotovosti. Musí zde zůstat na pozorování nejméně 12 až
24 hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně přípravku Amprilan (viz bod 4.8) byl hlášen intestinální
angioedém, který se projevil bolestí břicha (s nauzeou nebo se zvracením anebo bez těchto příznaků).

Anafylaktické reakce po dobu desenzibilizace
Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny
se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby
přípravkem Amprilan.

Monitoring elektrolytů: hyperkalemie
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů
s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. K pacientům s rizikem výskytu
hyperkalemie patří pacienti s poruchou funkce ledvin, starší pacienti (> 70 let), pacienti
s nekontrolovaným diabetem mellitem, pacienti užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně
náhražek soli), kalium šetřící diuretika, nebo pacienti užívající jiné léčivé látky, které mohou zvyšovat
hladinu draslíku (např. heparin, trimethoprim nebo kotrimoxazol známý jako
trimethoprim/sulfamethoxazol a zejména antagonisté aldosteronu nebo blokátory receptorů
angiotensinu) anebo stavy, jako je například dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická
acidóza. U pacientů užívajících ACE inhibitory mají být proto diuretika a blokátory receptorů
angiotensinu a výše zmíněné léky užívány opatrně a má být kontrolována hladina draslíku v séru a
funkce ledvin (viz bod 4.5).

Monitoring elektrolytů: hyponatremie
U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu (SIADH) a následná hyponatremie. U starších pacientů a pacientů, u nichž
existuje riziko hyponatremie, je doporučeno pravidelně monitorovat hladinu sodíku v séru.

Neutropenie / agranulocytóza
Vzácně se vyskytla neutropenie/agranulocytóza stejně jako trombocytopénie a anémie a rovněž byl
hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit
možnou leukopenii. Častější sledování je doporučeno v počátečních fázích léčby a u pacientů
s poruchami funkce ledvin, u pacientů, kteří mají současně kolagenové onemocnění (např. lupus
erythematodes nebo sklerodermii) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou navozovat
změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).

Rozdíly mezi etniky
ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černé pleti v porovnání s ostatními.
Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku
u pacientů černé pleti, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu
v černošské populaci s hypertenzí.

Kašel


Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Charakterizuje se jako neproduktivní, přetrvávající,
a vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální
diagnózy kašle.

Přípravek Amprilan obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Kontraindikované kombinace
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).

Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo
hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např.
polyakrylonitrilové membrány), a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou se sulfátem dextranu
z důvodu zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je
nutné uvážit použití jiného typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny
antihypertenziv.

Upozornění pro použití
Soli draslíku, heparin, kalium šetřící diuretika a další přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě
(včetně antagonistů angiotenzinu II, takrolimu, cyklosporinu): Hladina draslíku v séru obvykle zůstává
v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě ramiprilem objevit hyperkalémie. Kalium šetřící
diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo
náhražky soli obsahující kalium mohou vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při
podávání ramiprilu společně s dalšími látkami, které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a
kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je
známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid. Proto není kombinace ramiprilu s
výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je současné podávání indikováno, je třeba je podávat s
opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru (viz bod 4.4).

Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická
antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin,
terazosin): je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).

Vasopresorická sympatomimetika a další léky (např. izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin),
které mohou snižovat antihypertenzní účinek přípravku Amprilan: Doporučuje se sledovat krevní tlak.



Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou
měnit počet krvinek: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Soli lithia: ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší.
Proto je třeba sledovat hladinu lithia.

Antidiabetika včetně inzulínu: Mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Doporučuje se sledovat
hladinu glukózy v krvi.

Nesteroidní protizánětlivé látky a kyselina acetylsalicylová: Je třeba očekávat oslabení
antihypertenzního účinku přípravku Amprilan. Souběžné podání ACE inhibitorů a NSAID může
mimoto vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.

Racekadotril, inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) nebo DPP-IV inhibitory: U
pacientů současně užívajících racekadotril, inhibitory mTOR (např. temsirolimus, everolimus,
sirolimus) nebo DPP-IV inhibitor vildagliptin, existuje zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4). Při
zahajování léčby je nutná opatrnost.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nedoporučuje se užívat přípravek Amprilan v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Užívání
přípravku Amprilan ve druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pokud jde o riziko teratogenity, epidemiologický důkaz po expozici ACE inhibitorům během prvního
trimestru těhotenství nebyl přesvědčivý, přesto nelze vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud se
pokračování léčby ACE inhibitory nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek
plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným
bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná,
musí být léčba ACE inhibitory okamžitě ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena
alternativní léčba.
Je známo, že expozice ACE inhibitorům/antagonistům receptorů pro angiotenzin II (AIIRA) v době
druhého a třetího trimestru způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion,
retardovaná osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod
5.3). Dojde-li k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru, doporučuje se kontrola ledvin
a lebky ultrazvukem. Novorozenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být důkladně
sledováni, jestli se u nich nevyskytuje hypotenze, oligurie a hyperkalemie (viz také body 4.3 a 4.4).

Kojení
Podávání přípravku Amprilan během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné dostačující
údaje (viz bod 5.2). Je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený bezpečnostní profil
během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Některé nežádoucí účinky (např. příznaky sníženého krevního tlaku, jako je závrať) mohou zhoršit
schopnost pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto
schopnosti obzvlášť důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).
Může k tomu dojít především na začátku léčby anebo při přecházení z jiných léčivých přípravků na
ramipril.
Po užití první dávky, stejně jako po prvním užití zvýšené dávky, se doporučuje několik hodin neřídit
vozidlo a neobsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu


Součástí bezpečnostního profilu ramiprilu je výskyt přetrvávajícího suchého kašle a reakcí
souvisejících s hypotenzí. K závažným nežádoucím účinkům patří angioedém, hyperkalemie, zhoršení
funkce ledvin nebo jater, pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropenie/agranulocytóza.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány podle následující konvence:
- Velmi časté (≥ 1/10)
- Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
- Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- Velmi vzácné (< 1/10 000)
- Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Eozinofilie Snížený počet
bílých krvinek
(včetně
neutropenie
anebo
agranulocytóz
y), snížený
počet
červených
krvinek,
pokles
hemoglobinu,
snížený počet
krevních
destiček
Selhání kostní
dřeně,
pancytopenie,
hemolytická
anémie
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktické
nebo
anafylaktoidní
reakce,
zvýšené
antinukleární
protilátky
Endokrinní
poruchy
Syndrom
nepřiměřené
sekrece
antidiuretickéh
o hormonu
(SIADH)
Poruchy
metabolismu a
výživy
Zvýšená
hladina draslíku
v krvi
Anorexie,
snížená chuť
k jídlu
Snížená
hladina sodíku
v krvi
Psychiatrické
poruchy
Zhoršená
nálada, úzkost,
nervozita,
neklid,
poruchy
spánku včetně
somnolence
Stav
zmatenosti
Poruchy
pozornosti
Poruchy Bolest hlavy, Vertigo, Třes, poruchy Mozková


nervového
systému
závrať parestézie,
ageuzie,
dysgeuzie
rovnováhy ischémie
včetně
mozkové
příhody a
tranzitorní
ischemické
ataky,
zhoršené
psychomotoric
ké schopnosti,
pocit pálení,
parosmie
Poruchy oka Poruchy zraku
včetně
zamlženého
vidění
Konjunktivitid
a

Poruchy ucha a
labyrintu
Zhoršený
sluch, tinitus

Srdeční
poruchy
Ischémie
myokardu
včetně anginy
pectoris anebo
infarktu
myokardu,
tachykardie,
arytmie,
palpitace,
periferní edém

Cévní poruchy Hypotenze,
snížený
ortostatický
krevní tlak,
synkopa
Zčervenání Vaskulární
stenóza,
hypoperfúze,
vaskulitida
Raynaudův
fenomén
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Neproduktivní
dráždivý kašel,
bronchitida,
sinusitida,
dyspnoe
Bronchospasm
us včetně
zhoršení
astmatu,
neprůchodný
nos

Gastrointestiná
lní poruchy
Zánět
gastrointestinál
ní-ho traktu,
poruchy
trávení, břišní
diskomfort,
dyspepsie,
průjem, nauzea,
zvracení
Pankreatitida
(při užívání
ACE
inhibitorů byly
velmi
výjimečně
hlášeny
případy
s fatálním
průběhem),
zvýšené
pankreatické
enzymy,
angioedém
tenkého střeva,
bolest v horní
časti břicha
Glositida Aftózní
stomatitida


včetně
gastritidy,
zácpa, sucho
v ústech
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšené
hladiny
jaterních
enzymů a/nebo
konjugovanéh
o bilirubinu
Cholestatická
žloutenka,
hepatocelulárn
í poškození
Akutní selhání
jater,
cholestatická
nebo
cytolytická
hepatitida
(velmi
výjimečně
s fatálním
průběhem)
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Vyrážka,
hlavně
makulopapulár
ní
Angioedém;
velmi
výjimečně
může být
obstrukce
dýchacích cest
v důsledku
angioedému
fatální;
pruritus,
hyperhidróza
Exfoliativní
dermatitida,
kopřivka,
onycholýza
Fotosenzitiv
ní reakce
Toxická
epidermální
nekrolýza,
Stevens-
Johnsonův
syndrom,
multiformní
erytém,
pemfigus,
zhoršená
psoriáza,
psoriatiformní
dermatitida,
pemfigoidní
nebo
lichenoidní
exantém nebo
enantém,
alopecie
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Svalový
spasmus,
myalgie
Artralgie
Poruchy ledvin
a močových
cest
Porucha
funkce ledvin
včetně
akutního
selhání ledvin,
zvýšené
vylučování
moči, zhoršení
preexistující
proteinurie,
zvýšená
hladina
močoviny v
krvi, zvýšená
hladina
kreatininu v
krvi

Poruchy Přechodná Gynekomastie


reprodukčního
systému a prsu
erektilní
impotence,
snížené libido
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Bolest na hrudi,
únava
Pyrexie Astenie

Pediatrická populace

Bezpečnost použití ramiprilu byla sledována ve dvou klinických studiích, u 325 dětí a dospívajících ve
věku mezi 2-16 lety. Zatímco podstata a závažnost nežádoucích účinků byly podobné jako
u dospělých, četnost následujících nežádoucích účinků byla u dětí vyšší:
- Tachykardie, ucpání nosu a rýma „časté“ (≥ 1/100 až < 1/10) u dětí a „méně časté“ (≥ 1/1 až < 1/100) u dospělých.
- Záněty spojivek „časté“ (≥ 1/100 až < 1/10) u dětí, zatímco „vzácné“ (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
u dospělých.
- Třes a kopřivka „méně časté“ (≥ 1/1 000 až < 1/100) u dětí, zatímco „vzácné“ (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000) u dospělých.

Celkový bezpečnostní profil ramiprilu u pediatrických pacientů se významně neliší od bezpečnostního
profilu u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace
(s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin.

Léčba
Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření
zahrnují primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu
hemodynamické stability, včetně podání alfa-1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II
(angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou obtížně odstraňuje
z krevního oběhu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné; ATC kód: C09AA
Mechanismus účinku
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I
(synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a v tkáních tento enzym
katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní
vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vede


k vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u pacientů černé pleti
(afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než
u pacientů jiné barvy pleti.

Farmakodynamické účinky
Antihypertenzní vlastnosti:
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým
změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům
s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vstoje bez kompenzace zvýšením tepové
frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku
během 1 až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin a obvykle trvá
24 hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až
týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu
let.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.

Selhání srdce:
Kromě konvenční léčby diuretiky a volitelnými srdečními glykosidy byla prokázána účinnost
ramiprilu u pacientů s funkční třídou II-IV New York Heart Association.
Lék měl prospěšné účinky na hemodynamiku srdce (snížený plnicí tlak levé a pravé komory, snížená
celková periferní vaskulární rezistence, zvýšený srdeční výdej a zlepšení srdečního indexu). Také byla
snížena neuroendokrinní aktivace.

Klinická účinnost a bezpečnost

Kardiovaskulární prevence/Nefroprotekce:
Byla provedena preventivní placebem kontrolovaná studie (studie HOPE), která zahrnovala více než
9200 pacientů, jimž byl ke standardní léčbě přidáván ramipril. Do studie byli zařazeni pacienti se
zvýšeným kardiovaskulárním rizikem buď po aterotrombotickém kardiovaskulárním onemocnění
(koronární onemocnění srdce v anamnéze, mozková příhoda nebo onemocnění periferních cév), anebo
s diabetem mellitem a nejméně ještě jedním přídatným rizikovým faktorem (prokázaná
mikroalbuminurie, hypertenze, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízká hladina HDL
cholesterolu anebo kouření cigaret).
Studie prokázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí
z kardiovaskulárních příčin a z důvodu mozkové příhody, samotných a kombinovaných (primárně
kombinované události).

Studie HOPE: hlavní výsledky
Ramipril Placebo Relativní riziko
(95% interval
spolehlivosti
p-
hodnota
% %
Všichni pacienti n=4 645 N=4 652
Primárně kombinované události 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,Infarkt myokardu 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,Úmrtí z kardiovaskulární příčiny 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,Mozková příhoda 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,
Sekundární cíle
Úmrtí z jakékoli příčiny 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,Potřeba revaskularizace 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,Hospitalizace kvůli nestabilní angině 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS


pectoris
Hospitalizace kvůli selhání srdce 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,Komplikace související s diabetem 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,
Studie MICRO-HOPE, předdefinovaná podstudie studie HOPE, zkoumala účinek přidání ramiprilu
10 mg k současnému léčebnému režimu v porovnání s placebem u 3577 pacientů ve věku ≥ 55 let (bez
omezení horní hranice věku) s převahou pacientů s diabetem 2. typu (a alespoň jedním dalším
kardiovaskulárním rizikovým faktorem), s normálním anebo s vysokým tlakem.
Primární analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) pacientů, kteří ve studii užívali ramipril, a u 149 (8,4 %)
pacientů užívajících placebo se rozvinula zjevná nefropatie, což odpovídalo RRR 24 %; 95% CI [40], p = 0,027.
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie REIN se
dvěma paralelními skupinami byla zaměřena na vyhodnocení účinku léčby ramiprilem na rychlost
poklesu glomerulární filtrace (GFR). Studie zahrnovala 352 normotenzních nebo hypertenzních
pacientů (ve věku 18-70 let), kteří měli mírnou (tj. průměrnou exkreci proteinu v moči > a < 3 g/24 hod.) nebo těžkou proteinurii (≥ 3 g/24 hod.) zapříčiněnou chronickou nediabetickou
nefropatií. Obě skupiny pacientů byly prospektivně stratifikovány.
Základní analýza pacientů s nejtěžší proteinurií (v této skupině pacientů byla studie předčasně
ukončena kvůli benefitu ve skupině s ramiprilem) ukázala, že průměrná rychlost poklesu GFR za
měsíc byla nižší při užívání ramiprilu v porovnání s placebem; -0,54 (0,66) proti -0,88 (1,03)
ml/min/měsíc, p = 0,038. Rozdíl mezi skupinami byl 0,34 [0,03-0,65] za měsíc a kolem 4 ml/min/rok;
23,1 % pacientů ve skupině s ramiprilem dosáhlo kombinovaný sekundární výstupní bod
zdvojnásobení výchozí koncentrace kreatininu v séru a/nebo konečného stádia onemocnění ledvin
(„end-stage of renal disease“ - ESRD) (potřeba dialýzy nebo transplantace ledvin), zatímco ve skupině
s placebem to bylo 45,5 % pacientů (p = 0,02).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu
a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu

Do studie AIRE bylo zařazeno více než 2 000 pacientů s přechodnými/přetrvávajícími klinickými
příznaky srdečního selhání po zjištěném infarktu myokardu. Léčba ramiprilem byla zahájena 3 až
10 dní po akutním infarktu myokardu. Studie ukázala, že po uplynutí času sledování v průměru
15 měsíců byla mortalita u pacientů léčených ramiprilem 16,9 % oproti 22,6 % u pacientů, kteří


dostávali placebo. Znamená to, že absolutní snížení mortality bylo 5,7 % a snížení relativního rizika
27 % (95% CI [11-40 %]).

Pediatrická populace

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii zahrnující
244 pediatrických pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku 6-16 let dostávali
pacienti buď nízkou, střední či vysokou dávku ramiprilu pro dosažení plazmatické koncentrace
ramiprilátu odpovídající rozmezí dávek u dospělých 1,25 mg; 5 mg a 20 mg dle tělesné hmotnosti. Na
konci 4týdeního období podávání ramiprilu nebylo dosaženo cíle sledování ve snížení systolického
krevního tlaku, ale při nejvyšší dávce se snížil diastolický krevní tlak. Obě střední i vysoká dávka
ramiprilu vykázaly významné snížení jak systolického, tak i diastolického krevního tlaku u dětí
s potvrzenou hypertenzí.
Tento účinek nebylo možné pozorovat během 4týdenní dávku zvyšující, randomizované, dvojitě
zaslepené studie, kdy následně byl přípravek vysazen, u 218 pediatrických pacientů ve věku mezi 6 –
16 lety (75 % s primární hypertenzí) kde oba krevní tlaky systolický i diastolický vykázaly nízký
rebound, ale statisticky nevýznamný návrat k základní hodnotě, při všech třech velikostech zkoušené
dávky [nízká dávka (0,625 mg – 2,5 mg); střední dávka (2,5 mg – 10 mg); vysoká dávka (5 mg –
20 mg)] v závislosti na hmotnosti. Ramipril nevykázal lineární odpověď na dávku u studované
pediatrické populace.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální
plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy
moče je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy
v gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním
podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.
Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo
2-4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití
obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce
Na sérové proteiny se vyvazuje přibližně 73 % ramiprilu a v případě ramiprilátu je to přibližně 56 %.

Biotransformace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu
diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.
Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na
ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi
nízkých plazmatických koncentracích.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace
ramiprilátu 13-17 hodin po dávkách 5-10 mg a delší po nižších dávkách 1,25-2,5 mg. Tento rozdíl
souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance
ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou
koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené
aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální


koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.

Kojení
Po jedné dávce 10 mg ramiprilu p.o. nebyla v mateřském mléce zjištěna detekovatelná hladina
ramiprilu a jeho metabolitů. Farmakokinetika opakovaných dávek v mléce však není známa.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil ramiprilu byl studován na 30 hypertenzních pacientech ve věku 2-16 let
s hmotností >10 kg. Při dávkách mezi 0,05 až 0,2 mg/kg byl ramipril rychle a ve velké míře
metabolizován na ramiprilát. Maximální koncentrace ramiprilátu v plazmě bylo dosaženo za 3 hodiny. Clearance ramiprilátu vysoce koreluje s logaritmem tělesné hmotnosti (p<0,01) stejně jako
s dávkou (p<0,001). Clearance a distribuční objem se zvýšily se zvyšujícím se věkem dětí v každé
dávkovací skupině. Při dávce 0,05 mg/kg u dětí bylo dosaženo porovnatelné úrovně expozice jako
u dospělých při dávce 5 mg ramiprilu. Při dávce 0,2 mg/kg u dětí byla úroveň expozice vyšší než
maximální doporučená dávka 10 mg na den u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Na akutní toxicitu u hlodavců a psů se perorální podání ramiprilu ukázalo jako nedostatečné.
Studie s chronickým perorálním podáváním byly prováděny na potkanech, psech a opicích.
U těchto tří druhů byly zjištěny změny hodnot plazmatických elektrolytů a změny krevního obrazu.
V důsledku farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo zaznamenáno výrazné zvětšení
juxtaglomerulárního aparátu u psa a opice, od denních dávek 250 mg/kg/den.
Potkani tolerovali denní dávky 2 mg/kg/den, psi 2,5 mg/kg/den a opice 8 mg/kg/den bez škodlivých
účinků.
Toxikologické studie reprodukce u potkana, králíka a opice neprokázaly žádné teratogenní vlastnosti.
Fertilita nebyla u potkanů zhoršená u samic ani u samců.
Podání ramiprilu samicím potkanů ve fetálním období a v období laktace způsobilo nevratné
poškození ledvin (dilatace ledvinné pánvičky) u mláďat při denních dávkách 50 mg/kg tělesné
hmotnosti nebo vyšších.
Rozsáhlé testování mutagenity s použitím několika testovacích systémů neprokázalo mutagenní ani
genotoxické vlastnosti ramiprilu.
Nevratné poškození ledvin bylo pozorováno u velmi mladých potkanů, kterým byla podána
jednorázová dávka ramiprilu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydrogenuhličitan sodný (E500)
Monohydrát laktosy
Sodná sůl kroskarmelosy
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Natrium-stearyl-fumarát
Žlutý oxid železitý (E172) – pouze v tabletách o síle 2,5 mg a 5 mg
Červený oxid železitý (E172) – pouze v tabletách o síle 5 mg

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky



6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC//Al): 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 tablet, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Amprilan 1,25 mg: 58/156/04-C
Amprilan 2,5 mg: 58/157/04-C
Amprilan 5 mg: 58/158/04-C
Amprilan 10 mg: 58/159/04-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 18. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 2. 2020