PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
PREVYMIS 240 mg potahované tablety
PREVYMIS 480 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
PREVYMIS 240 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje letermovirum 240 mg.
PREVYMIS 480 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje letermovirum 480 mg.
Pomocné látky se známým účinkem Jedna 240mg potahovaná tableta obsahuje 4 mg laktózy Jedna 480mg potahovaná tableta obsahuje 6,4 mg laktózy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta PREVYMIS 240 mg potahované tablety
Žlutá, oválná tableta o rozměrech 16,5 mm x 8,5 mm, na jedné straně s vyraženým „591“ a na druhé
s firemním logem.
PREVYMIS 480 mg potahované tablety
Růžová, oválná, bikonvexní tableta o rozměrech 21,2 mm x 10,3 mm, na jedné straně s vyraženým
„595“ a na druhé s firemním logem.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek PREVYMIS je indikován k profylaxi reaktivace a rozvoje onemocnění způsobeného
cytomegalovirem transplantaci hematopoetických kmenových buněk Je nutno věnovat pozornost oficiálním pokynům ke správnému používání antivirotik.
4.2 Dávkování a způsob podání
Podávání přípravku PREVYMIS musí zahajovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů po alogenní
transplantaci hematopoetických kmenových buněk.
Dávkování
Přípravek PREVYMIS je k dispozici rovněž jako koncentrát pro infuzní roztok Přípravek PREVYMIS ve formě tablet a koncentrátu pro infuzní roztok lze zaměňovat podle
rozhodnutí lékaře, přičemž úprava dávkování není nutná.
Doporučená dávka přípravku PREVYMIS je jedna 480mg tableta jednou denně.
Přípravek PREVYMIS se má nasadit po provedení HSCT. Přípravek PREVYMIS lze nasadit v den
transplantace a nejpozději 28. den po transplantaci. Přípravek PREVYMIS lze nasadit před nebo
po přihojení štěpu. Profylaxe přípravkem PREVYMIS má pokračovat po dobu 100 dní
po transplantaci.
Bezpečnost a účinnost podávání letermoviru po dobu více než 100 dní nebyly v klinických studiích
hodnoceny. Dlouhodobá profylaxe letermovirem trvající déle než 100 dní po transplantaci může být
u některých pacientů s vysokým rizikem pozdní reaktivace CMV přínosná podávání letermoviru trvající déle než 100 dní vyžaduje pečlivé hodnocení poměru přínosů a rizik.
Úprava dávky
Pokud se přípravek PREVYMIS podává současně s cyklosporinem, má se dávka přípravku
PREVYMIS snížit na 240 mg jednou denně • Jestliže se začne podávat cyklosporin po zahájení léčby přípravkem PREVYMIS, další dávka
přípravku PREVYMIS má být snížena na 240 mg jednou denně.
• Jestliže po zahájení léčby přípravkem PREVYMIS bylo podávání cyklosporinu ukončeno, další
dávka přípravku PREVYMIS má být zvýšena na 480 mg jednou denně.
• Jestliže je dávkování cyklosporinu dočasně vysazeno v důsledku vysokých hladin cyklosporinu,
není nutná úprava dávky přípravku PREVYMIS.
Vynechaná dávka
Pacienty je nutno poučit, že pokud dávku přípravku PREVYMIS vynechají, mají ji užít, jakmile si
vzpomenou. Pokud si nevzpomenou do okamžiku, kdy nastal čas na další dávku, mají vynechanou
dávku přeskočit a vrátit se k obvyklému schématu. Pacienti nemají další dávku zdvojnásobit ani užít
větší dávku, než je dávka předepsaná.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Na základě věku není úprava dávkování přípravku PREVYMIS nutná Porucha funkce jater
Při lehké úprava dávkování přípravku PREVYMIS nutná. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater Pughova třída CKombinovaná porucha funkce jater a ledvin
U pacientů se současnou středně těžkou poruchou funkce jater kombinovanou se středně těžkou nebo
těžkou poruchou funkce ledvin se přípravek PREVYMIS nedoporučuje Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou ani s těžkou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje žádná
úprava dávkování přípravku PREVYMIS. U pacientů s onemocněním ledvin v konečném stádiu, kteří
jsou na dialýze nebo bez ní, nelze stanovit žádné doporučení ohledně dávkování. Účinnost
a bezpečnost nebyly u pacientů s onemocněním ledvin v konečném stádiu stanoveny.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku PREVYMIS u pacientů mladších 18 let nebyly stanoveny.
K dispozici nejsou žádné údaje Způsob podání
Perorální podání.
Tabletu je nutno polknout celou, přičemž ji lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Tableta se nemá dělit,
drtit ani žvýkat.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.Současné podávání s pimozidem Současné podávání s námelovými alkaloidy Současné podávání s třezalkou tečkovanou Pokud se letermovir kombinuje s cyklosporinem:
Současné podávání dabigatranu, atorvastatinu, simvastatinu, rosuvastatinu nebo pitavastatinu je
kontraindikováno
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Monitorování CMV DNA
Bezpečnost a účinnost letermoviru byly prokázány u pacientů, u nichž byl před zahájením profylaxe
výsledek testu na CMV DNA negativní. CMV DNA byla sledována každý týden do 14. týdne
po transplantaci a poté do 24. týdne každé 2 týdny. V případech klinicky významné hladiny CMV
DNA v krvi nebo onemocnění způsobeného cytomegalovirem byla profylaxe letermovirem ukončena
a byla zahájena standardní preemptivní léčba nebo léčba onemocnění. U pacientů, u kterých byla
zahájena profylaxe letermovirem a výchozí test na CMV DNA byl pozitivní, bylo možno v profylaxi
pokračovat, pokud nebyla splněna kritéria pro preemptivní léčbu Riziko nežádoucích účinků nebo snížené terapeutické účinnosti v důsledku lékových interakcí
Současné podávání přípravku PREVYMIS a určitých léčivých přípravků může vést ke známým nebo
potenciálně významným lékovým interakcím, z nichž některé mohou vést k:
• možným klinicky významným nežádoucím účinkům vyplývajícím z vyšší expozice současně
podávaných léčivých přípravků nebo letermoviru.
• významnému poklesu plazmatických koncentrací souběžně podávaného léčivého přípravku, což
může vést ke snížené terapeutické účinnosti souběžně podávaného léčivého přípravku.
Ohledně kroků, kterými se těmto známým nebo potenciálně významným lékovým interakcím zabrání,
včetně doporučení ohledně dávkování, viz tabulka 1 Lékové interakce
Přípravek PREVYMIS se s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A a mají úzká terapeutická
okna vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím substrátů CYP3A. Doporučuje se pečlivé monitorování
a/nebo úprava dávkování současně podávaných substrátů CYP3A Během prvních dvou týdnů po nasazení a vysazení letermoviru, i po změně cesty podávání
letermoviru, se obecně doporučuje častější monitorování hladin cyklosporinu, takrolimu a sirolimu
Letermovir je středně silným induktorem enzymů a transportérů. Indukce může vést ke sníženým
plazmatickým koncentracím některých metabolizovaných a transportovaných léčivých přípravků
vyhnout.
Letermovir může zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků transportovaných
OATP1B1/3, jako jsou mnohé statiny Pomocné látky
Přípravek PREVYMIS obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Obecné informace o rozdílech v expozici mezi různými režimy podávání letermoviru:
- Odhadovaná plazmatická expozice letermoviru se liší v závislosti na zvoleném dávkovacím režimu
na tom, jaký režim podávání letermoviru se použije a zda se letermovir kombinuje s cyklosporinem či
nikoli.
- Kombinace cyklosporinu a letermoviru může v porovnání s letermovirem samotným vést
k výraznějším nebo dalším účinkům na souběžně podávané léčivé přípravky Vliv jiných léčivých přípravků na letermovir
Eliminačními in vivo cestami letermoviru jsou exkrece do žluči a glukuronidace. Relativní význam
těchto cest není známý. Obě eliminační cesty zahrnují aktivní vychytávání do hepatocytů
prostřednictvím transportérů OATP1B1/3 jaterní buňky. Po vstupu do buněk je letermovir
glukuronidován prostřednictvím UGT1A1 a 3. Rovněž se zdá, že letermovir v játrech a ve střevě
podstupuje eflux zprostředkovaný P-gp a BCRP Induktory enzymů metabolizujících nebo transportujících léčiva
Současné podávání přípravku PREVYMIS induktory transportérů k subterapeutickým expozicím letermoviru - Příklady silných induktorů zahrnují rifampicin, fenytoin, karbamazepin, třezalku tečkovanou
- Příklady středně silných induktorů zahrnují thioridazin, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz
a etravirin.
Současné podávání rifampicinu vedlo k počátečnímu zvýšení plazmatických koncentrací letermoviru
relevantním poklesem plazmatických koncentrací letermoviru za pokračujícího podávání rifampicinu Další vliv jiných přípravků na letermovir při kombinaci s cyklosporinem
Inhibitory OATP1B1 nebo Současné podávání přípravku PREVYMIS s léčivými přípravky, které jsou inhibitory transportérů
OATP1B1/3 může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím letermoviru. Pokud se přípravek
PREVYMIS podává současně s cyklosporinem přípravku PREVYMIS je 240 mg jednou denně k letermoviru kombinovanému s cyklosporinem přidávají jiné inhibitory OATP1B1/3, doporučuje se
opatrnost.
- Příklady inhibitorů OATP1B1 zahrnují gemfibrozil, erythromycin, klarithromycin a několik
inhibitorů proteázy Inhibitory P-gp/BCRP
Výsledky získané in vitro ukazují, že letermovir je substrátem P-gp/BCRP. Změny plazmatických
koncentrací letermoviru v důsledku inhibice P-gp/BCRP itrakonazolem nebyly klinicky relevantní.
Vliv letermoviru na jiné léčivé přípravky
Léčivé přípravky eliminované zejména metabolizací nebo ovlivňované aktivním transportem
Letermovir je in vivo obecným induktorem enzymů a transportérů. Pokud není určitý enzym nebo
transportér rovněž inhibován vyvolat sníženou plazmatickou expozici a případně sníženou účinnost současně podávaných léčivých
přípravků, které jsou převážně eliminovány metabolizací nebo aktivním transportem.
Rozsah indukčního účinku závisí na cestě podání letermoviru a na tom, zda se současně podává
s cyklosporinem. Plný indukční účinek lze očekávat po 10 až 14 dnech léčby letermovirem. Doba
potřebná k dosažení rovnovážného rovněž ovlivní dobu potřebnou k dosažení plného účinku na plazmatické koncentrace.
In vitro je letermovir v koncentracích, které jsou relevantní in vivo, inhibitorem CYP3A, CYP2CCYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 a OAT3. Jsou k dispozici studie in vivo, které vedle vlivu
na CYP2C19 hodnotí čistý vliv na CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3. Čistý vliv in vivo na další uvedené
enzymy a transportéry není znám. Podrobné informace jsou uvedeny níže.
Není známo, zda letermovir může mít vliv na expozici piperacilinu/tazobaktamu, amfotericinu B
a mikafunginu. Potenciální interakce mezi letermovirem a těmito léčivými přípravky nebyly
studovány. Existuje teoretické riziko snížené expozice v důsledku indukce, nicméně rozsah tohoto
účinku, a tedy jeho klinická relevance, nejsou v současnosti známy.
Léčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP3A
Letermovir je in vivo středně silným inhibitorem CYP3A. Současné podávání přípravku PREVYMIS
s perorálním midazolamem koncentrací midazolamu. Současné podávání přípravku PREVYMIS může vést ke klinicky
relevantním zvýšením plazmatických koncentrací současně podávaných substrátů CYP3A
- Příklady takových léčivých přípravků zahrnují některá imunosupresiva takrolimus, sirolimusa námelové alkaloidy jsou kontraindikovány Rozsah inhibičního účinku na CYP3A závisí na cestě podání letermoviru a na tom, zda se současně
podává cyklosporin.
V důsledku časově závislé inhibice a současné indukci může být čistého enzymového inhibičního
účinku dosaženo až po 10 – 14 dnech. Doba potřebná k dosažení rovnovážného stavu konkrétního
dotčeného léčivého přípravku bude rovněž mít vliv na dobu potřebnou k dosažení plného účinku
na plazmatickou koncentraci. Po ukončení léčby trvá 10 až 14 dní, než inhibiční účinek vymizí.
Monitorování, pokud se provádí, se doporučuje během prvních dvou týdnů po nasazení a vysazení
letermoviru Léčivé přípravky transportované OATP1BLetermovir je inhibitorem transportérů OATP1B1/3. Podávání přípravku PREVYMIS může vést
ke klinicky relevantnímu zvýšení plazmatických koncentrací současně podávaných substrátů
OATP1B- Příklady takových léčivých přípravků zahrnují inhibitory HMG-CoA reduktázy, fexofenadin,
repaglinid a glyburid než po perorálním podání, pokud porovnáváme režimy podávání letermoviru bez cyklosporinu.
Závažnost inhibice OATP1B1/3 pro současně podávané léčivé přípravky je pravděpodobně větší,
pokud se přípravek PREVYMIS podává současně s cyklosporinem OATP1B1/3substrátem OATP1BLéčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP2C9 a/nebo CYP2CSoučasné podávání přípravku PREVYMIS s vorikonazolem sníženým plazmatickým koncentracím vorikonazolu, což ukazuje, že letermovir je induktorem
CYP2C19. CYP2C9 je pravděpodobně rovněž indukován. Letermovir má potenciál snížit expozici
substrátům CYP2C9 a/nebo CYP2C19, což potenciálně vede k subterapeutickým hladinám.
- Příklady takových léčivých přípravků zahrnují warfarin, vorikonazol, diazepam, lansoprazol,
omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidin, tolbutamid Předpokládá se, že tento vliv bude méně výrazný u perorálně podávaného letermoviru
bez cyklosporinu, než u intravenózně podávaného letermoviru s cyklosporinem nebo
bez cyklosporinu, nebo perorálně podávaného letermoviru s cyklosporinem. To je nutno brát v úvahu
při změně režimu podávání letermoviru během léčby přípravkem, který je substrátem CYP2C9 nebo
CYP2C19. Viz také obecné informace o indukci uvedené výše, které se týkají časového průběhu
interakce.
Léčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP2CLetermovir in vitro inhibuje CYP2C8, ale na základě svého indukčního potenciálu může rovněž
indukovat CYP2C8. In vivo je čistý efekt neznámý.
- Příkladem léčivých přípravků, které jsou eliminovány hlavně CYP2C8, je repaglinid Současné podávání repaglinidu a letermoviru s cyklosporinem nebo bez cyklosporinu se
nedoporučuje.
Léčivé přípravky transportované P-gp ve střevěLetermovir je induktorem intestinálního P-gp. Podávání přípravku PREVYMIS může vést ke klinicky
relevantnímu poklesu plazmatických koncentrací současně podávaných léčivých přípravků, které jsou
ve střevě významně transportovány pomocí P-gp, jako je dabigatran a sofosbuvir.
Léčivé přípravky metabolizované CYP2B6, UGT1A1 nebo transportované BCRP nebo OATP2BLetermovir je in vivo obecným induktorem, ale bylo rovněž pozorováno, že in vitro inhibuje CYP2BUGT1A1, BCRP a OATP2B1. Čistý vliv in vivo není znám. Proto se plazmatické koncentrace
léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů nebo transportérů, mohou při současném
podávání s letermovirem zvýšit nebo snížit. Lze doporučit další sledování; viz souhrny údajů
o přípravku k těmto léčivým přípravkům.
- Příklady léčivých přípravků, které jsou metabolizovány CYP2B6, zahrnují bupropion.
- Příklady léčivých přípravků, které jsou metabolizovány UGT1A1, jsou raltegravir a dolutegravir.
- Příklady léčivých přípravků, které jsou transportovány BCRP, zahrnují rosuvastatin a sulfasalazin.
- Příkladem léčivého přípravku transportovaného OATP2B1 je celiprolol.
Léčivé přípravky transportované renálním transportérem OATÚdaje in vitro ukazují, že letermovir je inhibitorem OAT3; proto může letermovir být inhibitorem
OAT3 in vivo. Plazmatické koncentrace léčivých přípravků transportovaných OAT3 mohou být
zvýšeny.
- Příklady léčivých přípravků transportovaných OAT3 zahrnují ciprofloxacin, tenofovir, imipenem
a cilastatin.
Obecné informace
Pokud se kvůli léčbě přípravkem PREVYMIS upraví dávkování současně podávaných léčivých
přípravků, po dokončení léčby přípravkem PREVYMIS se musí dávkování opět upravit. Úprava
dávkování může být rovněž potřebná při změně cesty podání nebo změně imunosupresiva.
Tabulka 1 uvádí přehled prokázaných nebo potenciálně klinicky významných lékových interakcí.
Popsané lékové interakce jsou založeny na studiích provedených s přípravkem PREVYMIS nebo jde
o predikované lékové interakce, které se u přípravku PREVYMIS mohou objevit Tabulka 1: Interakce a dávkovací doporučení pro jiné léčivé přípravky. Mějte prosím
na paměti, že tabulka není rozsáhlá, ale poskytuje příklady klinicky relevantních interakcí. Viz
také obecný text o lékových interakcích výše.
Studie interakcí byly provedeny s perorálním letermovirem bez cyklosporinu, pokud není
specifikováno jinak. Mějte prosím na paměti, že interakční potenciál a klinické důsledky se
mohou měnit v závislosti na tom, zda se letermovir podává perorálně nebo intravenózně a zda se
současně podává cyklosporin. Při změně cesty podávání nebo změně imunosupresiva je nutno
zrevidovat doporučení týkající se současného podávání.
Současně podávané
léčivo
Vliv na koncentraci †
průměrná hodnota pro AUC, Cmax
mechanismus účinku)
Doporučení týkající se současného
podávání s přípravkem PREVYMIS
Antibiotika
nafcillinInterakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ letermovir
Nafcillin může snižovat plazmatické
koncentrace letermoviru.
Současné podávání přípravku PREVYMIS
a nafcillinu není doporučeno.
Současně podávané
léčivo
Vliv na koncentraci †
průměrná hodnota pro AUC, Cmax
mechanismus účinku)
Doporučení týkající se současného
podávání s přípravkem PREVYMIS
Antimykotika
flukonazol
dávkadávka)
↔ flukonazol
AUC 1,03 AUC 1,11 nebyly studovány.
Očekává se:
↔ flukonazol
↔ letermovir
Úprava dávkování není nutná.
itrakonazol
denně
p.o.denně p.o.)
↔ itrakonazol
AUC 0,76 AUC 1,33 posakonazol‡
dávka↔ posakonazol
AUC 0,98 vorikonazol‡
denně↓ vorikonazol
AUC 0,56 doporučuje se monitorování
terapeutických hladin vorikonazolu, a to
první 2 týdny po nasazení nebo vysazení
letermoviru, i po změně cesty podávání
letermoviru nebo imunosupresiva.
Antimykobakteriální látky
rifabutin Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ letermovir
Rifabutin může snižovat plazmatické
koncentrace letermoviru.
Současné podávání přípravku PREVYMIS
a rifabutinu není doporučeno.
rifampicin
dávka p.o.letermovir jednorázová dávka
p.o.)
↔ letermovir
AUC 2,03 P-gp)
Vícenásobné dávky rifampicinu snižují
plazmatické koncentrace letermoviru.
Současné podávání přípravku PREVYMIS
a rifampicinu není doporučeno.
Současně podávané
léčivo
Vliv na koncentraci †
průměrná hodnota pro AUC, Cmax
mechanismus účinku)
Doporučení týkající se současného
podávání s přípravkem PREVYMIS
dávka intravenózně/
letermovir jednorázová dávka
p.o.)
↔ letermovir
AUC 1,58 P-gp)
denně p.o.letermovir jednou denně p.o.)
↓ letermovir
AUC 0,81 gp/UGT)
denně p.o. po rifampicinuletermovir jednou denně p.o.)
↓ letermovir
AUC 0,15 Antipsychotika
thioridazinInterakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ letermovir
Thioridazin může snižovat plazmatické
koncentrace letermoviru.
Současné podávání přípravku PREVYMIS
a thioridazinu není doporučeno.
Antagonisté endotelinových receptorů
bosentan Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ letermovir
Bosentan může snižovat plazmatické
koncentrace letermoviru.
Současné podávání přípravku PREVYMIS
a bosentanu není doporučeno.
Antivirotika
aciklovir‡
dávka↔ acikloviAUC 1,02 valaciklovirInterakce nebyla studována.
Očekává se:
↔ valaciklovir
Úprava dávkování není nutná.
Rostlinné přípravky
třezalka tečkovaná
perforatum)
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ letermovir
Třezalka tečkovaná může snižovat
plazmatické koncentrace letermoviru.
Současné podávání přípravku PREVYMIS
a třezalky tečkované je kontraindikováno.
Současně podávané
léčivo
Vliv na koncentraci †
průměrná hodnota pro AUC, Cmax
mechanismus účinku)
Doporučení týkající se současného
podávání s přípravkem PREVYMIS
Přípravky k léčbě infekce HIV
efavirenz Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ letermovir
↑ nebo ↓ efavirenz
CYP2BEfavirenz může snižovat plazmatické
koncentrace letermoviru.
Současné podávání přípravku PREVYMIS
a efavirenzu není doporučeno.
etravirin, nevirapin,
ritonavir, lopinavir
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ letermovir
Tato antivirotika mohou snižovat
plazmatické koncentrace letermoviru.
Současné podávání přípravku PREVYMIS
s těmito antivirotiky není doporučeno.
Inhibitory HMG-CoA reduktázy
atorvastatin‡dávka↑ atorvastatin
AUC 3,29 OATP1BJe nutno pečlivě monitorovat se statiny
související nežádoucí příhody, jako je
myopatie. Dávka atorvastatinu nemá
při současném podávání s přípravkem
PREVYMIS přesáhnout 20 mg denně#.
I když to nebylo studováno, pokud se
přípravek PREVYMIS podává současně
s cyklosporinem, předpokládá se, že míra
zvýšení plazmatických koncentrací
atorvastatinu bude vyšší než
při současném podávání s přípravkem
PREVYMIS samotným. Pokud se
přípravek PREVYMIS podává současně
s cyklosporinem, užívání atorvastatinu je
kontraindikováno.
simvastatin,
pitavastatin,
rosuvastatin
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↑ inhibitory HMG-CoA
reduktázy
OATP1BLetermovir může podstatně zvyšovat
plazmatické koncentrace těchto statinů.
Současné podávání se samotným
přípravkem PREVYMIS se nedoporučuje.
Pokud se přípravek PREVYMIS podává
současně s cyklosporinem, podávání
těchto statinů je kontraindikováno.
Současně podávané
léčivo
Vliv na koncentraci †
průměrná hodnota pro AUC, Cmax
mechanismus účinku)
Doporučení týkající se současného
podávání s přípravkem PREVYMIS
fluvastatin,
pravastatin
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↑ inhibitory HMG-CoA
reduktázy
BCRP)
Letermovir může zvyšovat plazmatické
koncentrace statinů.
Pokud se přípravek PREVYMIS podává
současně s těmito statiny, může být nutné
snížit dávku statinu#. Je nutno pečlivě
monitorovat se statiny související
nežádoucí příhody, jako je myopatie.
Pokud se přípravek PREVYMIS podává
současně s cyklosporinem, pravastatin se
nedoporučuje, zatímco u fluvastatinu může
být nezbytné snížení dávky#. Je nutno
pečlivě monitorovat nežádoucí účinky
statinů, jako je myopatie.
Imunosupresiva
cyklosporin
dávka↑ cyklosporin
AUC 1,66 Pokud se přípravek PREVYMIS podává
současně s cyklosporinem, je nutno dávku
přípravku PREVYMIS snížit na 240 mg
jednou denně Během léčby přípravkem PREVYMIS,
při změně cesty jeho podávání a při jeho
vysazení je nutné časté monitorování
koncentrací cyklosporinu v plné krvi,
přičemž dávku cyklosporinu je nutno
odpovídajícím způsobem upravit#.
cyklosporin
dávka↑ letermovir
AUC 2,11 dávka↔ kyselina mykofenolová
AUC 1,08 AUC 1,18 Současně podávané
léčivo
Vliv na koncentraci †
průměrná hodnota pro AUC, Cmax
mechanismus účinku)
Doporučení týkající se současného
podávání s přípravkem PREVYMIS
sirolimus‡
dávka↑ sirolimus
AUC 3,40 Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↔ letermovir
Během léčby přípravkem PREVYMIS, při
změně cesty jeho podávání a při jeho
vysazení je nutné časté monitorování
koncentrace sirolimu v plné krvi, přičemž
dávku sirolimu je nutno odpovídajícím
způsobem upravit #.
Při zahájení nebo ukončení současného
podávání cyklosporinu s přípravkem
PREVYMIS se doporučuje časté
monitorování koncentrace sirolimu.
Pokud se přípravek PREVYMIS podává
současně s cyklosporinem, přečtěte si
ohledně specifických dávkovacích
doporučení při podávání sirolimu
s cyklosporinem také souhrn údajů
o přípravu s obsahem sirolimu.
Při současném podávání přípravku
PREVYMIS s cyklosporinem může být
míra zvýšení koncentrace sirolimu vyšší
než při podávání samotného přípravku
PREVYMIS.
takrolimus
dávka↑ takrolimus
AUC 2,42 Cmax 1,57 Během léčby přípravkem PREVYMIS,
při změně cesty jeho podávání a při jeho
vysazení je nutné časté monitorování
koncentrací takrolimu v plné krvi, přičemž
dávku takrolimu je nutno odpovídajícím
způsobem upravit #.takrolimus
dávkadenně)
↔ letermovir
AUC 1,02 ethinylestradiol levonorgestrel
jednorázová dávka/letermovir denně)
↔ EE
AUC 1,42 Cmax 0,89 AUC 1,36 další systémověpůsobící perorální
kontracepční
steroidy
riziko ↓ kontracepční steroidy Letermovir může snižovat plazmatické
koncentrace jiných kontracepčních
steroidů, čímž ovlivní jejich účinnost.
K zajištění odpovídajícího
antikoncepčního účinku perorálního
kontraceptiva je nutno volit přípravky
obsahující EE a LNG.
Současně podávané
léčivo
Vliv na koncentraci †
průměrná hodnota pro AUC, Cmax
mechanismus účinku)
Doporučení týkající se současného
podávání s přípravkem PREVYMIS
Antidiabetika
repaglinid Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↑ nebo ↓ repaglinid
CYP2C8 a OATP1B)
Letermovir může zvyšovat nebo snižovat
plazmatické koncentrace repaglinidu.
Současné podávání se nedoporučuje.
Pokud se přípravek PREVYMIS podává
současně s cyklosporinem, předpokládá se,
že plazmatické koncentrace repaglinidu se
v důsledku další inhibice OATP1B
cyklosporinem zvýší. Současné podávání
se nedoporučuje#.
glyburid Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↑ glyburid
CYP2C)
Letermovir může zvyšovat plazmatické
koncentrace glyburidu.
V prvních dvou týdnech po nasazení nebo
vysazení letermoviru i po změně cesty
podávání letermoviru se doporučuje časté
monitorování koncentrace glukózy.
Pokud se přípravek PREVYMIS podává
současně s cyklosporinem, ohledně
specifických dávkovacích doporučení si
přečtěte také souhrn údajů o přípravu
s obsahem glyburidu.
Antiepileptika karbamazepin,
fenobarbitalInterakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ letermovir
Karbamazepin nebo fenobarbital mohou
snižovat plazmatické koncentrace
letermoviru.
Současné podávání přípravku PREVYMIS
a karbamazepinu nebo fenobarbitalu není
doporučeno.
fenytoinInterakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ letermovir
↓ fenytoin
koncentrace letermoviru.
Letermovir může snižovat plazmatické
koncentrace fenytoinu.
Současné podávání přípravku PREVYMIS
a fenytoinu není doporučeno.
Současně podávané
léčivo
Vliv na koncentraci †
průměrná hodnota pro AUC, Cmax
mechanismus účinku)
Doporučení týkající se současného
podávání s přípravkem PREVYMIS
Perorální antikoagulancia
warfarin Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ warfarin
koncentrace warfarinu.
Pokud se současně s přípravkem
PREVYMIS podává warfarin, je nutno
často kontrolovat INR - mezinárodní
normalizovaný poměr#. V prvních dvou
týdnech po nasazení nebo vysazení
letermoviru i po změně cesty podávání
letermoviru nebo imunosupresiva se
doporučuje monitorování.
dabigatran Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ dabigatran
Letermovir může snižovat plazmatické
koncentrace dabigatranu a může snižovat
účinnost dabigatranu. Kvůli riziku snížené
účinnosti dabigatranu je nutno se vyhnout
současnému podávání dabigatranu.
Pokud se přípravek PREVYMIS podává
současně s cyklosporinem, je dabigatran
kontraindikován.
Sedativa
midazolam
dávka intravenózněletermovir jednou denně p.o.)
midazolam jednorázová
dávka p.o.letermovir jednou denně p.o.)
↑ midazolam
intravenózně:
AUC 1,47 AUC 2,25 Během současného podávání přípravku
PREVYMIS s midazolamem je nutno
provádět pečlivé klinické monitorování
útlumu dechu a/nebo prodloužené sedace.
Je nutno zvážit úpravu dávky
midazolamu#. Zvýšení plazmatických
koncentrací midazolamu může být větší,
pokud se perorální midazolam podává
s letermovirem v klinické dávce, než
v hodnocené dávce.
Současně podávané
léčivo
Vliv na koncentraci †
průměrná hodnota pro AUC, Cmax
mechanismus účinku)
Doporučení týkající se současného
podávání s přípravkem PREVYMIS
Opioidní agonisté
Příklady: alfentanil,
fentanyl
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↑ opioidy metabolizované
CYP3A
Během současného podávání se
doporučuje časté monitorování
nežádoucích účinků souvisejících s těmito
léčivými přípravky. Může být potřeba
upravit dávku opioidů metabolizovaných
CYP3A# Monitorování se doporučuje také
při změně cesty podávání. Pokud se
přípravek PREVYMIS podává současně
s cyklosporinem, může být vzestup
plazmatických koncentrací opioidů
metabolizovaných CYP3A větší.
Při současném podávání přípravku
PREVYMIS v kombinaci s cyklosporinem
a alfentanilem nebo fentanylem je nutno
provádět pečlivé klinické monitorování
útlumu dechu a/nebo prodloužené sedace.
Viz příslušné souhrny údajů o přípravku
Antiarytmické léčivé přípravky
amiodaron Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↑ amiodaron
a inhibice nebo indukce
CYP2CLetermovir může zvyšovat plazmatické
koncentrace amiodaronu.
Během současného podávání se
doporučuje časté monitorování
nežádoucích účinků souvisejících
s amiodaronem. Pokud se amiodaron
podává současně s přípravkem
PREVYMIS, je nutno provádět pravidelné
monitorování koncentrací amiodaronu#.
chinidin Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↑ chinidin
Letermovir může zvyšovat plazmatické
koncentrace chinidinu.
Při podávání přípravku PREVYMIS
s chinidinem je nutno provádět pečlivé
klinické monitorování. Viz příslušný
souhrn informací o přípravku#.
Kardiovaskulární léčivé přípravky
digoxin‡dávkadenně↔ digoxin
AUC 0,88 Úprava dávkování není nutná.
Současně podávané
léčivo
Vliv na koncentraci †
průměrná hodnota pro AUC, Cmax
mechanismus účinku)
Doporučení týkající se současného
podávání s přípravkem PREVYMIS
Inhibitory protonové pumpy
omeprazol
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓omeprazol
Očekává se:
↔ letermovir
Letermovir může snižovat plazmatické
koncentrace substrátů CYP2C19.
Může být potřeba klinického monitorování
a úprava dávky.
pantoprazolInterakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ pantoprazol
indukce CYP2CInterakce nebyla studována.
Očekává se:
↔ letermovir
Letermovir může snižovat plazmatické
koncentrace substrátů CYP2CMůže být potřebné klinické monitorování
a úprava dávky.
Psychostimulancia
modafinil Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ letermovir
Modafinil může snižovat plazmatické
koncentrace letermoviru.
Současné podávání přípravku PREVYMIS
a modafinilu není doporučeno.
*Tato tabulka neposkytuje úplný výčet.
† ↓ =snížení, ↑ =zvýšení
↔ =bez klinicky relevantní změny
‡ Jednostranná interakční studie hodnotící vliv letermoviru na současně podávaný léčivý přípravek.
§ Tato data ukazují efekt rifampicinu na letermovir 24 hodin po závěrečné dávce rifampicinu.
#Viz příslušný souhrn údajů o přípravku.
Pediatrická populace
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o používání letermoviru u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu Podávání přípravku PREVYMIS se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají
antikoncepci, nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se letermovir vylučuje do lidského mateřského mléka.
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování letermoviru do mléka
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno
rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku PREVYMIS.
Fertilita
U potkanů nedošlo k žádným účinkům na samičí fertilitu. Ireverzibilní testikulární toxicita a poruchy
fertility byly pozorovány u potkaních samců, nikoli však u myších či opičích samců.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek PREVYMIS může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Během léčby
přípravkem PREVYMIS byla u některých pacientů hlášena únava a vertigo, což může mít vliv
na pacientovu schopnost řídit a obsluhovat stroje
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Hodnocení bezpečnosti přípravku PREVYMIS bylo založeno na klinickém hodnocení fáze 3 placebo a po dobu 24 týdnů po transplantaci byli sledováni z hlediska bezpečnosti Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vyskytujícími se u nejméně 1 % subjektů ve skupině léčené
přípravkem PREVYMIS a s frekvencí vyšší než u placeba byly: nauzea a zvracení Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, které vedly k vysazení přípravku PREVYMIS, byly nauzea
Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly zjištěny u pacientů užívajících přípravek PREVYMIS v klinických
studiích. Nežádoucí účinky jsou dále uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence
jsou definovány následovně: velmi časté < 1/100Tabulka 2: Nežádoucí účinky zjištěné u přípravku PREVYMIS
Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního systému
Méně časté hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté snížení chuti k jídlu
Poruchy nervového systému
Méně časté dysguezie, bolest hlavy
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté vertigo
Gastrointestinální poruchy
Časté nauzea, průjem, zvracení
Méně časté bolest břicha
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení
aspartátaminotransferázy
Poruchy kosterní a svalové soustavy a pojivové tkáněMéně časté svalové spasmy
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté zvýšení kreatininu v krvi
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté únava, periferní edém
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
S předávkováním přípravku PREVYMIS u lidí nejsou žádné zkušenosti. Během klinického hodnocení
fáze 1 dostávalo 86 zdravých subjektů dávky přípravku PREVYMIS pohybující se od 720 mg/den
do 1440 mg/den až po dobu 14 dní. Profil nežádoucích účinků byl podobný profilu při klinické dávce
480 mg/den. Na předávkování přípravkem PREVYMIS není žádné specifické antidotum .
Při předávkování se doporučuje pacienta sledovat na nežádoucí účinky a nasadit příslušnou
symptomatickou léčbu.
Není známo, zda by dialýza vedla k významnému odstraňování přípravku PREVYMIS
ze systémového oběhu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiinfektiva pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika,
ATC kód: J05AXMechanismus účinku
Letermovir inhibuje DNA terminázový komplex CMV, který je potřebný ke štěpení a sbalení nově
vytvořené virové DNA. Letermovir ovlivňuje tvorbu genomů o správné délce jednotek a interferuje se
zráním virionu.
Antivirová aktivita
Medián EC50 letermoviru proti souboru klinických izolátů CMV v modelu buněčné kultury infekce byl
2,1 nM Virová rezistence
V buněčné kultuře
CMV geny UL51, UL56 a UL89 kódují podjednotky CMV DNA terminázy. V buněčné kultuře byly
potvrzeny mutace CMV se sníženou citlivostí na letermovir. Hodnoty EC50 pro rekombinantní mutace
CMV exprimující substituce na pUL51 T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S,
N368Dviru divokého typu; tyto substituce pravděpodobně nejsou klinicky relevantní. Hodnoty ECu rekombinantních mutací CMV exprimujících pUL56 substituce N232Y, V236L, V236M, E237D,
E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S a R369T byly až 9 300násobně vyšší než hodnoty EC50 u referenčního viru divokého typu; některé tyto substituce
byly pozorovány u pacientů, u kterých došlo v klinických hodnoceních k selhání profylaxe V klinických hodnoceních
V klinickém hodnocení fáze 2b hodnotícím dávky letermoviru 60, 120 nebo 240 mg/den nebo placeba
po dobu až 84 dní u 131 příjemců HSCT byla provedena sekvenční DNA analýza vybraných oblastí
genu UL56 letermovirem, u kterých došlo k selhání profylaxe a pro které byly vzorky dostupné k analýze. Jeden
subjekt V klinickém hodnocení fáze 3 genů UL56 a UL89, a to na vzorcích získaných od 40 subjektů léčených letermovirem, v populaci
FAS, u kterých došlo k selhání profylaxe a pro které byly vzorky dostupné k analýze. U dvou subjektů
byla zjištěna genotypová varianta měl detekovatelnou DNA CMV ve výchozím stavu pUL56, C325W a R369T detekované po ukončení používání letermoviru.
Zkřížená rezistence
Zkřížená rezistence s léčivými přípravky, které mají jiný mechanismus účinku, není pravděpodobná.
Letermovir je plně aktivní proti virovým populacím se substitucemi poskytujícími rezistenci vůči
inhibitorům CMV DNA polymerázy kmenů CMV se substitucemi spojenými s rezistencí na letermovir byla plně citlivá na cidofovir,
foskarnet a ganciklovir s výjimkou rekombinantního kmene s pUL56 E237G substitucí, která je
spojená s 2,1násobnou redukcí citlivosti na ganciklovir ve srovnání s divokým kmenem.
Elektrofyziologie srdce
V randomizované, jednodávkové, placebem a aktivním komparátorem kontrolované 400 mg p.o.hodnoceny účinky letermoviru v dávkách až 960 mg intravenózně na interval QTc. Letermovir
po dávce 960 mg intravenózně s plazmatickými koncentracemi přibližně dvojnásobně vyššími než
po dávce 480 mg intravenózně neprodlužuje klinicky významnou měrou interval QTc.
Klinická účinnost a bezpečnost
Dospělí příjemci transplantátu alogenních krvetvorných kmenových buněk séropozitivní na CMV [R+]
K vyhodnocení profylaxe pomocí letermoviru jako preventivní strategie při infekci nebo onemocnění
CMV byla účinnost letermoviru hodnocena v multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii fáze 3 alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk se současně podával cyklosporin, nebo placebem. Randomizace byla stratifikována podle pracoviště
a rizika po transplantaci HSC po transplantaci. Letermovir byl podáván buď perorálně, nebo intravenózně; dávka letermoviru byla
stejná bez ohledu na cestu podání. Subjekty byly sledovány do 24. týdne po transplantaci s ohledem
na primární kritérium hodnocení účinnosti s pokračujícím následným pozorováním do 48. týdne
po transplantaci.
CMV DNA byla u subjektů monitorována každý týden do 14. týdne po transplantaci a poté každé dva
týdny do 24. týdne po transplantaci, přičemž pokud byla hladina CMV DNA v krvi považována
za klinicky významnou, zahájila se standardní preemptivní léčba CMV. Subjekty byly pozorovány
do 48. týdne po transplantaci.
Z 565 léčených subjektů dostalo 373 subjektů letermovir dávku intravenózněintravenózněbyli běloši; 10 % byli Asiaté; 2 % byli černoši a 7 % byli Hispánci. Při vstupu do studie dostávalo
50 % subjektů myeloablativní režim, 52 % dostávalo cyklosporin a 42 % dostávalo takrolimus.
Nejběžnějším primárním důvodem transplantace byla akutní myeloidní leukemie myeloblastický syndrom pozitivních na CMV DNA.
Při vstupu do studie mělo 31 % subjektů vysoké riziko reaktivace, jak je definováno podle jednoho
nebo více z následujících kritérií: dárce příbuzný s ohledem na hlavní histokompatibilní komplex
HLA-A, -B nebo –DR; haploidentický dárce; nepříbuzný dárce s nejméně jednou neshodou na jednom
z následujících čtyř lokusů genu HLA: HLA-A, -B, -C a -DRB1; použití pupečníkové krve jako zdroje
kmenových buněk; podávání štěpů ex vivo zbavených T-buněk; reakce štěpu proti hostiteli Versus-Host Disease - GVHDPrimární cílový parametr bezpečnosti
Primární cílový parametr bezpečnosti pro klinicky významnou infekci CMV bylo ve studii Pdefinováno jako výskyt hladiny CMV DNA v krvi, která vyžadovala preemptivní léčbu CMV, nebo
výskyt onemocnění konečného orgánu vyvolaného CMV. Byl použit přístup, kdy subjekt, který studii
nedokončil, se považoval za subjekt, u kterého nebylo dosaženo úspěchu NC=Fve 24. týdnu po transplantaci chyběl výsledek, byly počítány jako subjekty, u kterých nebylo dosaženo
úspěchu.
V analýze endpointu vykázal letermovir vyšší účinnost než placebo, jak je uvedeno v tabulce Odhadovaný rozdíl v léčbě -23,5 % byl statisticky významný Tabulka 3: P001: Výsledky popisující účinnost u příjemců HSCT Letermovir Placebo
Primární kritérium účinnosti
122
Důvody neúspěchu† Klinicky významná infekce CMV 57 Hladiny CMV DNA v krvi vyžadující preemptivní léčbu CMV 52 Onemocnění koncového orgánu vyvolané CMV 5 Studii nedokončil 56 Chybí výsledek 9
Rozdíl v léčbě upravený podle vrstvy Rozdíl Hodnota p <0,0001
† Kategorie neúspěchu se navzájem vylučují a jsou založeny na hierarchii kategorií v uvedeném
pořadí.
§ 95% intervaly spolehlivosti a hodnota p pro rozdíly v léčbě v procentech odpovědi byly vypočítány
pomocí Mantel-Haenszelovy metody upravené podle vrstvy při rozdílu váženém pomocí harmonické
průměrné hodnoty velikosti vzorku na léčebnou větev u každé vrstvy K prohlášení statistické významnosti byla použita jednostranná hodnota p ≤0,FAS=Full analysis set; FAS zahrnuje randomizované subjekty, které dostaly nejméně jednu dávku
hodnoceného léčiva, přičemž vylučuje subjekty, které měly při vstupu detekovatelnou CMV DNA.
Přístup k zacházení s chybějícími hodnotami: přístup, kdy subjekt, který studii nedokončil, se
považoval za subjekt, u kterého nebylo dosaženo úspěchu přístupu NC=F byl neúspěch definován jako všechny subjekty s klinicky významnou infekcí CMV
nebo které studii předčasně ukončily nebo u kterých při návštěvě ve 24. týdnu po transplantaci chyběl
výsledek.
n = počet subjektů v každé léčebné skupině.
n Poznámka: podíl subjektů, které měly 1. den detekovatelnou CMV DNA, u kterých se do 24. týdne
po transplantaci vyvinula klinicky významná CMV infekce, byl ve skupině léčené letermovirem
64,6 % p <0,Faktory spojené s hladinou CMV DNA v krvi po 14. týdnu po transplantaci u subjektů léčených
letermovirem zahrnovaly vysoké výchozí riziko reaktivace CMV, GVHD podávání kortikosteroidů
a CMV negativní sérostatus u dárce.
Obrázek 1: P001: Kaplan-Meierova křivka doby do zahájení preemptivní léčby CMV nebo
do nástupu onemocnění koncového orgánu vyvolaného CMV do 24. týdne po transplantaci
u příjemců HSCT Kumulativní
hodnota
klini
cky významné infekce CMV Týdny po transplantaci
Týden 0 Týden 14Týden Počet rizikových osob
LetermovirPlaceboLetermovir vs Placebo
P-hodnota dvoustrannéhostratifikovaného log-rank testu <0,6,8 %
18,9 %
41,3 %
44,3 %
LetermoviPlacebo
V incidenci přihojení ani v době do přihojení štěpu nebyl mezi skupinami léčenými přípravkem
PREVYMIS a placebem žádný rozdíl.
Účinnost byla ve všech skupinách konzistentně vyšší při použití letermoviru, včetně skupin s nízkým
a vysokým rizikem reaktivace CMV, při všech přípravných režimech a při všech současných
imunosupresivních režimech Obrázek 2: P001: Forestova křivka podílu subjektů, které do 24. týdne po transplantaci zahájily
preemptivní léčbu CMV nebo měly onemocnění koncového orgánu vyvolané CMV podle
vybraných podskupin NC=F, Non-Completer=Failure. Při přístupu NC=F byly subjekty, které studii ukončily před 24. týdnem po transplantaci nebo u kterých
ve 24. týdnu po transplantaci chyběl výsledek, počítány jako subjekty, u kterých nebylo dosaženo úspěchu.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem PREVYMIS u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při profylaxi CMV
infekce
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika letermoviru byla charakterizována po perorálním a intravenózním podání zdravým
subjektům a příjemcům HSCT. Expozice letermoviru se zvyšovala více než na dávce závislým
způsobem při perorálním i intravenózním podání. Pravděpodobným mechanismem je
saturace/autoinhibice OATP1BU zdravých subjektů byly při perorálním podávání letermoviru 480 mg jednou denně geometrické
průměrné hodnoty AUC a Cmax v rovnovážném stavu 71 500 ng•hod/ml, respektive 13 000 ng/ml.
Letermovir dosáhl rovnovážného stavu za 9 až 10 dní s akumulačním poměrem 1,2 ohledně AUC
a 1 ohledně Cmax.
-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 Rozdíl letermovir - placebo Upřednostňuje letermovir
Takrolimus Příprava se sníženou intenzitou Nemyeloablativní Přípravný režim
Myeloablativní Kostní dřeň Vysoké riziko Celkem farmakokinetické analýzy klinicky významné; účinnost byla konzistentní v celém rozmezí expozic pozorovaných ve studii PTabulka 4: Hodnoty AUC letermoviru Léčebný režim Medián 480 mg perorálně, bez cyklosporinu 34 400 fáze Absorpce
Letermovir byl rychle absorbován, přičemž maximálních plazmatických koncentrací bylo dosaženo
v mediánu při podávání 480 mg letermoviru perorálně jednou denně bez cyklosporinu biologická dostupnost
letermoviru odhadnuta na přibližně 35 %. Interindividuální variabilita biologické dostupnosti byla
odhadnuta na přibližně 37 %.
Vliv cyklosporinu
U příjemců HSCT se při současném podávání cyklosporinu zvyšovaly plazmatické koncentrace
letermoviru v důsledku inhibice OATP1B. Biologická dostupnost letermoviru byla odhadnuta
na přibližně 85 %, pokud se pacientům podávalo 240 mg letermoviru perorálně jednou denně
s cyklosporinem.
Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, je doporučená dávka letermoviru 240 mg
jednou denně Vliv potravy
U zdravých subjektů nemělo perorální podání jedné 480mg dávky letermoviru se standardním vysoce
tučným a vysokokalorickým jídlem žádný vliv na celkovou expozici bez jídla, jak tomu bylo v klinických hodnoceních Distribuce
Na základě populačních farmakokinetických analýz se po intravenózním podání příjemcům HSCT
průměrná hodnota distribučního objemu v rovnovážném stavu odhaduje na 45,5 litru.
Letermovir je in vitro rozsáhle vázán na hodnoceném koncentračním rozmezí nižších koncentracích. Při hodnocení in vitro je poměr letermoviru mezi krví a plasmou 0,56 a není
závislý na koncentračním rozmezí V předklinických studiích distribuce se letermovir distribuoval do orgánů a tkání, kdy nejvyšší
koncentrace byly pozorovány v gastrointestinálním traktu, žlučovodu a játrech a s nízkými
koncentracemi v mozku.
Biotransformace
Většinu látek v plasmě, které nějak souvisejí s letermovirem, tvoří nezměněná mateřská látka
glukuronidací zprostředkovanou UGT1A1/1AEliminace
U zdravých subjektů je při intravenózní dávce letermoviru 480 mg průměrná hodnota zdánlivého
eliminačního poločasu přibližně 12 hodin. Hlavní eliminační cestou letermoviru je vylučování do žluči
i přímá glukuronidace. Tento proces zahrnuje transportéry jaterního vychytávání OATP1B1 a následované glukuronidací katalyzovanou UGT1ANa základě populační farmakokinetické analýzy je u příjemců HSCT po intravenózním podání 480 mg
zdánlivá clearance letermoviru v rovnovážném stavu odhadována na 4,84 l/hod. Interindividuální
variabilita clearance se odhaduje na 24,6 %.
Exkrece
Po perorálním podání radioaktivně značeného letermoviru bylo 93,3 % radioaktivity zjištěno
ve stolici. Většina letermoviru byla vyloučena žlučí jako nezměněná mateřská látka s menším
množstvím nestabilní. Vylučování letermoviru do moči bylo zanedbatelné Farmakokinetika u zvláštních populací
Porucha funkce jateAUC volného letermoviru byla v porovnání se zdravými subjekty u subjektů se středně závažnou
závažnou poruchou funkce jater nejsou klinicky relevantní.
Výrazné vzestupy expozice volného letermoviru se předpokládají u pacientů se středně závažnou
poruchou funkce jater kombinovanou se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin
Porucha funkce ledvin
AUC volného letermoviru byla v porovnání se zdravými subjekty u subjektů se středně těžkou 31 až 56,8 ml/min/1,73m2o přibližně 115, respektive 81 % vyšší. Tyto změny expozice letermoviru v důsledku středně těžké
nebo těžké poruchy funkce ledvin se nepovažují za klinicky relevantní. Subjekty s onemocněním
ledvin v konečném stádiu studovány nebyly.
Tělesná hmotnost
Na základě populačních farmakokinetických analýz se odhaduje, že v porovnání se subjekty s tělesnou
hmotností 67 kg je u subjektů s tělesnou hmotností 80 až 100 kg AUC letermoviru o 18,7 % nižší.
Tento rozdíl není klinicky relevantní.
Rasa
Na základě populačních farmakokinetických analýz se odhaduje, že AUC letermoviru je v porovnání
s bělochy u Asiatů o 33,2 % vyšší. Tato změna není klinicky relevantní.
Pohlaví
Na základě populačních farmakokinetických analýz není v porovnání s muži u žen ve farmakokinetice
letermoviru žádný rozdíl.
Starší osoby
Na základě populačních farmakokinetických analýz nemá věk na farmakokinetiku letermoviru žádný
vliv. Na základě věku není nutná úprava dávkování.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Obecná toxicita
Ireverzibilní testikulární toxicita byla zaznamenána pouze u potkanů při systémových expozicích
vyznačovala degenerací seminiferózních tubulů a oligospermií a zbytky buněk v nadvarlatech se
sníženou hmotností varlat a nadvarlat. Při expozicích při doporučené humánní dávce nebyla testikulární toxicita u potkanů pozorována. Testikulární toxicita
nebyla pozorována u myší ani opic při nejvyšších testovaných dávkách při expozicích až 4násobných,
respektive 2násobných v porovnání s expozicemi u lidí při doporučené humánní dávce. Význam
pro lidi není znám.
Je známo, že hydroxypropylbetadex může u potkanů vyvolat vakuolizaci ledvin, pokud se podává
intravenózně v dávkách vyšších než 50 mg/kg/den. Vakuolizace byla zaznamenána v ledvinách
potkanů, kterým se podával intravenózně letermovir formulovaný s 1500 mg/kg/den cyklodextrinovou
pomocnou látkou hydroxypropylbetadex.
Karcinogeneze
Studie karcinogenity nebyly s letermovirem provedeny.
Mutageneze
Letermovir nebyl genotoxický v řadě testů in vitro nebo in vivo, včetně testů mikrobiální mutageneze,
chromozomální aberace v ovariálních buňkách křečíka čínského a u testů mikrojádra u myší in vivo.
Reprodukce
Fertilita
Ve studiích fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů nebyly pozorovány žádné účinky
letermoviru na samičí fertilitu. U potkaních samců byla při systémových expozicích ≥3násobně
překračujících AUC u lidí při doporučené humánní dávce pozorována snížená koncentrace spermií,
snížená motilita spermií a snížená plodnost U opic, kterým se podával letermovir, nebyly na základě histopatologického vyšetření, měření
velikosti varlat, analýzy hormonů v krvi a vyšetření spermatu 2násobných oproti AUC u lidí při doporučené humánní dávce pozorovány žádné důkazy testikulární
toxicity.
Vývoj
U potkanů byla při dávce 250 mg/kg/den zaznamenána toxicita pro matku snížená hmotnost plodu s opožděnou osifikací, mírně edematózní plody a zvýšená incidence zkrácené
pupečníkové šňůry a variací a malformací obratlů, žeber a pánve. Při dávce 50 mg/kg/den 2,5násobek AUC při doporučené humánní dávcena vývoj zaznamenány.
U králíků byla mateřská toxicita incidence malformací a variací obratlů a žeber.
Ve studii pre- a postnatálního vývoje se letermovir podával perorálně březím potkanům. Ani
při nejvyšších testovaných expozicích vývojová toxicita pozorována.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látekJádro tablety
Mikrokrystalická celulóza Potahová vrstva tablety
Monohydrát laktózy
Hypromelóza Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnostiroky
6.4 Zvláštní opatření pro uchováváníTento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte
v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah baleníBalení 28 x 1 tableta v polyamid/Al/PVC –Al perforovaných jednodávkových blistrech
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravkuVeškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACIMerck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/17/EU/1/17/9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 8. ledna Datum posledního prodloužení registrace: 24. srpna 10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
PREVYMIS 240 mg koncentrát pro infuzní roztok
PREVYMIS 480 mg koncentrát pro infuzní roztok
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
PREVYMIS 240 mg koncentrát pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje letermovirum 240 mg Jeden ml obsahuje letermovirum 20 mg.
PREVYMIS 480 mg koncentrát pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje letermovirum 480 mg Jeden ml obsahuje letermovirum 20 mg.
Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 23 mg Tento léčivý přípravek obsahuje 46 mg Jedna 240mg dávka hydroxypropylbetadexu Jedna 480mg dávka hydroxypropylbetadexu Další informace naleznete v bodě 4.Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.
3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok Čirá, bezbarvá tekutina
pH mezi 7 a
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek PREVYMIS je indikován k profylaxi reaktivace a rozvoje onemocnění způsobeného
cytomegalovirem transplantaci hematopoetických kmenových buněk Je nutno věnovat pozornost oficiálním pokynům ke správnému používání antivirotik.
4.2 Dávkování a způsob podání
Podávání přípravku PREVYMIS musí zahajovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů po alogenní
transplantaci hematopoetických kmenových buněk.
Dávkování
Přípravek PREVYMIS je k dispozici rovněž pro perorální podání tabletyPřípravek PREVYMIS ve formě tablet a koncentrátu pro infuzní roztok lze zaměňovat podle
rozhodnutí lékaře, přičemž úprava dávkování není nutná.
Doporučená dávka přípravku PREVYMIS je 480 mg jednou denně.
Přípravek PREVYMIS se má nasadit po provedení HSCT. Přípravek PREVYMIS lze nasadit v den
transplantace a nejpozději 28. den po transplantaci. Přípravek PREVYMIS lze nasadit před nebo
po přihojení štěpu. Profylaxe přípravkem PREVYMIS má pokračovat po dobu 100 dní
po transplantaci.
Bezpečnost a účinnost podávání letermoviru po dobu více než 100 dní nebyly v klinických studiích
hodnoceny. Dlouhodobá profylaxe letermovirem trvající déle než 100 dní po transplantaci může být
u některých pacientů s vysokým rizikem pozdní reaktivace CMV přínosná podávání letermoviru déle než 100 dní vyžaduje pečlivé zvážení poměru přínosů a rizik.
Úprava dávky
Pokud se přípravek PREVYMIS podává současně s cyklosporinem, má se dávka přípravku
PREVYMIS snížit na 240 mg jednou denně • Jestliže se začne podávat cyklosporin po zahájení léčby přípravkem PREVYMIS, další dávka
přípravku PREVYMIS má být snížena na 240 mg jednou denně.
• Jestliže po zahájení léčby přípravkem PREVYMIS bylo podávání cyklosporinu ukončeno, další
dávka přípravku PREVYMIS má být zvýšena na 480 mg jednou denně.
• Jestliže je dávkování cyklosporinu dočasně vysazeno v důsledku vysokých hladin cyklosporinu,
není nutná úprava dávky přípravku PREVYMIS.
Vynechaná dávka
Pokud dojde k vynechání dávky, má se pacientovi podat, jakmile je to možné. Pokud už je čas na další
dávku, přeskočte vynechanou dávku a vraťte se k obvyklému schématu. Nezdvojnásobujte následující
dávku, ani nepodávejte vyšší než předepsanou dávku.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Na základě věku není úprava dávkování přípravku PREVYMIS nutná Porucha funkce jater
Při lehké úprava dávkování přípravku PREVYMIS nutná. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater Pughova třída CKombinovaná porucha funkce jater a ledvin
U pacientů se současnou středně těžkou poruchou funkce jater kombinovanou se středně těžkou nebo
těžkou poruchou funkce ledvin se přípravek PREVYMIS nedoporučuje Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou ani s těžkou poruchou funkce se nedoporučuje žádná úprava
dávkování přípravku PREVYMIS. U pacientů s onemocněním ledvin v konečném stádiu, kteří jsou
na dialýze, nebo bez ní nelze stanovit žádné doporučení ohledně dávkování. Účinnost a bezpečnost
nebyly u pacientů s onemocněním ledvin v konečném stádiu stanoveny.
Přípravek PREVYMIS koncentrát pro infuzní roztok obsahuje hydroxypropylbetadex. Předpokládaná
klinická expozice hydroxypropylbetadexu při intravenózním podání letermoviru je přibližně
600 mg/den pro dávku 480 mg letermoviru. Případy poškození ledviny hydroxypropylbetadexem
nebyly v humánních studiích s intravenózním podáním letermoviru po dobu trvání léčby až 47 dní
zaznamenány. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nižší než 50 ml/minhydroxypropylbetadexu sledovat.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku PREVYMIS u pacientů mladších 18 let nebyly stanoveny.
K dispozici nejsou žádné údaje Způsob podání
Intravenózní podání.
Přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok vyžaduje před podáním ředění bod 6.6Naředěný roztok přípravku PREVYMIS musí být podáván pomocí sterilního polyethersulfonového
pomocí jiného než sterilního PES in-line filtru s velikostí pórů 0,2 mikronu nebo 0,22 mikronu.
Přípravek PREVYMIS se má podávat pouze intravenózní infuzí. Přípravek PREVYMIS se nemá
podávat pod intravenózním tlakem nebo bolusem.
Po naředění je nutno přípravek PREVYMIS podávat intravenózní infuzí přes periferní nebo centrální
žilní katetr po dobu přibližně 60 minut. Je nutno podat celý obsah intravenózního vaku.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.Současné podávání s pimozidem Současné podávání s námelovým alkaloidy Současné podávání s třezalkou tečkovanou Pokud se letermovir kombinuje s cyklosporinem:
Současné podávání dabigatranu, atorvastatinu, simvastatinu, rosuvastatinu nebo pitavastatinu je
kontraindikováno
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Monitorování CMV DNA
Bezpečnost a účinnost letermoviru byly prokázány u pacientů, u nichž byl před zahájením profylaxe
výsledek testu na CMV DNA negativní. CMV DNA byla sledována každý týden do 14. týdne
po transplantaci a poté do 24. týdne každé 2 týdny. V případech klinicky významné hladiny CMV
DNA v krvi nebo onemocnění způsobeného CMV byla profylaxe letermovirem ukončena a byla
zahájena standardní preemptivní léčba nebo léčba onemocnění. U pacientů, u kterých byla zahájena
profylaxe letermovirem a výchozí test na CMV DNA byl pozitivní, bylo možno v profylaxi
pokračovat, pokud nebyla splněna kritéria pro preemptivní léčbu Riziko nežádoucích účinků nebo snížené terapeutické účinnosti v důsledku lékových interakcí
Současné podávání přípravku PREVYMIS a určitých léčivých přípravků může vést ke známým nebo
potenciálně významným lékovým interakcím, z nichž některé mohou vést k:
• možným klinicky významným nežádoucím účinkům vyplývajícím z větší expozice současně
podávaných léčivých přípravků nebo letermoviru.
• významnému poklesu plazmatických koncentrací souběžně podávaného léčivého přípravku, což
může vést ke snížené terapeutické účinnosti souběžně podávaného léčivého přípravku.
Ohledně kroků, kterými se těmto známým nebo potenciálně významným lékovým interakcím zabrání,
včetně doporučení ohledně dávkování, viz tabulka 1 Lékové interakce
Přípravek PREVYMIS se s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A a mají úzká terapeutická
okna vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím substrátů CYP3A. Doporučuje se pečlivé monitorování
a/nebo úprava dávkování současně podávaných substrátů CYP3A Během prvních dvou týdnů po nasazení a vysazení letermoviru i po změně cesty podávání letermoviru
se obecně doporučuje zesílené monitorování hladin cyklosporinu, takrolimu, sirolimu Letermovir je středně silným induktorem enzymů a transportérů. Indukce může vést ke sníženým
plazmatickým koncentracím některých metabolizovaných a transportovaných léčivých přípravků
Současnému podávání dabigatranu je nutno se kvůli riziku snížení účinnosti dabigatranu vyhnout.
Letermovir může zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků transportovaných
OATP1B1/3, jako jsou mnohé statiny Podání pomocí sterilního PES in-line filtru s velikostí pórů 0,2 mikronu nebo 0,22 mikronu
Přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok může obsahovat malé množství
přípravku vlastních malých průsvitných nebo bílých částic. Podání naředěného roztoku přípravku
PREVYMIS vždy vyžaduje použití sterilního PES in-line filtru s velikostí pórů 0,2 mikronu nebo
0,22 mikronu, bez ohledu na to, jestli jsou tyto přípravku vlastní částice viditelné v injekční lahvičce
nebo naředěném roztoku Pomocné látky
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 23 mg odpovídá 1,15 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro
dospělého, který činí 2 g sodíku. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.
Tento léčivý přípravek obsahuje 46 mg odpovídá 2,30 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro
dospělého, který činí 2 g sodíku. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.
Cyklodextrin
Tento léčivý přípravek obsahuje 1 800 mg hydroxypropylbetadexu injekční lahvičce Tento léčivý přípravek obsahuje 3 600 mg hydroxypropylbetadexu injekční lahvičce
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Obecné informace o rozdílech v expozici mezi různými režimy podávání letermoviru:
- Odhadovaná plazmatická expozice letermoviru se liší v závislosti na zvoleném dávkovacím režimu
na tom, jaký režim podávání letermoviru se použije a zda se letermovir kombinuje s cyklosporinem či
nikoli.
- Kombinace cyklosporinu a letermoviru může v porovnání s letermovirem samotným vést
k výraznějším nebo dalším účinkům na souběžně podávané léčivé přípravky Vliv jiných léčivých přípravků na letermovir
Eliminačními in vivo cestami letermoviru jsou exkrece do žluči a glukuronidace. Relativní význam
těchto cest není známý. Obě eliminační cesty zahrnují aktivní vychytávání do hepatocytů
prostřednictvím transportérů OATP1B1/3 jaterní buňky. Po vstupu do buněk je letermovir
glukuronidován prostřednictvím UGT1A1 a 3. Rovněž se zdá, že letermovir v játrech a ve střevě
podstupuje eflux zprostředkovaný P-gp a BCRP Induktory enzymů metabolizujících nebo transportujících léčiva
Současné podávání přípravku PREVYMIS induktory transportérů k subterapeutickým expozicím letermoviru - Příklady silných induktorů zahrnují rifampicin, fenytoin, karbamazepin, třezalku tečkovanou
- Příklady středně silných induktorů zahrnují thioridazin, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz
a etravirin.
Současné podávání rifampicinu vedlo k počátečnímu zvýšení plazmatických koncentrací letermoviru
relevantním poklesem plazmatických koncentrací letermoviru za pokračujícího podávání rifampicinu Další vliv jiných přípravků na letermovir při kombinaci s cyklosporinem
Inhibitory OATP1B1 nebo Současné podávání přípravku PREVYMIS s léčivými přípravky, které jsou inhibitory transportérů
OATP1B1/3 může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím letermoviru. Pokud se přípravek
PREVYMIS podává současně s cyklosporinem přípravku PREVYMIS je 240 mg jednou denně k letermoviru kombinovanému s cyklosporinem přidávají jiné inhibitory OATP1B1/3, doporučuje se
opatrnost.
- Příklady inhibitorů OATP1B1 zahrnují gemfibrozil, erythromycin, klarithromycin a několik
inhibitorů proteázy Inhibitory P-gp/BCRP
Výsledky získané in vitro ukazují, že letermovir je substrátem P-gp/BCRP. Změny plazmatických
koncentrací letermoviru v důsledku inhibice P-gp/BCRP itrakonazolem nebyly klinicky relevantní.
Vliv letermoviru na jiné léčivé přípravky
Léčivé přípravky eliminované zejména metabolizací nebo ovlivňované aktivním transportem
Letermovir je in vivo obecným induktorem enzymů a transportérů. Pokud není určitý enzym nebo
transportér rovněž inhibován vyvolat sníženou plazmatickou expozici a případně sníženou účinnost současně podávaných léčivých
přípravků, které jsou převážně eliminovány metabolizací nebo aktivním transportem.
Rozsah indukčního účinku závisí na cestě podání letermoviru a na tom, zda se současně podává
s cyklosporinem.
Plný indukční účinek lze očekávat po 10 až 14 dnech léčby letermovirem. Doba potřebná k dosažení
rovnovážného stavu konkrétního dotčeného léčivého přípravku rovněž ovlivní čas potřebný k dosažení
plného účinku na plazmatické koncentrace.
In vitro je letermovir v koncentracích, které jsou relevantní in vivo, inhibitorem CYP3A, CYP2CCYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 a OAT3. Jsou k dispozici studie in vivo, které vedle vlivu
na CYP2C19 hodnotí čistý vliv na CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3. Čistý vliv in vivo na další uvedené
enzymy a transportéry není znám. Podrobné informace jsou uvedeny níže.
Není známo, zda letermovir může mít vliv na expozici piperacilinu/tazobaktamu, amfotericinu B
a mikafunginu. Potenciální interakce mezi letermovirem a těmito léčivými přípravky nebyly
studovány. Existuje teoretické riziko snížené expozice v důsledku indukce, nicméně rozsah tohoto
účinku, a tedy jeho klinická relevance, nejsou v současnosti známy.
Léčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP3A
Letermovir je in vivo středně silným inhibitorem CYP3A. Současné podávání letermoviru
s perorálním midazolamem koncentrací midazolamu. Současné podávání letermoviru může vést ke klinicky relevantním zvýšením
plazmatických koncentrací současně podávaných substrátů CYP3A - Příklady takových léčivých přípravků zahrnují některá imunosupresiva takrolimus, sirolimusa námelové alkaloidy jsou kontraindikovány Rozsah inhibičního účinku na CYP3A závisí na cestě podání letermoviru a na tom, zda se současně
podává cyklosporin.
V důsledku časově závislé inhibice a současné indukci může být čistého enzymového inhibičního
účinku dosaženo až po 10 – 14 dnech. Doba potřebná k dosažení rovnovážného stavu konkrétního
dotčeného léčivého přípravku bude rovněž mít vliv na dobu potřebnou k dosažení plného účinku
na plazmatickou koncentraci. Po ukončení léčby trvá 10 až 14 dní, než inhibiční účinek vymizí.
Monitorování, pokud se provádí, se doporučuje během prvních dvou týdnů po nasazení a vysazení
letermoviru Léčivé přípravky transportované OATP1BLetermovir je inhibitorem transportérů OATP1B1/3. Podávání přípravku PREVYMIS může vést
ke klinicky relevantnímu zvýšení plazmatických koncentrací současně podávaných substrátů
OATP1B- Příklady takových léčivých přípravků zahrnují inhibitory HMG-CoA reduktázy, fexofenadin,
repaglinid a glyburid než po perorálním podání, pokud porovnáváme režimy podávání letermoviru bez cyklosporinu.
Závažnost inhibice OATP1B1/3 pro současně podávané léčivé přípravky je pravděpodobně větší,
pokud se přípravek PREVYMIS podává současně s cyklosporinem OATP1B1/3substrátem OATP1BLéčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP2C9 a/nebo CYP2CSoučasné podávání přípravku PREVYMIS s vorikonazolem sníženým plazmatickým koncentracím vorikonazolu, což ukazuje, že letermovir je induktorem
CYP2C19. CYP2C9 je pravděpodobně rovněž indukován. Letermovir má potenciál snížit expozici
substrátům CYP2C9 a/nebo CYP2C19, což potenciálně vede k subterapeutickým hladinám.
- Příklady takových léčivých přípravků zahrnují warfarin, vorikonazol, diazepam, lansoprazol,
omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidin, tolbutamid Předpokládá se, že tento vliv bude méně výrazný u perorálně podávaného letermoviru
bez cyklosporinu, než u intravenózně podávaného letermoviru s cyklosporinem nebo
bez cyklosporinu, nebo perorálně podávaného letermoviru s cyklosporinem. To je nutno brát v úvahu
při změně režimu podávání letermoviru během léčby přípravkem, který je substrátem CYP2C9 nebo
CYP2C19. Viz také obecné informace o indukci uvedené výše, které se týkají časového průběhu
interakce.
Léčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP2CLetermovir in vitro inhibuje CYP2C8, ale na základě svého indukčního potenciálu může rovněž
indukovat CYP2C8. In vivo je čistý efekt neznámý.
- Příkladem léčivých přípravků, které jsou eliminovány hlavně CYP2C8, je repaglinid Současné podávání repaglinidu a letermoviru s cyklosporinem nebo bez cyklosporinu se
nedoporučuje.
Léčivé přípravky transportované P-gp ve střevěLetermovir je induktorem intestinálního P-gp. Podávání přípravku PREVYMIS může vést ke klinicky
relevantnímu poklesu plazmatických koncentrací současně podávaných léčivých přípravků, které jsou
ve střevě významně transportovány pomocí P-gp, jako je dabigatran a sofosbuvir.
Léčivé přípravky metabolizované CYP2B6, UGT1A1 nebo transportované BCRP nebo OATP2BLetermovir je in vivo obecným induktorem, ale bylo rovněž pozorováno, že in vitro inhibuje CYP2BUGT1A1, BCRP a OATP2B1. Čistý vliv in vivo není znám. Proto se plazmatické koncentrace
léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů nebo transportérů, mohou při současném
podávání s letermovirem zvýšit nebo snížit. Lze doporučit další sledování; viz souhrny údajů
o přípravku k těmto léčivým přípravkům.
- Příklady léčivých přípravků, které jsou metabolizovány CYP2B6, zahrnují bupropion.
- Příklady léčivých přípravků, které jsou metabolizovány UGT1A1, jsou raltegravir a dolutegravir.
- Příklady léčivých přípravků, které jsou transportovány BCRP, zahrnují rosuvastatin a sulfasalazin.
- Příkladem léčivého přípravku transportovaného OATP2B1 je celiprolol.
Léčivé přípravky transportované renálním transportérem OATÚdaje in vitro ukazují, že letermovir je inhibitorem OAT3; proto může letermovir být inhibitorem
OAT3 in vivo. Plazmatické koncentrace léčivých přípravků transportovaných OAT3 mohou být
zvýšeny.
- Příklady léčivých přípravků transportovaných OAT3 zahrnují ciprofloxacin, tenofovir, imipenem
a cilastatin.
Obecné informace
Pokud se kvůli léčbě přípravkem PREVYMIS upraví dávkování současně podávaných léčivých
přípravků, po dokončení léčby přípravkem PREVYMIS se musí dávkování opět upravit. Úprava
dávkování může být rovněž potřebná při změně imunosupresiva.
Tabulka 1 uvádí přehled prokázaných nebo potenciálně klinicky významných lékových interakcí.
Popsané lékové interakce jsou založeny na studiích provedených s přípravkem PREVYMIS nebo jde
o predikované lékové interakce, které se u přípravku PREVYMIS mohou objevit Tabulka 1: Interakce a dávkovací doporučení pro jiné léčivé přípravky. Mějte prosím
na paměti, že tabulka není rozsáhlá, ale poskytuje příklady klinicky relevantních interakcí**.
Viz také obecný text o lékových interakcích výše.
Současně podávané
léčivo
Vliv na koncentraci †
průměrná hodnota pro AUC, Cmax
mechanismus účinku)
Doporučení týkající se současného
podávání s přípravkem PREVYMIS
Antibiotika
nafcillinInterakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ letermovir
Nafcillin může snižovat plazmatické
koncentrace letermoviru.
Současné podávání přípravku PREVYMIS
a nafcillinu není doporučeno.
Antimykotika
flukonazol
dávkadávka)
↔ flukonazol
AUC 1,03 AUC 1,11 nebyly studovány.
Očekává se:
↔ flukonazol
↔ letermovir
Úprava dávkování není nutná.
itrakonazol jednou denně
p.o.denně p.o.)
↔ itrakonazol
AUC 0,76 AUC 1,33 posakonazol‡
dávka↔ posakonazol
AUC 0,98 vorikonazol‡
denně↓ vorikonazol
AUC 0,56 doporučuje se monitorování
terapeutických hladin vorikonazolu, a to
první 2 týdny po nasazení nebo vysazení
letermoviru, i po změně cesty podávání
letermoviru nebo imunosupresiva.
Pokud není specifikováno jinak, studie interakcí byly provedeny s perorálním letermovirem
bez cyklosporinu. Mějte prosím na paměti, že interakční potenciál a klinické důsledky se mohou měnit
v závislosti na tom, zda se letermovir podává perorálně nebo intravenózně a zda se současně podává
cyklosporin. Při změně cesty podávání nebo změně imunosupresiva je nutno zrevidovat doporučení
týkající se současného podávání.
Současně podávané
léčivo
Vliv na koncentraci †
průměrná hodnota pro AUC, Cmax
mechanismus účinku)
Doporučení týkající se současného
podávání s přípravkem PREVYMIS
Antimykobakteriální látky
rifabutin Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ letermovir
Rifabutin může snižovat plazmatické
koncentrace letermoviru.
Současné podávání přípravku PREVYMIS
a rifabutinu není doporučeno.
rifampicinVícenásobné dávky rifampicinu snižují
plazmatické koncentrace letermoviru.
Současné podávání přípravku PREVYMIS
a rifampicinu není doporučeno.
dávka p.o.letermovir jednorázová dávka
p.o.)
↔ letermovir
AUC 2,03 P-gp)
dávkaintravenózněletermovir jednorázová dávka
p.o.)
↔ letermovir
AUC 1,58 P-gp)
denně p.o./
letermovir jednou denně p.o.)
↓ letermovir
AUC 0,81 gp/UGT)
denně p.o. po rifampicinuletermovir jednou denně p.o.)
↓ letermovir
AUC 0,15 Antipsychotika
thioridazinInterakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ letermovir
Thioridazin může snižovat plazmatické
koncentrace letermoviru.
Současné podávání přípravku PREVYMIS
a thioridazinu není doporučeno.
Antagonisté endotelinových receptorů
bosentan Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ letermovir
Bosentan může snižovat plazmatické
koncentrace letermoviru.
Současné podávání přípravku PREVYMIS
a bosentanu není doporučeno.
Současně podávané
léčivo
Vliv na koncentraci †
průměrná hodnota pro AUC, Cmax
mechanismus účinku)
Doporučení týkající se současného
podávání s přípravkem PREVYMIS
Antivirotika
aciklovir‡
dávka↔ acikloviAUC 1,02 valaciklovirInterakce nebyla studována.
Očekává se:
↔ valaciklovir
Úprava dávkování není nutná.
Rostlinné přípravky
třezalka tečkovaná
perforatum)
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ letermovir
Třezalka tečkovaná může snižovat
plazmatické koncentrace letermoviru.
Současné podávání přípravku PREVYMIS
a třezalky tečkované je kontraindikováno.
Přípravky k léčbě HIV efavirenz Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ letermovir
↑ nebo ↓ efavirenz
CYP2BEfavirenz může snižovat plazmatické
koncentrace letermoviru.
Současné podávání přípravku PREVYMIS
a efavirenzu není doporučeno.
etravirin, nevirapin,
ritonavir, lopinavir
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ letermovir
Tato antivirotika mohou snižovat
plazmatické koncentrace letermoviru.
Současné podávání přípravku PREVYMIS
s těmito antivirotiky není doporučeno.
Inhibitory HMG-CoA reduktázy
atorvastatin‡dávka↑ atorvastatin
AUC 3,29 OATP1BJe nutno pečlivě monitorovat se statiny
související nežádoucí příhody, jako je
myopatie. Dávka atorvastatinu nemá
při současném podávání s přípravkem
PREVYMIS přesáhnout 20 mg denně#.
I když to nebylo studováno, pokud se
přípravek PREVYMIS podává současně
s cyklosporinem, předpokládá se, že míra
zvýšení plazmatických koncentrací
atorvastatinu bude vyšší než
při současném podávání s přípravkem
PREVYMIS samotným. Pokud se
přípravek PREVYMIS podává současně
s cyklosporinem, užívání atorvastatinu je
kontraindikováno.
Současně podávané
léčivo
Vliv na koncentraci †
průměrná hodnota pro AUC, Cmax
mechanismus účinku)
Doporučení týkající se současného
podávání s přípravkem PREVYMIS
simvastatin,
pitavastatin,
rosuvastatin
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↑ inhibitory HMG-CoA
reduktázy
OATP1BLetermovir může podstatně zvyšovat
plazmatické koncentrace těchto statinů.
Současné podávání se samotným
přípravkem PREVYMIS se nedoporučuje.
Pokud se přípravek PREVYMIS podává
současně s cyklosporinem, podávání
těchto statinů je kontraindikováno.
fluvastatin,
pravastatin
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↑ inhibitory HMG-CoA
reduktázy
BCRP)
Letermovir může zvyšovat plazmatické
koncentrace statinů.
Pokud se přípravek PREVYMIS podává
současně s těmito statiny, může být nutné
snížit dávku statinu#. Je nutno pečlivě
monitorovat se statiny související
nežádoucí příhody, jako je myopatie.
Pokud se přípravek PREVYMIS podává
současně s cyklosporinem, pravastatin se
nedoporučuje, zatímco u fluvastatinu může
být nezbytné snížení dávky#. Je nutno
pečlivě monitorovat nežádoucí účinky
statinů, jako je myopatie.
Imunosupresiva
cyklosporin
dávka↑ cyklosporin
AUC 1,66 Pokud se přípravek PREVYMIS podává
současně s cyklosporinem, je nutno dávku
přípravku PREVYMIS snížit na 240 mg
jednou denně Během léčby přípravkem PREVYMIS,
při změně cesty jeho podávání a při jeho
vysazení je nutné časté monitorování
koncentrací cyklosporinu v plné krvi,
přičemž dávku cyklosporinu je nutno
odpovídajícím způsobem upravit#.
cyklosporin
dávka↑ letermovir
AUC 2,11 dávka↔kyselina mykofenolová
AUC 1,08 AUC 1,18 Současně podávané
léčivo
Vliv na koncentraci †
průměrná hodnota pro AUC, Cmax
mechanismus účinku)
Doporučení týkající se současného
podávání s přípravkem PREVYMIS
sirolimus‡
dávka↑ sirolimus
AUC 3,40 Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↔ letermovir
Během léčby přípravkem PREVYMIS,
při změně cesty jeho podávání a při jeho
vysazení je nutné časté monitorování
koncentrace sirolimu v plné krvi, přičemž
dávku sirolimu je nutno odpovídajícím
způsobem upravit #.
Při zahájení nebo ukončení současného
podávání cyklosporinu s přípravkem
PREVYMIS se doporučuje časté
monitorování koncentrace sirolimu.
Pokud se přípravek PREVYMIS podává
současně s cyklosporinem, přečtěte si
ohledně specifických dávkovacích
doporučení při podávání sirolimu
s cyklosporinem také souhrn údajů
o přípravu s obsahem sirolimu.
Při současném podávání přípravku
PREVYMIS s cyklosporinem může být
míra zvýšení koncentrace sirolimu vyšší
než při podávání samotného přípravku
PREVYMIS.
takrolimus
dávka↑ takrolimus
AUC 2,42 Během léčby přípravkem PREVYMIS,
při změně cesty jeho podávání a při jeho
vysazení je nutné časté monitorování
koncentrací takrolimu v plné krvi, přičemž
dávku takrolimu je nutno odpovídajícím
způsobem upravit #.takrolimus
dávkadenně)
↔ letermovir
AUC 1,02 ethinylestradiol levonorgestrel
jednorázová dávka/letermovir denně)
↔ EE
AUC 1,42 AUC 1,36 Současně podávané
léčivo
Vliv na koncentraci †
průměrná hodnota pro AUC, Cmax
mechanismus účinku)
Doporučení týkající se současného
podávání s přípravkem PREVYMIS
další systémově
působící perorální
kontracepční
steroidy
riziko ↓ kontracepční steroidyLetermovir může snižovat plazmatické
koncentrace jiných kontracepčních
steroidů, čímž ovlivní jejich účinnost.
K zajištění odpovídajícího
antikoncepčního účinku perorálního
kontraceptiva je nutno volit přípravky
obsahující EE a LNG.
Antidiabetika
repaglinid Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↑ nebo ↓ repaglinid
CYP2C8 a OATP1B)
Letermovir může zvyšovat nebo snižovat
plazmatické koncentrace repaglinidu.
Současné podávání se nedoporučuje.
Pokud se přípravek PREVYMIS podává
současně s cyklosporinem, předpokládá se,
že plazmatické koncentrace repaglinidu se
v důsledku další inhibice OATP1B
cyklosporinem zvýší. Současné podávání
se nedoporučuje#.
glyburid Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↑ glyburid
CYP2CLetermovir může zvyšovat plazmatické
koncentrace glyburidu.
V prvních dvou týdnech po nasazení nebo
vysazení letermoviru i po změně cesty
podávání letermoviru se doporučuje časté
monitorování koncentrace glukózy.
Pokud se přípravek PREVYMIS podává
současně s cyklosporinem, ohledně
specifických dávkovacích doporučení si
přečtěte souhrn údajů o přípravu
s obsahem glyburidu.
Antiepileptika karbamazepin,
fenobarbitalInterakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ letermovir
Karbamazepin nebo fenobarbital mohou
snižovat plazmatické koncentrace
letermoviru.
Současné podávání přípravku PREVYMIS
a karbamazepinu nebo fenobarbitalu není
doporučeno.
Současně podávané
léčivo
Vliv na koncentraci †
průměrná hodnota pro AUC, Cmax
mechanismus účinku)
Doporučení týkající se současného
podávání s přípravkem PREVYMIS
fenytoin Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ letermovir
↓ fenytoin
koncentrace letermoviru.
Letermovir může snižovat plazmatické
koncentrace fenytoinu.
Současné podávání přípravku PREVYMIS
a fenytoinu není doporučeno.
Perorální antikoagulancia
warfarin Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ warfarin
koncentrace warfarinu.
Pokud se současně s přípravkem
PREVYMIS podává warfarin, je nutno
často kontrolovat INR - mezinárodní
normalizovaný poměr#. V prvních dvou
týdnech po nasazení nebo vysazení
letermoviru i po změně cesty podávání
letermoviru nebo imunosupresiva se
doporučuje monitorování.
dabigatran Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ dabigatran
Letermovir může snižovat plazmatické
koncentrace dabigatranu a může snižovat
účinnost dabigatranu. Kvůli riziku snížené
účinnosti dabigatranu je nutno se vyhnout
současnému podávání dabigatranu.
Pokud se přípravek PREVYMIS podává
současně s cyklosporinem, je dabigatran
kontraindikován.
Sedativamidazolam
dávka intravenózněletermovir jednou denně p.o.)
midazolam jednorázová dávka
p.o.denně p.o.↑ midazolam
intravenózně:
AUC 1,47 AUC 2,25 Během současného podávání přípravku
PREVYMIS s midazolamem je nutno
provádět pečlivé klinické monitorování
útlumu dechu a/nebo prodloužené sedace.
Je nutno zvážit úpravu dávky
midazolamu#. Zvýšení plazmatických
koncentrací midazolamu může být větší,
pokud se perorální midazolam podává
s letermovirem v klinické dávce,
než v hodnocené dávce.
Současně podávané
léčivo
Vliv na koncentraci †
průměrná hodnota pro AUC, Cmax
mechanismus účinku)
Doporučení týkající se současného
podávání s přípravkem PREVYMIS
Opioidní agonisté
Příklady: alfentanil,
fentanyl
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↑ opioidy metabolizované
CYP3A
Během současného podávání se
doporučuje časté monitorování
nežádoucích účinků souvisejících s těmito
léčivými přípravky. Může být potřeba
upravit dávku opioidů metabolizovaných
CYP3A# Monitorování se doporučuje také při
změně cesty podávání. Pokud se přípravek
PREVYMIS podává současně
s cyklosporinem, může být vzestup
plazmatických koncentrací opioidů
metabolizovaných CYP3A větší.
Při současném podávání přípravku
PREVYMIS v kombinaci s cyklosporinem
a alfentanilem nebo fentanylem je nutno
provádět pečlivé klinické monitorování
útlumu dechu a/nebo prodloužené sedace.
Viz příslušné souhrny údajů o přípravku
Antiarytmické léčivé přípravky
amiodaron Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↑ amiodaron
a inhibice nebo indukce
CYP2CLetermovir může zvyšovat plazmatické
koncentrace amiodaronu.
Během současného podávání se
doporučuje časté monitorování
nežádoucích účinků souvisejících
s amiodaronem. Pokud se amiodaron
podává současně s přípravkem
PREVYMIS, je nutno provádět pravidelné
monitorování koncentrací amiodaronu#.
chinidin Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↑ chinidin
Letermovir může zvyšovat plazmatické
koncentrace chinidinu.
Při podávání přípravku PREVYMIS
s chinidinem je nutno provádět pečlivé
klinické monitorování. Viz příslušný
souhrn informací o přípravku#.
Kardiovaskulární léčivé přípravky
digoxin‡dávkadenně↔ digoxin
AUC 0,88 Úprava dávkování není nutná.
Současně podávané
léčivo
Vliv na koncentraci †
průměrná hodnota pro AUC, Cmax
mechanismus účinku)
Doporučení týkající se současného
podávání s přípravkem PREVYMIS
Inhibitory protonové pumpy
omeprazol
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓omeprazol
Očekává se:
↔ letermovir
Letermovir může snižovat plazmatické
koncentrace substrátů CYP2CMůže být potřeba klinického monitorování
a úprava dávky.
pantoprazolInterakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ pantoprazol
indukce CYP2CInterakce nebyla studována.
Očekává se:
↔ letermovir
Letermovir může snižovat plazmatické
koncentrace substrátů CYP2C19.
Může být potřebné klinické monitorování
a úprava dávky.
Psychostimulancia
modafinil Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ letermovir
Modafinil může snižovat plazmatické
koncentrace letermoviru.
Současné podávání přípravku PREVYMIS
a modafinilu není doporučeno.
*Tato tabulka neposkytuje úplný výčet.
† ↓ =snížení, ↑ =zvýšení
↔ =bez klinicky relevantní změny
‡ Jednostranná interakční studie hodnotící vliv letermoviru na současně podávaný léčivý přípravek.
§ Tato data ukazují efekt rifampicinu na letermovir 24 hodin po závěrečné dávce rifampicinu.
#Viz příslušný souhrn údajů o přípravku.
Pediatrická populace
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o používání letermoviru u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu Podávání přípravku PREVYMIS se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají
antikoncepci, nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se letermovir vylučuje do lidského mateřského mléka.
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování letermoviru do mléka
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno
rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku PREVYMIS.
Fertilita
U potkanů nedošlo k žádným účinkům na samičí fertilitu. Ireverzibilní testikulární toxicita a poruchy
fertility byly pozorovány u potkaních samců, nikoli však u myších či opičích samců.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek PREVYMIS může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Během léčby
přípravkem PREVYMIS byla u některých pacientů hlášena únava a vertigo, což může mít vliv
na pacientovu schopnost řídit a obsluhovat stroje
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Hodnocení bezpečnosti přípravku PREVYMIS bylo založeno na klinickém hodnocení fáze 3 placebo a po dobu 24 týdnů po transplantaci byli sledováni z hlediska bezpečnosti Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vyskytujícími se u nejméně 1 % subjektů ve skupině léčené
přípravkem PREVYMIS a s frekvencí vyšší než u placeba byly: nauzea a zvracení Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, které vedly k vysazení přípravku PREVYMIS, byly nauzea
Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly zjištěny u pacientů užívajících přípravek PREVYMIS v klinických
studiích. Nežádoucí účinky jsou dále uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence
jsou definovány následovně: velmi časté < 1/100Tabulka 2: Nežádoucí účinky zjištěné u přípravku PREVYMIS
Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního systému
Méně časté hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté snížení chuti k jídlu
Poruchy nervového systému
Méně časté dysguezie, bolest hlavy
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté vertigo
Gastrointestinální poruchy
Časté nauzea, průjem, zvracení
Méně časté bolest břicha
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení
aspartátaminotransferázy
Poruchy kosterní a svalové soustavy a pojivové tkáněMéně časté svalové spasmy
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté zvýšení kreatininu v krvi
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté únava, periferní edém
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
S předávkováním přípravku PREVYMIS u lidí nejsou žádné zkušenosti. Během klinického hodnocení
fáze 1 dostávalo 86 zdravých subjektů dávky přípravku PREVYMIS pohybující se od 720 mg/den
do 1 440 mg/den až po dobu 14 dní. Profil nežádoucích účinků byl podobný profilu při klinické dávce
480 mg/den. Na předávkování přípravkem PREVYMIS není žádné specifické antidotum.
Při předávkování se doporučuje pacienta sledovat na nežádoucí účinky a nasadit příslušnou
symptomatickou léčbu.
Není známo, zda by dialýza vedla k významnému odstraňování přípravku PREVYMIS ze
systémového oběhu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiinfektiva pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika,
ATC kód: J05AXMechanismus účinku
Letermovir inhibuje DNA terminázový komplex CMV, který je potřebný ke štěpení a sbalení nově
vytvořené virové DNA. Letermovir ovlivňuje tvorbu genomů o správné délce jednotek a interferuje se
zráním virionu.
Antivirová aktivita
Medián EC50 letermoviru proti souboru klinických izolátů CMV v modelu buněčné kultury infekce byl
2,1 nM Virová rezistence
V buněčné kultuře
CMV geny UL51, UL56 a UL89 kódují podjednotky CMV DNA terminázy. V buněčné kultuře byly
potvrzeny mutace CMV se sníženou citlivostí na letermovir. Hodnoty EC50 pro rekombinantní mutace
CMV exprimující substituce na pUL51 T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S,
N368Dviru divokého typu; tyto substituce pravděpodobně nejsou klinicky relevantní. Hodnoty ECu rekombinantních mutací CMV exprimujících pUL56 substituce N232Y, V236L, V236M, E237D,
E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S a R369T byly až 9 300násobně vyšší než hodnoty EC50 u referenčního viru divokého typu; některé tyto substituce
byly pozorovány u pacientů, u kterých došlo v klinických hodnoceních k selhání profylaxe V klinických hodnoceních
V klinickém hodnocení fáze 2b hodnotícím dávky letermoviru 60, 120 nebo 240 mg/den nebo placeba
po dobu až 84 dní u 131 příjemců HSCT byla provedena sekvenční DNA analýza vybraných oblastí
genu UL56 letermovirem, u kterých došlo k selhání profylaxe a pro které byly vzorky dostupné k analýze. Jeden
subjekt V klinickém hodnocení fáze 3 genů UL56 a UL89, a to na vzorcích získaných od 40 subjektů léčených letermovirem, v populaci
FAS, u kterých došlo k selhání profylaxe a pro které byly vzorky dostupné k analýze. U dvou subjektů
byla zjištěna genotypová varianta měl detekovatelnou DNA CMV ve výchozím stavu pUL56, C325W a R369T detekované po ukončení používání letermoviru.
Zkřížená rezistence
Zkřížená rezistence s léčivými přípravky, které mají jiný mechanismus účinku, není pravděpodobná.
Letermovir je plně aktivní proti virovým populacím se substitucemi poskytujícími rezistenci vůči
inhibitorům CMV DNA polymerázy kmenů CMV se substitucemi spojenými s rezistencí na letermovir byla plně citlivá na cidofovir,
foskarnet a ganciklovir s výjimkou rekombinantního kmene s pUL56 E237G substitucí, která je
spojená s 2,1násobnou redukcí citlivosti na ganciklovir ve srovnání s divokým kmenem.
Elektrofyziologie srdce
V randomizované, jednodávkové, placebem a aktivním komparátorem kontrolované 400 mg p.o.hodnoceny účinky letermoviru v dávkách až 960 mg intravenózně na interval QTc. Letermovir
po dávce 960 mg intravenózně s plazmatickými koncentracemi přibližně dvojnásobně vyššími než
po dávce 480 mg intravenózně neprodlužuje klinicky významnou měrou interval QTc.
Klinická účinnost a bezpečnost
Dospělí příjemci transplantátu alogenních krvetvorných kmenových buněk séropozitivní na CMV [R+]
K vyhodnocení profylaxe pomocí letermoviru jako preventivní strategie při infekci nebo onemocnění
CMV byla účinnost letermoviru hodnocena v multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii fáze 3 alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk se současně podával cyklosporin, nebo placebem. Randomizace byla stratifikována podle pracoviště
a rizika po transplantaci HSC po transplantaci. Letermovir byl podáván buď perorálně, nebo intravenózně; dávka letermoviru byla
stejná bez ohledu na cestu podání. Subjekty byly sledovány do 24. týdne po transplantaci s ohledem
na primární kritérium hodnocení účinnosti s pokračujícím následným pozorováním do 48. týdne
po transplantaci.
CMV DNA byla u subjektů monitorována každý týden do 14. týdne po transplantaci a poté každé dva
týdny do 24. týdne po transplantaci, přičemž pokud byla hladina CMV DNA v krvi považována
za klinicky významnou, zahájila se standardní preemptivní léčba CMV. Subjekty byly pozorovány
do 48. týdne po transplantaci.
Z 565 léčených subjektů dostalo 373 subjektů letermovir dávku intravenózněintravenózněbyli běloši; 10 % byli Asiaté; 2 % byli černoši a 7 % byli Hispánci. Při vstupu do studie dostávalo
50 % subjektů myeloablativní režim, 52 % dostávalo cyklosporin a 42 % dostávalo takrolimus.
Nejčastějším primárním důvodem transplantace byla akutní myeloidní leukemie myeloblastický syndrom pozitivních na CMV DNA.
Při vstupu do studie mělo 31 % subjektů vysoké riziko reaktivace, jak je definováno podle jednoho
nebo více z následujících kritérií: dárce příbuzný s ohledem na hlavní histokompatibilní komplex
HLA-A, -B nebo –DR; haploidentický dárce; nepříbuzný dárce s nejméně jednou neshodou na jednom
z následujících čtyř lokusů genu HLA: HLA-A, -B, -C a -DRB1; použití pupečníkové krve jako zdroje
kmenových buněk; podávání štěpů ex vivo zbavených T-buněk; reakce štěpu proti hostiteli Versus-Host Disease - GVHDPrimární cílový parametr bezpečnosti
Primární cílový parametr bezpečnosti pro klinicky významnou infekci CMV bylo ve studii Pdefinováno jako výskyt hladiny CMV DNA v krvi, která vyžadovala preemptivní léčbu CMV, nebo
výskyt onemocnění konečného orgánu vyvolaného CMV. Byl použit přístup, kdy subjekt, který studii
nedokončil, se považoval za subjekt, u kterého nebylo dosaženo úspěchu NC=Fve 24. týdnu po transplantaci chyběl výsledek, byly počítány jako subjekty, u kterých nebylo dosaženo
úspěchu.
V analýze endpointu vykázal letermovir vyšší účinnost než placebo, jak je uvedeno v tabulce Odhadovaný rozdíl v léčbě -23,5 % byl statisticky významný Tabulka 3: P001: Výsledky popisující účinnost u příjemců HSCT Letermovir Placebo
Primární kritérium účinnosti
122 Důvody neúspěchu†
Klinicky významná infekce CMV 57 Hladiny CMV DNA v krvi vyžadující preemptivní léčbu CMV 52 Onemocnění koncového orgánu vyvolané CMV 5 Studii nedokončil 56 Chybí výsledek 9
Rozdíl v léčbě upravený podle vrstvy Rozdíl Hodnota p <0,0001
† Kategorie neúspěchu se navzájem vylučují a jsou založeny na hierarchii kategorií v uvedeném
pořadí.
§ 95% intervaly spolehlivosti a hodnota p pro rozdíly v léčbě v procentech odpovědi byly vypočítány
pomocí Mantel-Haenszelovy metody upravené podle vrstvy při rozdílu váženém pomocí harmonické
průměrné hodnoty velikosti vzorku na léčebnou větev u každé vrstvy K prohlášení statistické významnosti byla použita jednostranná hodnota p ≤0,FAS=Full analysis set; FAS zahrnuje randomizované subjekty, které dostaly nejméně jednu dávku
hodnoceného léčiva, přičemž vylučuje subjekty, které měly při vstupu detekovatelnou CMV DNA.
Přístup k zacházení s chybějícími hodnotami: přístup, kdy subjekt, který studii nedokončil, se
považoval za subjekt, u kterého nebylo dosaženo úspěchu Při přístupu NC=F byl neúspěch definován jako všechny subjekty s klinicky významnou infekcí
CMV nebo které studii předčasně ukončily nebo u kterých při návštěvě ve 24. týdnu po transplantaci
chyběl výsledek.
n = počet subjektů v každé léčebné skupině.
n Poznámka: podíl subjektů, které měly 1. den detekovatelnou CMV DNA, u kterých se do 24. týdne
po transplantaci vyvinula klinicky významná CMV infekce, byl ve skupině léčené letermovirem
64,6 % hodnotou p <0,Faktory spojené s hladinou CMV DNA v krvi po 14. týdnu po transplantaci u subjektů léčených
letermovirem zahrnovaly vysoké výchozí riziko reaktivace CMV, GVHD podávání kortikosteroidů
a CMV negativní sérostatus u dárce.
Obrázek 1: P001: Kaplan-Meierova křivka doby do zahájení preemptivní léčby CMV nebo
do nástupu onemocnění koncového orgánu vyvolaného CMV do 24. týdne po transplantaci
u příjemců HSCT Kumulativní
hodnota
klini
cky významné infekce CMV Týdny po transplantaci
Týden 0 Týden 14Týden Počet rizikových osob
LetermovirPlaceboLetermovir vs Placebo
P-hodnota dvoustrannéhostratifikovaného log-rank testu <0.6,8 %
18,9 %
41,3 %
44,3 %
LetermoviPlacebo
V incidenci přihojení ani v době do přihojení štěpu nebyl mezi skupinami léčenými přípravkem
PREVYMIS a placebem žádný rozdíl.
Účinnost byla ve všech skupinách konzistentně vyšší při použití letermoviru, včetně skupin s nízkým
a vysokým rizikem reaktivace CMV, při všech přípravných režimech a při všech současných
imunosupresivních režimech Obrázek 2: P001: Forestova křivka podílu subjektů, které do 24. týdne po transplantaci zahájily
preemptivní léčbu CMV nebo měly onemocnění koncového orgánu vyvolané CMV podle
vybraných podskupin NC=F, Non-Completer=Failure. Při přístupu NC=F byly subjekty, které studii ukončily před 24. týdnem po transplantaci nebo u kterých
ve 24. týdnu po transplantaci chyběl výsledek, počítány jako subjekty, u kterých nebylo dosaženo úspěchu.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem PREVYMIS u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při profylaxi CMV
infekce
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika letermoviru byla charakterizována po perorálním a intravenózním podání zdravým
subjektům a příjemcům HSCT. Expozice letermoviru se zvyšovala více než na dávce závislým
způsobem při perorálním i intravenózním podání. Pravděpodobným mechanismem je
saturace/autoinhibice OATP1BU zdravých subjektů byly při perorálním podávání letermoviru 480 mg jednou denně geometrické
průměrné hodnoty AUC a Cmax v rovnovážném stavu 71 500 ng•hod/ml, respektive 13 000 ng/ml.
Letermovir dosáhl rovnovážného stavu za 9 až 10 dní s akumulačním poměrem 1,2 ohledně AUC
a 1,0 ohledně Cmax.
-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 Rozdíl letermovir - placebo Upřednostňuje letermovir
Takrolimus Příprava se sníženou intenzitou Nemyeloablativní Přípravný režim
Myeloablativní Kostní dřeň Vysoké riziko Celkem farmakokinetických analýz klinicky významné; účinnost byla konzistentní v celém rozmezí expozic pozorovaných ve studii PTabulka 4: Hodnoty AUC letermoviru Léčebný režim Medián 480 mg perorálně, bez cyklosporinu 34 400 fáze Absorpce
Letermovir byl rychle absorbován, přičemž maximálních plazmatických koncentrací bylo dosaženo
v mediánu při podávání 480 mg letermoviru perorálně jednou denně bez cyklosporinu biologická dostupnost
letermoviru odhadnuta na přibližně 35 %. Interindividuální variabilita biologické dostupnosti byla
odhadnuta na přibližně 37 %.
Vliv cyklosporinu
U příjemců HSCT se při současném podávání cyklosporinu zvyšovaly plazmatické koncentrace
letermoviru v důsledku inhibice OATP1B. Biologická dostupnost letermoviru byla odhadnuta
na přibližně 85 % , pokud se pacientům podávalo 240 mg letermoviru perorálně jednou denně
s cyklosporinem.
Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, je doporučená dávka letermoviru 240 mg
jednou denně Vliv potravy
U zdravých subjektů nemělo perorální podání jedné 480mg dávky letermoviru se standardním vysoce
tučným a vysokokalorickým jídlem žádný vliv na celkovou expozici bez jídla, jak tomu bylo v klinických hodnoceních Distribuce
Na základě populačních farmakokinetických analýz se po intravenózním podání příjemcům HSCT
průměrná hodnota distribučního objemu v rovnovážném stavu odhaduje na 45,5 litru.
Letermovir je in vitro rozsáhle vázán na hodnoceném koncentračním rozmezí při nižších koncentracích. Při hodnocení in vitro je poměr letermoviru mezi krví a plasmou 0,56 a není
závislý na koncentračním rozmezí V předklinických studiích distribuce se letermovir distribuoval do orgánů a tkání, kdy nejvyšší
koncentrace byly pozorovány v gastrointestinálním traktu, žlučovodu a játrech a s nízkými
koncentracemi v mozku.
Biotransformace
Většinu látek v plasmě, které nějak souvisejí s letermovirem v plasmě tvoří nezměněná mateřská látka
glukuronidací zprostředkovanou UGT1A1/1AEliminace
U zdravých subjektů je při intravenózní dávce letermoviru 480 mg průměrná hodnota zdánlivého
eliminačního poločasu přibližně 12 hodin. Hlavní eliminační cestou letermoviru je vylučování do žluči
i přímá glukuronidace. Tento proces zahrnuje transportéry jaterního vychytávání OATP1B1 a následované glukuronidací katalyzovanou UGT1ANa základě populační farmakokinetické analýzy je u příjemců HSCT po intravenózním podání 480 mg
zdánlivá clearance letermoviru v rovnovážném stavu odhadována na 4,84 l/hod. Interindividuální
variabilita clearance se odhaduje na 24,6 %.
Exkrece
Po perorálním podání radioaktivně značeného letermoviru bylo 93,3 % radioaktivity zjištěno
ve stolici. Většina letermoviru byla vyloučena žlučí jako nezměněná mateřská látka s menším
množstvím nestabilní. Vylučování letermoviru do moči bylo zanedbatelné Farmakokinetika u zvláštních populací
Porucha funkce jateAUC volného letermoviru byla v porovnání se zdravými subjekty u subjektů se středně závažnou
těžkou poruchou funkce jater nejsou klinicky relevantní.
Výrazné vzestupy expozice volného letermoviru se předpokládají u pacientů se středně těžkou
poruchou funkce jater kombinovanou se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin
Porucha funkce ledvin
AUC volného letermoviru byla v porovnání se zdravými subjekty u subjektů se středně těžkou 31,0 až 56,8 ml/min/1,73m2o přibližně 115, respektive 81 % vyšší. Tyto změny expozice letermoviru v důsledku středně těžké
nebo těžké poruchy funkce ledvin se nepovažují za klinicky relevantní. Subjekty s onemocněním
ledvin v konečném stádiu studovány nebyly.
Tělesná hmotnost
Na základě populačních farmakokinetických analýz se odhaduje, že v porovnání se subjekty s tělesnou
hmotností 67 kg je u subjektů s tělesnou hmotností 80 až 100 kg AUC letermoviru o 18,7 % nižší.
Tento rozdíl není klinicky relevantní.
Rasa
Na základě populačních farmakokinetických analýz se odhaduje, že AUC letermoviru je v porovnání
s bělochy u Asiatů o 33,2 % vyšší. Tato změna není klinicky relevantní.
Pohlaví
Na základě populačních farmakokinetických analýz není v porovnání s muži u žen ve farmakokinetice
letermoviru žádný rozdíl.
Starší osoby
Na základě populačních farmakokinetických analýz nemá věk na farmakokinetiku letermoviru žádný
vliv. Na základě věku není nutná úprava dávkování.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Obecná toxicita
Ireverzibilní testikulární toxicita byla zaznamenána pouze u potkanů při systémových expozicích
vyznačovala degenerací seminiferózních tubulů a oligospermií a zbytky buněk v nadvarlatech se
sníženou hmotností varlat a nadvarlat. Při expozicích při doporučené humánní dávce nebyla testikulární toxicita u potkanů pozorována. Testikulární toxicita
nebyla pozorována u myší ani opic při nejvyšších testovaných dávkách při expozicích až 4násobných,
respektive 2násobných v porovnání s expozicemi u lidí při doporučené humánní dávce. Význam
pro lidi není znám.
Je známo, že hydroxypropylbetadex může u potkanů vyvolat vakuolizaci ledvin, pokud se podává
intravenózně v dávkách vyšších než 50 mg/kg/den. Vakuolizace byla zaznamenána v ledvinách
potkanů, kterým se podával intravenózně letermovir formulovaný s 1500 mg/kg/den cyklodextrinovou
pomocnou látkou hydroxypropylbetadex.
Karcinogeneze
Studie karcinogenity nebyly s letermovirem provedeny.
Mutageneze
Letermovir nebyl genotoxický v řadě testů in vitro nebo in vivo, včetně testů mikrobiální mutageneze,
chromozomální aberace v ovariálních buňkách křečíka čínského a u testů mikrojádra u myší in vivo.
Reprodukce
Fertilita
Ve studiích fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů nebyly pozorovány žádné účinky
letermoviru na samičí fertilitu. U potkaních samců byla při systémových expozicích ≥ 3násobně
překračujících AUC u lidí při doporučené humánní dávce pozorována snížená koncentrace spermií,
snížená motilita spermií a snížená plodnost U opic, kterým se podával letermovir, nebyly na základě histopatologického vyšetření, měření
velikosti varlat, analýzy hormonů v krvi a vyšetření spermatu 2násobných oproti AUC u lidí při doporučené humánní dávce pozorovány žádné důkazy testikulární
toxicity.
Vývoj
U potkanů byla při dávce 250 mg/kg/den zaznamenána toxicita pro matku snížená hmotnost plodu s opožděnou osifikací, mírně edematózní plody a zvýšená incidence zkrácené
pupečníkové šňůry a variací a malformací obratlů, žeber a pánve. Při dávce 50 mg/kg/den 2,5násobek AUC při doporučené humánní dávcena vývoj zaznamenány.
U králíků byla mateřská toxicita incidence malformací a variací obratlů a žeber.
Ve studii pre- a postnatálního vývoje se letermovir podával perorálně březím potkanům. Ani
při nejvyšších testovaných expozicích vývojová toxicita pozorována.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látekHydroxypropylbetadex Chlorid sodný
Hydroxid sodný 6.2 Inkompatibility
Nekompatibilní léčivé přípravky
Přípravek PREVYMIS koncentrát pro infuzní roztok je fyzikálně nekompatibilní s amiodaron-
hydrochloridem, amfotericinem B hydrochloridu, ciprofloxacinem, cyklosporinem, hydrochloridem diltiazemu, filgrastinem, gentamicin-
sulfátem, levofloxacinem, linezolidem, lorazepamem, midazolam-hydrochloridem, hydrochloridem
mofetil-mykofenolátu, ondansetronem, palonosetronem.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky, s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.Nekompatibilní intravenózní vaky a infuzní sady
Přípravek PREVYMIS, koncentrát pro infuzní roztok není kompatibilní s diethylhexyl-ftalátovými
Tento léčivý přípravek nesmí být používán s jinými intravenózními vaky a infuzními soupravami,
s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.3 Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička: 3 roky
Po otevření: použijte okamžitě
Uchovávání naředěného roztoku
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 48 hodin při teplotě
25 oC a na dobu 48 hodin při teplotě 2 oC – 8 oC.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele
a normálně nemá být doba delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud ředění neproběhlo
za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchováváníTento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem .
Podmínky uchovávání po naředění léčivého přípravku viz bod 6.6.5 Druh obalu a obsah balení
Injekční lahvička typu I s hliníkovým odtrhovacím uzávěrem obsahující 12 ml modrý uzávěrVelikost balení: 1 injekční lahvička.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s nímKoncentrát pro infuzní roztok přípravku PREVYMIS je určen pouze k jednorázovému použití.
Příprava
Pokyny pro přípravu a podání jsou pro každou dávku stejné.
Přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok musí být před intravenózním podáním
naředěn.
Před ředěním zkontrolujte obsah injekční lahvičky, s ohledem na změnu barvy nebo obsah pevných
částic. Přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok je čirý, bezbarvý roztok a může
obsahovat malé množství přípravku vlastních malých průsvitných nebo bílých částic. Nepoužívejte
injekční lahvičku, pokud je roztok kalný, zbarven nebo obsahuje látky jiné, než malé množství malých
průsvitných nebo bílých částic.
Přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nepoužívejte s intravenózními vaky
a infuzními sety obsahujícími polyuretanový nebo diethylhexyl-ftalátový Materiály neobsahující ftaláty neobsahují ani DEHP.
Netřeste s injekční lahvičkou přípravku PREVYMIS.
Přidejte jednu jednorázovou injekční lahvičku přípravku PREVYMIS koncentrát pro infuzní roztok do250ml předplněného intravenózního vaku
obsahujícího buď injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml glukózy a naředěný roztok promíchejte šetrným obracením. Netřeste s ním.
Po naředění je roztok přípravku PREVYMIS čirý a barevné rozpětí se pohybuje od bezbarvé až
po žluté. Variace barvy v tomto rozmezí neovlivňují kvalitu výrobku. Naředěný roztok má být
před podáním vizuálně zkontrolován na přítomnost částic a změny barvy. Naředěný roztok zlikvidujte,
pokud je kalný, zbarven nebo obsahuje látky jiné, než malé množství malých průsvitných nebo bílých
částic. Pokud je obsah injekční lahvičky přidán do 250ml intravenózního vaku, výsledná koncentrace
letermoviru je 0,9 mg/ml Podávání
Viz bod 4.Naředěný roztok přípravku PREVYMIS musí být podáván pomocí sterilního polyethersulfonového
Kompatibilní intravenózní roztoky a jiné léčivé přípravky
Přípravek PREVYMIS koncentrát pro infuzní roztok je kompatibilní s 0,9% roztokem chloridu
sodného a 5% roztokem glukózy.
Přípravek PREVYMIS nemá být podáván stejným intravenózním katetrem s jinými léčivými přípravky a kombinacemi ředidel kromě těch, které jsou uvedeny níže.
Seznam kompatibilních léčivých přípravků, pokud jsou přípravek PREVYMIS a léčivé
přípravky připraveny* v 0,9% chloridu sodném
• sodná sůl ampicilinu • flukonazol
• sodná sůl ampicilinu/sodná sůl
sulbaktamu
• humánní inzulín
• imunoglobulin proti buňkám brzlíku
koňského
• síran hořečnatý
• kaspofungin • methotrexát
• daptomycin • mikafungin
• fentanyl-citrát
*K potvrzení kompatibility současného podávání nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku.
Seznam kompatibilních léčivých přípravků, pokud jsou přípravek PREVYMIS a léčivé
přípravky připraveny* v 5% glukóze
• amfotericin B • anidulafungin • pentahydrát morfin-sulfátu
• sodná sůl cefazolinu • monohydrát norepinefrin-tartarátu
• ceftarolin • sodná sůl pantoprazolu
• disodná sůl ceftriaxonu • chlorid draselný
• doripenem • hydrogenfosforečnan draselný
• famotidin • takrolimus
• kyselina listová • telavancin
• sodná sůl gancikloviru • tigecyklin
*K potvrzení kompatibility současného podávání nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku.
†Amfotericin B Kompatibilní intravenózní vaky a infuzní sady
Přípravek PREVYMIS je kompatibilní s následujícími intravenózními vaky a materiály pro infuzní
sady. Všechny intravenózní vaky nebo materiály s infuzní sadou, které nejsou uvedeny níže, nemají
být používány.
Materiály intravenózního vaku
Polyvinylchlorid Materiály pro infuzní sady
PVC, polyethylen Plastifikátory
Tris Katetry
Radiokontrastní polyuretan
Nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLAEU/1/17/EU/1/17/9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 8. ledna Datum posledního prodloužení registrace: 24. srpna 10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Organon Heist bv
Industriepark 2220 Heist-op-den-Berg
Belgie
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného
za propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na zvláštní lékařský předpis a lékařský předpis s omezením
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
•Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace
a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku •Povinnost uskutečnit poregistrační opatření
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:
Popis Termín splnění
Za účelem optimalizace úrovně zajištění sterility držitel rozhodnutí o registraci měl provádět opatření uvedená v Protokolu
o schválení změny se vývoje, validace a zavedení terminální sterilizace.
31. března krok
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
Krabička pro 240mg potahované tablety
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKUPREVYMIS 240 mg potahované tablety
letermovirum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK Jedna potahovaná tableta obsahuje letermovirum 240 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEKObsahuje laktózu.
Další údaje naleznete v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍPotahovaná tableta
28x1 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
Tablety se polykají celé společně s vodou.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁNMIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ8. POUŽITELNOSTEXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍUchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/17/13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
prevymis 240 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECHBlistr pro 240mg potahované tablety1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKUPREVYMIS 240 mg tablety
letermovirum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACIMSD
3. POUŽITELNOSTEXP
4. ČÍSLO ŠARŽELot
5. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
Krabička pro 480mg potahované tablety
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKUPREVYMIS 480 mg potahované tablety
letermovirum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK Jedna potahovaná tableta obsahuje letermovirum 480 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEKObsahuje laktózu.
Další údaje naleznete v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍPotahovaná tableta
28x1 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
Tablety se polykají celé společně s vodou.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁNMIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ8. POUŽITELNOSTEXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍUchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/17/13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
prevymis 480 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECHBlistr pro 480mg potahované tablety1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKUPREVYMIS 480 mg tablety
letermovirum2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACIMSD
3. POUŽITELNOSTEXP
4. ČÍSLO ŠARŽELot
5. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
Krabička pro 240mg koncentrát pro infuzní roztok
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKUPREVYMIS 240 mg koncentrát pro infuzní roztok
letermovirum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK Jedna 12ml injekční lahvička obsahuje letermovirum 240 mg.
Jeden ml obsahuje letermovirum 20 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEKObsahuje sodík a cyklodextrin.
Další údaje naleznete v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍKoncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání po naředění, musí být podán infuzí pomocí in-line filtru.
Jednorázové použití
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁNMIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ8. POUŽITELNOSTEXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍUchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem .
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/17/13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
Štítek injekční lahvičky pro 240mg koncentrát pro infuzní roztok
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍPREVYMIS 240 mg sterilní koncentrát
letermovirum
i.v., musí být podán infuzí pomocí in-line filtru.
2. ZPŮSOB PODÁNÍ3. POUŽITELNOSTEXP
4. ČÍSLO ŠARŽELot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET6. JINÉ
MSD
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
Krabička pro 480mg koncentrát pro infuzní roztok
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKUPREVYMIS 480 mg koncentrát pro infuzní roztok
letermovirum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK Jedna 24ml injekční lahvička obsahuje letermovirum 480 mg.
Jeden ml obsahuje letermovirum 20 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEKObsahuje sodík a cyklodextrin.
Další údaje naleznete v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍKoncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání po naředění, musí být podán infuzí pomocí in-line filtru.
Jednorázové použití
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁNMIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ8. POUŽITELNOSTEXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍUchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/17/13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
Štítek injekční lahvičky pro 480mg koncentrát pro infuzní roztok
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍPREVYMIS 480 mg sterilní koncentrát
letermovirum
i.v., musí být podán infuzí pomocí in-line filtru.
2. ZPŮSOB PODÁNÍ3. POUŽITELNOSTEXP
4. ČÍSLO ŠARŽELot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET6. JINÉ
MSD
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
PREVYMIS 240 mg potahované tablety
PREVYMIS 480 mg potahované tablety
letermovirum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek PREVYMIS a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek PREVYMIS užívat3. Jak se přípravek PREVYMIS užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak přípravek PREVYMIS uchovávat6. Obsah balení a další informace1. Co je přípravek PREVYMIS a k čemu se používáPřípravek PREVYMIS je protivirový lék na lékařský předpis, který obsahuje léčivou látku letermovir.
Přípravek PREVYMIS je lék pro dospělé, kterým byla nedávno transplantována kostní dřeň. Tento lék
pomáhá zabránit onemocnění způsobenému CMV CMV je virus, který má mnoho lidí, aniž by o tom věděli. Obvykle CMV jen přetrvává v těle
a neškodí jim. Pokud se však Váš imunitní systém po transplantaci kostní dřeně oslabí, můžete být
onemocněním vyvolaným CMV silně ohrožen2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek PREVYMIS užívat
Neužívejte přípravek PREVYMIS, jestliže:
• jste alergickýv bodě 6• užíváte některý z těchto léků:
o pimozid – používá se na Touretteův syndrom
o námelové alkaloidy bolesti hlavy.
• užíváte následující rostlinný přípravek:
o třezalku tečkovanou Přípravek PREVYMIS neužívejte, pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného. Pokud si nejste
jistýnebo zdravotní sestrou.
Pokud užíváte přípravek PREVYMIS s cyklosporinem, neužívejte následující léčivé přípravky:
o dabigatran – používá se proti krevním sraženinám
o atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, pitavastatin – na vysoký cholesterol
Upozornění a opatření
Pokud rovněž užíváte lék na vysoký cholesterol a přípravek PREVYMIS“ dálenevysvětlitelné bolesti svalů, zejména pokud Vám nebude dobře nebo budete mít horečku. Poté bude
možná potřeba změnit lék nebo dávku. Další informace naleznete v příbalové informaci pro další lék.
Ke sledování následujících léčivých přípravků mohou být potřebné další krevní testy:
• cyklosporin, takrolimus, sirolimus
• vorikonazol
Děti a dospívající
Přípravek PREVYMIS není určen dětem a dospívajícím mladším 18 let. To proto, že přípravek
PREVYMIS nebyl u této věkové skupiny hodnocen.
Další léčivé přípravky a přípravek PREVYMIS
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívaljakým jiné léky fungují a jiné léky mohou ovlivnit fungování přípravku PREVYMIS. Váš lékař nebo
lékárník Vám sdělí, zda je pro Vás bezpečné přípravek PREVYMIS užívat s jinými léky.
Existují jisté léky, které s přípravkem PREVYMIS užívat nesmíte „Neužívejte přípravek PREVYMIS, jestliže:”Existují jisté další léky, které nesmíte užívat s přípravkem PREVYMIS a cyklosporinem pod nadpisem „Pokud užíváte přípravek PREVYMIS s cyklosporinem, neužívejte následující léčivé
přípravky:“Informujte také svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léků. Důvodem je, že lékař může
změnit Vaše léky nebo změnit jejich dávku:
• alfentanil – na silné bolesti
• fentanyl – na silné bolesti
• chinidin – na abnormální srdeční rytmus
• cyklosporin, takrolimus, sirolimus – používají se k zabránění odmítnutí transplantátu
• vorikonazol – na plísňové infekce
• statiny, jako je atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, simvastatin, pravastatin, pitavastatin –
na vysoký cholesterol
• glyburid, repaglinid – na vysoký krevní cukr
• karbamazepin, fenobarbital, fenytoin – na epileptické záchvaty • dabigatran, warfarin – používají se k ředění krve nebo na krevní sraženiny
• midazolam – používá se jako sedativum
• amiodaron – používá se k nápravě nepravidelného srdečního rytmu
• perorální • omeprazol, pantoprazol – na žaludeční vředy a jiné žaludeční problémy
• nafcillin – na bakteriální infekce
• rifabutin, rifampicin – na mykobakteriální infekce
• thioridazin – na psychiatrické poruchy
• bosentan – na vysoký krevní tlak v plicních cévách
• efavirenz, etravirin, nevirapin, lopinavir, ritonavir – na HIV
• modafinil – k léčbě nadměrné denní spavosti
O seznam léků, které se mohou navzájem ovlivňovat s přípravkem PREVYMIS, můžete požádat
svého lékaře nebo lékárníka.
Těhotenství
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým
lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Přípravek PREVYMIS se v těhotenství
nedoporučuje. To proto, že nebyl v těhotenství studován a není známo, zda přípravek PREVYMIS
nemůže Vaše dítě v době těhotenství poškodit.
Kojení
Pokud kojíte nebo kojení plánujete, informujte před tím, než začnete tento lék užívat, svého lékaře.
Kojení se při užívání přípravku PREVYMIS nedoporučuje. To proto, že není známo, zda se přípravek
PREVYMIS nedostává do mateřského mléka a zda se tak nedostane k Vašemu dítěti.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek PREVYMIS může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje nežádoucí účinky“ uvedený dálepříznaků, neřiďte dopravní prostředky nebo neobsluhujte stroje, dokud příznaky nevymizí.
Přípravek PREVYMIS obsahuje laktózu
Přípravek PREVYMIS obsahuje monohydrát laktózy. Pokud Vám lékař sdělil, že trpíte
nesnášenlivostí některých cukrů, obraťte se před tím, než začnete tento léčivý přípravek užívat,
na svého lékaře.
Přípravek PREVYMIS obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě “bez sodíku”.
3. Jak se přípravek PREVYMIS užíváVždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistýKolik přípravku se užívá
Doporučená dávka přípravku PREVYMIS je jedna 480mg tableta jednou denně. Pokud rovněž užíváte
cyklosporin, lékař Vám sníží dávku přípravku PREVYMIS na jednu 240mg tabletu jednou denně.
• Přípravek PREVYMIS užívejte každý den ve stejnou dobu.
• Užívejte jej s jídlem nebo bez jídla.
Jak se přípravek užívá
• Tablety polykejte celé společně s vodou. Tabletu nerozlamujte, nedrťte ani ji nežvýkejte.
Jestliže jste užilJestli že jste užilJestliže jste zapomnělJe velmi důležité, abyste dávky přípravku PREVYMIS nezapomínal• Pokud na dávku zapomenete, užijte ji, jakmile si vzpomenete. Pokud však již téměř nastal čas
na další dávku, opomenutou dávku vynechejte. Další dávku užijte v obvyklou dobu.
• Neužívejte dvě dávky přípravku PREVYMIS současně, abyste nahradil• Pokud si nejste jistýPřípravek PREVYMIS nepřestávejte užívat
Přípravek PREVYMIS nepřestávejte užívat bez předchozí porady s lékařem. Nepřipusťte, aby Vám
přípravek PREVYMIS došel. Tím se léku poskytne nejlepší možnost, aby Vás ochránil
před onemocněním vyvolaným CMV poté, co Vám bude transplantována kostí dřeň.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinkyPodobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob
• průjem
• pocit na zvracení • zvracení
Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 osob
• alergická reakce nebo kopřivku, svědění, otok.
• ztráta chuti k jídlu
• změny vnímání chutí
• bolest hlavy
• pocit, že se točíte • bolest břicha
• abnormality v laboratorních testech jaterních funkcí • svalové křeče
• vysoká hladina kreatininu v krvi – prokáže se v krevních testech
• silný pocit únavy
• otok rukou nebo nohou
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek PREVYMIS uchovávatUchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na papírové krabičce a blistru
za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte
v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informaceCo přípravek PREVYMIS obsahuje
Léčivou látkou je letermovirum. Jedna potahovaná tableta obsahuje letermovirum 240 mg nebo
480 mg.
Pomocnými látkami jsou:
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza bezvodý oxid křemičitý Potahová vrstva tablety
Monohydrát laktózy, hypromelóza Jak přípravek PREVYMIS vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek PREVYMIS 240 mg potahovaná tableta s vyraženým „591“ a na druhé s firemním logem. Tableta je 16,5 mm dlouhá a 8,5 mm široká.
Přípravek PREVYMIS 480 mg potahovaná tableta na jedné straně s vyraženým „595“ a na druhé s firemním logem. Tableta je 21,2 mm dlouhá
a 10,3 mm široká.
Tablety 28x1 jsou baleny v krabičce obsahující polyamid/Al/PVC – Al perforované jednodávkové
blistry Držitel rozhodnutí o registraci
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
Výrobce
Organon Heist bv
Industriepark 2220 Heist-op-den-Berg
Belgie
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. + 370 5 278 02 msd_lietuva@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 info-msdbg@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 dpoc_czechslovak@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 hungary_msd@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 4482 dkmail@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 msdeesti@merck.com
Norge
MSD Tlf: +47 32 20 73 msdnorge@msd.no
Ελλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ: +30 210 98 97 dpoc_greece@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 msd_info@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 msdpolska@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 inform_pt@merck.com
Hrvatska:
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 croatia_info@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: +40 21 529 29 msdromania@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland Limited
Tel: +353 Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: +386 1 5204 msd.slovenia@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: 800 23 99 89 Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ.: 800 00 673 Sverige
Merck Sharp & Dohme Tel: +46 77 medicinskinfo@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: + 371 msd_lv@merck.com
United Kingdom Merck Sharp & Dohme Ireland Limited
Tel: +353 Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Příbalová informace: informace pro pacienta
PREVYMIS 240 mg koncentrát pro infuzní roztok
PREVYMIS 480 mg koncentrát pro infuzní roztok
letermovirum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek PREVYMIS a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek PREVYMIS podán3. Jak se přípravek PREVYMIS podává4. Možné nežádoucí účinky5. Jak přípravek PREVYMIS uchovávat6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek PREVYMIS a k čemu se používáPřípravek PREVYMIS je protivirový lék na lékařský předpis, který obsahuje léčivou látku letermovir.
Přípravek PREVYMIS je lék pro dospělé, kterým byla nedávno transplantována kostní dřeň. Tento lék
pomáhá zabránit onemocnění způsobenému CMV CMV je virus, který má mnoho lidí, aniž by o tom věděli. Obvykle CMV jen přetrvává v těle
a neškodí jim. Pokud se však Váš imunitní systém po transplantaci kostní dřeně oslabí, můžete být
onemocněním vyvolaným CMV silně ohrožen2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek PREVYMIS podán
Přípravek PREVYMIS Vám nemá být podán, jestliže:
• jste alergickýv bodě 6• užíváte některý z těchto léků:
o pimozid – používá se na Touretteův syndrom
o námelové alkaloidy bolesti hlavy.
• užíváte následující rostlinný přípravek:
o třezalku tečkovanou Pokud se Vás něco z výše uvedeného týká, přípravek PREVYMIS Vám nemá být podán. Pokud si
nejste jistýlékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Pokud používáte přípravek PREVYMIS s cyklosporinem, neužívejte následující léčivé
přípravky:
o dabigatran – používá se proti krevním sraženinám
o atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin pitavastatin – na vysoký cholesterol
Upozornění a opatření
Pokud rovněž užíváte lék na vysoký cholesterol a přípravek PREVYMIS“ dálenevysvětlitelné bolesti svalů, zejména pokud vám nebude dobře nebo budete mít horečku. Poté bude
možná potřeba změnit lék nebo dávku. Další informace naleznete v příbalové informaci pro další lék.
Ke sledování následujících léčivých přípravků mohou být potřebné další krevní testy:
• cyklosporin, takrolimus, sirolimus
• vorikonazol
Děti a dospívající
Přípravek PREVYMIS není určen dětem a dospívajícím mladším 18 let. To proto, že přípravek
PREVYMIS nebyl u této věkové skupiny hodnocen.
Další léčivé přípravky a přípravek PREVYMIS
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívaljakým jiné léky fungují a jiné léky mohou ovlivnit fungování přípravku PREVYMIS. Váš lékař nebo
lékárník Vám sdělí, zda je pro Vás bezpečné přípravek PREVYMIS užívat s jinými léky.
Existují jisté léky, které s přípravkem PREVYMIS užívat nesmíte „Přípravek PREVYMIS Vám nemá být podán, jestliže:”Existují jisté další léky, které nesmíte užívat s přípravkem PREVYMIS a cyklosporinem pod nadpisem „Pokud používáte přípravek PREVYMIS s cyklosporinem, neužívejte následující léčivé
přípravky:“Informujte také svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léků. Důvodem je, že lékař může
změnit Vaše léky nebo změnit jejich dávku:
• alfentanil – na silné bolesti
• fentanyl – na silné bolesti
• chinidin – na abnormální srdeční rytmus
• cyklosporin, takrolimus, sirolimus – používají se k zabránění odmítnutí transplantátu
• vorikonazol – na plísňové infekce
• statiny, jako je atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, simvastatin, pravastatin, pitavastatin –
na vysoký cholesterol
• glyburid, repaglinid – na vysoký krevní cukr
• karbamazepin, fenobarbital, fenytoin – na epileptické záchvaty • dabigatran, warfarin – používají se k ředění krve nebo na krevní sraženiny
• midazolam – používá se jako sedativum
• amiodaron – používá se k nápravě nepravidelného srdečního rytmu
• perorální • omeprazol, pantoprazol – na žaludeční vředy a jiné žaludeční problémy
• nafcillin – na bakteriální infekce
• rifabutin, rifampicin – na mykobakteriální infekce
• thioridazin – na psychiatrické poruchy
• bosentan –na vysoký krevní tlak v plicních cévách
• efavirenz, etravirin, nevirapin, lopinavir, ritonavir – na HIV
• modafinil – k léčbě nadměrné denní spavosti
O seznam léků, které se mohou navzájem ovlivňovat s přípravkem PREVYMIS, můžete požádat
svého lékaře nebo lékárníka.
Těhotenství
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým
lékařem dříve, než Vám bude tento přípravek podán. Přípravek PREVYMIS se v těhotenství
nedoporučuje. To proto, že nebyl v těhotenství studován a není známo, zda přípravek PREVYMIS
nemůže Vaše dítě v době těhotenství poškodit.
Kojení
Pokud kojíte nebo kojení plánujete, informujte před tím, než Vám bude tento přípravek podán, svého
lékaře. Kojení se při užívání přípravku PREVYMIS nedoporučuje. To proto, že není známo, zda se
přípravek PREVYMIS nedostává do mateřského mléka a zda se tak nedostane k Vašemu dítěti.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek PREVYMIS může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje nežádoucí účinky uvedený dálepříznaků, neřiďte dopravní prostředky nebo neobsluhujte stroje, dokud příznaky nevymizí.
Přípravek PREVYMIS obsahuje sodík
Přípravek PREVYMIS obsahuje sodík. Pokud jste na dietě s nízkým obsahem sodíku, poraďte se se
svým lékařem dříve, než Vám bude tento léčivý přípravek podán.
Tento léčivý přípravek obsahuje 23 mg sodíku To odpovídá 1,15 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.
Tento léčivý přípravek obsahuje 46 mg sodíku To odpovídá 2,30 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.
Přípravek PREVYMIS obsahuje cyklodextrin
Jedna 240mg dávka cyklodextrinu.
Jedna 480mg dávka cyklodextrinu.
Pokud máte onemocnění ledvin, poraďte se předtím, než Vám budete tento léčivý přípravek podán, se
svým lékařem.
3. Jak se přípravek PREVYMIS podáváDoporučená dávka přípravku PREVYMIS je 480 mg jednou denně. Pokud rovněž užíváte cyklosporin,
lékař Vám sníží dávku přípravku PREVYMIS na 240 mg jednou denně.
Přípravek PREVYMIS Vám bude podán jako infuze hodinu.
Přípravek PREVYMIS Vám bude podáván jednou denně.
Jestliže Vám bylo podáno více přípravku PREVYMIS, než mělo
Pokud se domníváte, že Vám bylo podáno příliš velké množství přípravku PREVYMIS, ihned se
obraťte na svého lékaře.
Jestliže jste vynechalJe velmi důležité, abyste dávky přípravku PREVYMIS nezmeškal• Pokud jste zmeškalobraťte na svého lékaře ohledně nového termínu návštěvy.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinkyPodobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob
• průjem
• pocit na zvracení • zvracení
Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 osob
• alergická reakce nebo kopřivku, svědění, otok.
• ztráta chuti k jídlu
• změny vnímání chutí
• bolesti hlavy
• pocit, že se točíte • bolesti břicha
• abnormality v laboratorních testech jaterních funkcí • svalové křeče
• vysoká hladina kreatininu v krvi – prokáže se v krevních testech
• silný pocit únavy
• otok rukou nebo nohou
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek PREVYMIS uchovávatUchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a injekční lahvičce
za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte
v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem .
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 48 hodin při teplotě
25 oC a na dobu 48 hodin při teplotě 2 až 8 oC.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele
a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo
za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Jakákoli nepoužitá část infuzního roztoku má být zlikvidována.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informaceCo přípravek PREVYMIS obsahuje
Léčivou látkou je letermovirum. Jedna injekční lahvička obsahuje letermovirum 240 mg nebo 480 mg.
Jeden ml koncentrátu obsahuje 20 mg.
Pomocnými látkami jsou: hydroxypropylbetadex PREVYMIS obsahuje cyklodextrin“.
Jak přípravek PREVYMIS vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek PREVYMIS 240 mg a 480 mg koncentrát pro infuzní roztok bezbarvá tekutina a může obsahovat malé množství přípravku vlastních malých průsvitných nebo
bílých částic.
Koncentráty pro infuzní roztok o síle 240 mg a 480 mg jsou baleny v čirých skleněných injekčních
lahvičkách. Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.
Držitel rozhodnutí o registraci
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
Výrobce
Organon Heist bv
Industriepark 2220 Heist-op-den-Berg
Belgie
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. + 370 5 278 02 msd_lietuva@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 info-msdbg@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 dpoc_czechslovak@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 hungary_msd@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 4482 dkmail@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 msdeesti@merck.com
Norge
MSD Tlf: +47 32 20 73 msdnorge@msd.no
Ελλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ: +30 210 98 97 dpoc_greece@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 msd_info@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 msdpolska@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 inform_pt@merck.com
Hrvatska:
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 croatia_info@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: +40 21 529 29 msdromania@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland Limited
Tel: +353 Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: +386 1 5204 msd.slovenia@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: 800 23 99 89 Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ.: 800 00 673 Sverige
Merck Sharp & Dohme Tel: +46 77 medicinskinfo@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: + 371 msd_lv@merck.com
United Kingdom Merck Sharp & Dohme Ireland Limited
Tel: +353 Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Pokyny pro podání přípravku PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok
Přípravek PREVYMIS koncentrát pro infuzní roztok injekční lahvičky je určen pouze k jednorázovému
použití. Nevyužitou část zlikvidujte.
Podání pomocí sterilního PES in-line filtru s velikostí pórů 0,2 mikronu nebo 0,22 mikronu
Přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok může obsahovat malé množství
přípravku vlastních malých průsvitných nebo bílých částic. Podání naředěného roztoku přípravku
PREVYMIS vždy vyžaduje použití sterilního PES in-line filtru s velikostí pórů 0,2 mikronu nebo
0,22 mikronu, bez ohledu na to, jestli jsou tyto přípravku vlastní částice viditelné v injekční lahvičce
nebo naředěném roztoku.
Příprava
PREVYMIS koncentrát pro infuzní roztok musí být před intravenózním podáním naředěn. Pokyny
pro přípravu a podání jsou pro každou dávku stejné.
• Před ředěním zkontrolujte obsah injekční lahvičky, s ohledem na změnu barvy nebo obsah
pevných částic. Přípravek PREVYMIS koncentrát pro infuzní roztok je čirý, bezbarvý roztok
a může obsahovat malé množství přípravku vlastních malých průsvitných nebo bílých částic.
• Nepoužívejte injekční lahvičku, pokud je roztok kalný, zbarven nebo obsahuje částice jiné,
než malé množství malých průsvitných nebo bílých částic.
• Nepoužívejte přípravek PREVYMIS koncentrát pro infuzní roztok s intravenózními vaky
a infuzními sety obsahujícími polyuretan nebo diethylhexyl-ftalátový Materiály neobsahující ftaláty neobsahují ani DEHP.
• Netřeste s injekční lahvičkou přípravku PREVYMIS.
• Jednu jednorázovou injekční lahvičku přípravku PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok přidejte do 250ml
předplněného intravenózního vaku obsahujícího buď 0,9% roztok chloridu sodného nebo roztok glukózy a naředěný roztok promíchejte šetrným obracením. Netřeste s ním.
• Po naředění je roztok přípravku PREVYMIS čirý a barevné rozpětí se pohybuje od bezbarvé
až po žlutou. Variace barvy v tomto rozmezí neovlivňují kvalitu výrobku. Naředěný roztok má
být před podáním vizuálně zkontrolován na přítomnost částic a změny barvy. Naředěný roztok
zlikvidujte, pokud je kalný, zbarven nebo obsahuje částice jiné, než malé množství malých
průsvitných nebo bílých částic. Pokud je obsah injekční lahvičky přidán do 250ml
intravenózního vaku, výsledná koncentrace letermoviru je 0,9 mg/ml a 1,8 mg/ml Podávání
• Naředěný roztok musí být podán pomocí sterilního PES in-line filtru s velikostí pórů
0,2 mikronu nebo 0,22 mikronu.
• Nepodávejte naředěný roztok přes jiný než sterilní PES in-line filtr s velikostí pórů
0,2 mikronu nebo 0,22 mikronu.
• Přípravek se podává intravenózní infuzí. Nepodávejte jako intravenózní injekci bolus.
• Po naředění podávejte přípravek PREVYMIS intravenózní infuzí přes periferní nebo centrální
žilní katetr po dobu přibližně 60 minut. Podejte celý obsah intravenózního vaku.
Kompatibilní intravenózní roztoky a jiné léčivé přípravky
• Přípravek PREVYMIS koncentrát pro infuzní roztok je kompatibilní s 0,9% roztokem chloridu
sodného a 5% roztokem glukózy.
•Kompatibilní léčivé přípravky jsou uvedeny níže.
•Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky, s výjimkou těch, které jsou
uvedeny níže.
• Přípravek PREVYMIS nemá být podán stejným intravenózním setem s jinými léčivými přípravky a kombinacemi ředidel kromě těch, které jsou uvedeny níže.
Seznam kompatibilních léčivých přípravků, pokud jsou přípravek PREVYMIS a léčivé
přípravky* připraveny v 0,9% chloridu sodném
• sodná sůl ampicilinu • flukonazol
• sodná sůl ampicilinu/sodná sůl
sulbaktamu
• humánní inzulín
• imunoglobulin proti buňkám brzlíku
koňského
• síran hořečnatý
• kaspofungin • methotrexát
• daptomycin • mikafungin
• fentanyl-citrát
*K potvrzení kompatibility současného podávání nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku.
Seznam kompatibilních léčivých přípravků, pokud jsou přípravek PREVYMIS a léčivé
přípravky* připraveny v 5% glukóze
• amfotericin B • anidulafungin • pentahydrát morfin-sulfátu
• sodná sůl cefazolinu • monohydrát norepinefrin-tartarátu
• ceftarolin • sodná sůl pantoprazolu
• disodná sůl ceftriaxonu • chlorid draselný
• doripenem • hydrogenfosforečnan draselný
• famotidin • takrolimus
• kyselina listová • telavancin
• sodná sůl gancikloviru • tigecyklin
*K potvrzení kompatibility současného podávání nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku.
†Amfotericin B Kompatibilní intravenózní vaky a infuzní sady
Přípravek PREVYMIS je kompatibilní s následujícími intravenózními vaky a materiály pro infuzní
sady. Všechny intravenózní vaky nebo materiály s infuzní sadou, které nejsou uvedeny níže, nemají
být používány.
Materiály intravenózního vaku
Polyvinylchlorid Materiály pro infuzní sady
PVC, polyethylen Plastifikátory
Tris Katetry
Radiokontrastní polyuretan
Nekompatibilní léčivé přípravky
Koncentrát pro infuzní roztok přípravku PREVYMIS je fyzikálně nekompatibilní s amiodaron-
hydrochloridem, amfotericinem B dihydrochloridu, ciprofloxacinem, cyklosporinem, diltiazem-hydrochloridem, filgrastimem,
gentamicin-sulfátem, levofloxacinem, linezolidem, lorazepamem, midazolam-hydrochloridem,
hydrochloridem mofetil-mykofenolátu, ondansetronem, palonosetronem.
Nekompatibilní intravenózní vaky a infuzní sady
Přípravek PREVYMIS je nekompatibilní s diethylhexyl-ftalátovými plastifikátory a s intravenózním setem obsahujícím polyurethan.
Nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.