ONELAR - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Onelar 60 mg enterosolventní tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje duloxetinum 60 mg (jako duloxetini hydrochloridum).
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tobolka obsahuje 153 mg sacharózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tvrdá tobolka
Tvrdá želatinová tobolka velikosti „0“ o délce přibližně 21,7 mm se světle šedým tělem a růžovým
víčkem obsahující téměř bílé pelety

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Léčba depresivní poruchy
• Léčba diabetické periferní neuropatické bolesti
• Léčba generalizované úzkostné poruchy
Onelar je indikován k léčbě dospělých.
Další informace viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Depresivní porucha
Počáteční a doporučená udržovací dávka je 60 mg jednou denně nezávisle na jídle. V klinických studiích
byly z hlediska bezpečnosti hodnoceny dávky vyšší než 60 mg až do maximální dávky 120 mg/den.
Neexistuje však žádný klinický důkaz, který by naznačoval, že pacientům nereagujícím na počáteční
doporučenou dávku prospěje její zvyšování.
Odpověď na léčbu lze obvykle pozorovat po 2–4 týdnech léčby.
Po stabilizaci antidepresivní odpovědi se doporučuje pokračovat v léčbě po dobu několika měsíců, aby
se zabránilo relapsu. U pacientů odpovídajících na léčbu duloxetinem a s anamnézou opakovaných
epizod deprese může být zvážena další dlouhodobá léčba dávkou od 60 do 120 mg/den.
Generalizovaná úzkostná porucha
Doporučená počáteční dávka u pacientů s generalizovanou úzkostnou poruchou je 30 mg jednou denně,
nezávisle na jídle. U pacientů bez dostatečné odpovědi má být dávka zvýšena na 60 mg/den, což je
u většiny pacientů obvyklá udržovací dávka.
U pacientů s průvodní depresivní poruchou je zahajovací a udržovací dávka 60 mg jednou denně (viz
také výše uvedené doporučené dávkování).
Dávky do 120 mg denně byly prokázány jako účinné a byly hodnoceny z hlediska bezpečnosti
v klinických studiích. U pacientů může být v případě nedostatečné odpovědi na dávku 60 mg zváženo
zvýšení dávky až na 90 nebo 120 mg. Zvyšování dávky má být založeno na klinické odpovědi
a snášenlivosti.
Po stabilizaci terapeutické odpovědi se doporučuje pokračovat v léčbě po dobu několika měsíců, aby se
zabránilo relapsu.
Diabetická periferní neuropatická bolest
Počáteční a doporučená udržovací dávka je 60 mg jednou denně nezávisle na jídle. V klinických studiích
byly z hlediska bezpečnosti vyhodnocovány dávky vyšší než 60 mg až do maximální dávky 120 mg/den
v rovnoměrně rozdělených dávkách. Plazmatické koncentrace duloxetinu vykazují velkou
interindividuální variabilitu (viz bod 5.2). U pacientů, kteří dostatečně nereagují na léčbu dávkou 60 mg,
proto mohou být prospěšné vyšší dávky.
Odpověď na léčbu má být vyhodnocena po dvou měsících. U pacientů s nedostatečnou počáteční
odpovědí je po této době již další odpověď nepravděpodobná.
Přínos léčby má být pravidelně (nejméně každé tři měsíce) vyhodnocován (viz bod 5.1).
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Pouze vyšší věk není u starších pacientů důvodem k úpravě dávkování. Nicméně stejně jako u jiných
přípravků je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů, zejména při podávání duloxetinu
v dávce 120 mg denně při léčbě depresivní poruchy nebo generalizované úzkostné poruchy, kde jsou k
dispozici omezené údaje (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce jater
Onelar nesmí užívat pacienti s onemocněním jater, které způsobuje zhoršení jaterních funkcí (viz body
4.3 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 až 80 ml/min)
není třeba dávkování upravovat. Onelar nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu < 30 ml/min, viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Duloxetin se nemá užívat u dětí a dospívajících ve věku do 18 let k léčbě depresivní poruchy z důvodu
bezpečnosti a účinnosti (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).
Bezpečnost a účinnost duloxetinu při léčbě generalizované úzkostné poruchy u pediatrických pacientů
ve věku 7–17 let nebyla stanovena. Aktuálně dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2.
Bezpečnost a účinnost duloxetinu při léčbě diabetické periferní neuropatické bolesti nebyla stanovena.
K dispozici nejsou žádné údaje.
Ukončení léčby
Léčba nemá být ukončena náhle. Při ukončování léčby přípravkem Onelar má být dávka snižována
postupně v průběhu nejméně jednoho až dvou týdnů, aby se snížilo riziko možných příznaků z vysazení
(viz body 4.4 a 4.8). Jestliže se po snížení dávky nebo po ukončení léčby objeví netolerovatelné
příznaky, může se zvážit návrat k předchozí předepsané dávce. Následně může lékař ve snižování dávky
dále pokračovat, ale pomalejším tempem.
Způsob podání
Perorální podání

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• Současné podávání přípravku Onelar a neselektivních ireverzibilních inhibitorů
monoaminooxidázy (IMAO) je kontraindikováno (viz bod 4.5).
• Onemocnění jater způsobující poškození jaterních funkcí (viz bod 5.2)
• Přípravek Onelar se nesmí užívat v kombinaci s fluvoxaminem, ciprofloxacinem nebo
enoxacinem (tj. se silnými inhibitory CYP1A2), protože tato kombinace způsobuje zvýšení
plazmatických koncentrací duloxetinu (viz bod 4.5).
• Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min, viz bod 4.4)
Zahájení léčby přípravkem Onelar je kontraindikováno u pacientů s nekontrolovanou hypertenzí,
protože může vystavit tyto pacienty potenciálnímu riziku hypertenzní krize (viz body 4.4 a 4.8).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Mánie a epileptické záchvaty
Onelar je třeba s opatrností podávat pacientům, v jejichž anamnéze je mánie nebo diagnóza bipolární
poruchy a/nebo záchvaty křečí.
Mydriáza
V souvislosti s duloxetinem byla hlášena mydriáza. Je proto nutné dbát opatrnosti, má-li být přípravek
Onelar předepisován pacientům se zvýšeným nitroočním tlakem nebo pacientům ohroženým akutním
glaukomem s úzkým úhlem.
Krevní tlak a srdeční frekvence
U některých pacientů bylo podávání duloxetinu spojeno se zvýšením krevního tlaku a klinicky
významnou hypertenzí. Může to být způsobeno noradrenergním účinkem duloxetinu. Při podávání
duloxetinu byly hlášeny případy hypertenzní krize, zvláště u pacientů s preexistující hypertenzí.
U pacientů s hypertenzí a/nebo jiným kardiálním onemocněním se proto doporučuje monitorovat krevní
tlak, obzvláště v průběhu prvního měsíce léčby. U pacientů, u kterých by jejich zdravotní stav mohl být
ohrožen zrychlenou srdeční frekvencí nebo zvýšeným krevním tlakem, má být duloxetin používán se
zvýšenou opatrností. Zvýšená opatrnost je také zapotřebí pokud je duloxetin užíván společně s léčivými
přípravky, které mohou ovlivnit jeho metabolismus (viz bod 4.5). U pacientů, u kterých se při užívání
duloxetinu projevilo setrvalé zvýšení krevního tlaku, má být zvážena redukce dávky nebo postupné
vysazení duloxetinu (viz bod 4.8). U pacientů s nekontrolovanou hypertenzí nesmí být léčba
duloxetinem zahájena (viz bod 4.3).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin na hemodialýze (clearance kreatininu < 30 ml/min) dochází
ke zvýšení plazmatické koncentrace duloxetinu. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin viz bod 4.3.
Informace o pacientech s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin viz bod 4.2.
Serotoninový syndrom
Stejně jako u ostatních serotonergních látek se může při léčbě duloxetinem vyskytnout serotoninový
syndrom, potenciálně život ohrožující stav, zvláště při současném užívání dalších serotonergních látek
(včetně SSRI, SNRI, tricyklických antidepresiv nebo triptanů), látek, které narušují serotoninový
metabolizmus, jako jsou IMAO, nebo antipsychotik a dalších antagonistů dopaminu, které mohou
ovlivňovat serotonergní neurotransmiterové systémy (viz body 4.3 a 4.5).
Příznaky serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu (např. agitovanost,
halucinace, kóma), autonomní nestabilitu (např. tachykardii, nestabilní krevní tlak, hypertermii),
neuromuskulární poruchy (např. hyperreflexii, poruchy koordinace) a/nebo gastrointestinální příznaky
(např. nauzeu, zvracení, průjem).
Je-li současné užívání duloxetinu a dalších serotonergních látek, které mohou ovlivňovat serotonergní
a/nebo dopaminergní neurotransmiterové systémy, klinicky opodstatněné, doporučuje se pečlivé
sledování pacienta, zejména na začátku léčby a při zvyšování dávek.
Třezalka tečkovaná
K nežádoucím účinkům může častěji docházet při současném užívání přípravku Onelar a rostlinných
přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).
Sebevražda
Depresivní porucha a generalizovaná úzkostná porucha: Deprese je spojena se zvýšeným rizikem
sebevražedných myšlenek, sebepoškození a sebevraždy (příhod souvisejících se sebevraždou). Riziko
přetrvává až do doby, dokud nedojde k významné remisi. Protože se zlepšení nemusí projevit
během několika prvních nebo i dalších týdnů, měli by být pacienti pečlivě sledováni až do té doby,
dokud k tomuto zlepšení nedojde. Všeobecnou klinickou zkušeností je, že se riziko sebevraždy může
v časných stadiích uzdravování zvýšit.
Také další psychiatrická onemocnění, u nichž je přípravek Onelar předepisován, mohou být
doprovázena zvýšeným rizikem příhod souvisejících se sebevraždou. Navíc mohou být tyto stavy
komorbidní s depresivní epizodou. Při léčbě pacientů s dalšími psychiatrickými onemocněními proto
musí být dodržována stejná opatření, jako při léčbě pacientů s depresivní epizodou.
Pacienti, kteří mají v anamnéze před zahájením léčby příhody související se sebevraždou, nebo ti, kteří
vykazují významný stupeň sebevražedné představivosti před zahájením léčby, mají vyšší riziko
sebevražedných myšlenek nebo pokusů o sebevraždu a musí být během léčby pečlivě sledováni.
Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií prováděných na dospělých trpících
psychiatrickými poruchami prokázala ve srovnání s placebem vyšší riziko sebevražedného chování
u mladých dospělých do 25 let léčených antidepresivy.
Během léčby duloxetinem nebo brzy po jejím ukončení byly hlášeny případy sebevražedných myšlenek
a sebevražedného jednání (viz bod 4.8).
Součástí terapie musí být pečlivé sledování pacientů, a zejména vysoce rizikových pacientů, obzvláště
na začátku medikamentózní léčby a při změnách dávkování. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) mají být
upozorněni na to, že je nutné sledovat jakéhokoli zhoršení jejich stavu, vznik sebevražedného chování
nebo myšlenek a nezvyklých změn v chování, a na to, že pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě
vyhledat lékařskou pomoc.
Diabetická periferní neuropatická bolest: Stejně jako u jiných přípravků s podobným farmakologickým
účinkem (antidepresiva) byly i při léčbě duloxetinem a krátce po jeho vysazení popsány ojedinělé
případy výskytu sebevražedných myšlenek a chování. Rizikové faktory týkající se sebevraždy při
depresi viz výše. Lékaři mají pacienty vybízet, aby kdykoli hlásili všechny znepokojivé myšlenky nebo
pocity.
Použití u dětí a dospívajících mladších 18 let
Přípravek Onelar se nesmí používat při léčbě dětí a dospívajících mladších 18 let. Sebevražedné chování
(sebevražedné pokusy, sebevražedné myšlenky) a hostilita (především agresivita, opoziční chování
a hněv) byly častěji pozorovány v klinických studiích u dětí a dospívajících léčených antidepresivy než
u dětí užívajících placebo. Jestliže je přece jen na základě klinické potřeby rozhodnuto o léčbě, musí být
pacient pečlivě monitorován s ohledem na výskyt příznaků suicidálního chování (viz bod 5.1). Mimo to
chybí údaje o bezpečnosti dlouhodobého podávání u dětí a dospívajících s ohledem na růst, dospívání
a kognitivní a behaviorální vývoj (viz bod 4.8).
Krvácení
Při podávání selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a selektivních inhibitorů
zpětného vychytávání serotoninu/noradrenalinu (SNRI) včetně duloxetinu byly hlášeny krvácivé
projevy jako je ekchymóza, purpura a gastrointestinální krvácení. Duloxetin může zvýšit riziko
poporodního krvácení (viz bod 4.6). Opatrnosti je třeba dbát u pacientů, kteří používají antikoagulancia
a/nebo léky, o nichž je známo, že ovlivňují funkci trombocytů (např. NSAID nebo kyselina
acetylsalicylová (ASA)), a také u pacientů se známým sklonem ke krvácení.
Hyponatremie
Při podávání duloxetinu byla hlášena hyponatremie, včetně případů s hladinou sodíku nižší než
110 mmol/l. Hyponatremie může být způsobena syndromem nepřiměřené sekrece antidiuretického
hormonu (SIADH). Většina případů hyponatremie byla hlášena u starších pacientů, obzvláště ve spojení
s nedávným výskytem porušené rovnováhy tekutin anebo při predispozici k ní. Opatrnosti je zapotřebí
u pacientů se zvýšeným rizikem vzniku hyponatremie, jako jsou starší pacienti, pacienti s cirhózou, nebo
dehydratovaní pacienti nebo pacienti léčení diuretiky.
Ukončení léčby
Při ukončení léčby jsou příznaky z vysazení časté, zvláště je-li léčba ukončena náhle (viz bod 4.8).
V klinických studiích se při náhlém ukončení léčby objevily nežádoucí účinky přibližně u 45 % pacientů
léčených duloxetinem a 23 % pacientů užívajících placebo. Riziko abstinenčních příznaků pozorované
u SSRI a SNRI může být závislé na různých faktorech zahrnujících délku léčby, dávku a rychlost
redukce dávky. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou uvedeny v bodě 4.8. Obecně jsou tyto příznaky
mírné až střední intenzity, u některých pacientů však mohou být vážnější. Obvykle se objevují v průběhu
několika prvních dnů po ukončení léčby, velmi vzácně ovšem byly tyto příznaky hlášeny u pacientů,
kteří neúmyslně vynechali dávku. Obecně tyto účinky samy mizí v průběhu 2 týdnů, ačkoliv u některých
jednotlivců může být jejich trvání delší (2–3 měsíce nebo více). Při ukončování léčby se proto
doporučuje snižovat dávku duloxetinu postupně v průběhu nejméně 2 týdnů, podle potřeb pacienta (viz
bod 4.2).
Starší pacienti
O použití duloxetinu v dávce 120 mg u starších pacientů s depresivní poruchou a s generalizovanou
úzkostnou poruchou jsou k dispozici pouze omezené údaje. Proto je třeba při léčbě starších pacientů
maximální denní dávkou dbát zvýšené opatrnosti (viz body 4.2 a 5.2).
Akatizie/psychomotorický neklid
Použití duloxetinu bylo spojeno s vývojem akatizie, charakterizované subjektivně nepříjemným nebo
stresujícím neklidem a potřebou se často pohybovat spojenou s neschopností zůstat klidně sedět či stát.
Tyto účinky se nejčastěji vyskytují během prvních týdnů léčby. U pacientů s těmito příznaky může být
další zvyšování dávky škodlivé.
Sexuální dysfunkce
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)/inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu a noradrenalinu (norepinefrinu) (SNRI) mohou způsobit příznaky sexuální dysfunkce (viz
bod 4.8). Byly hlášeny případy dlouhodobé sexuální dysfunkce, kdy příznaky přetrvávaly i po přerušení
léčby SSRI/SNRI.
Léčivé přípravky obsahující duloxetin
Duloxetin se používá pod různými obchodními názvy ve více indikacích (léčba diabetické neuropatické
bolesti, depresivní porucha, generalizovaná úzkostná porucha a stresová močová inkontinence). Je nutné
se vyvarovat užívání více než jednoho z těchto přípravků současně.
Hepatitida/zvýšení hladiny jaterních enzymů
Při podávání duloxetinu byly hlášeny případy poškození jater, včetně závažného zvýšení hladiny
jaterních enzymů (> 10násobek horní hranice normy), hepatitidy a žloutenky (viz bod 4.8). Většina
z nich se objevila v průběhu prvních měsíců léčby. Charakter poškození jater byl převážně
hepatocelulární. Duloxetin musí být podáván s opatrností pacientům léčených dalšími léčivými
přípravky spojovanými s poškozením jater.
Sacharóza
Onelar obsahuje sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy,
malabsorpcí glukózy a galaktózy, nebo sacharázo-izomaltázovou deficiencí by tento přípravek neměli
užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO): vzhledem k riziku vzniku serotoninového syndromu se
duloxetin nesmí užívat v kombinaci s neselektivními ireverzibilními inhibitory monoaminooxidázy
(IMAO) nebo po dobu nejméně 14 dní po ukončení léčby IMAO. S ohledem na biologický poločas
duloxetinu lze léčbu IMAO zahájit nejdříve 5 dní po vysazení přípravku Onelar (viz bod 4.3).
Současné podávání přípravku Onelar se selektivními reverzibilními IMAO jako je moklobemid se
nedoporučuje (viz bod 4.4). Antibiotikum linezolid je reverzibilní neselektivní IMAO a pacientům
léčeným přípravkem Onelar se nemá podávat (viz bod 4.4).
Inhibitory CYP1A2: vzhledem k tomu, že CYP1A2 je zapojen do metabolismu duloxetinu, současné
podávání duloxetinu se silnými inhibitory CYP1A2 pravděpodobně zvyšuje koncentraci duloxetinu.
Fluvoxamin (100 mg jednou denně), silný inhibitor CYP1A2, snížil zdánlivou plazmatickou clearance
duloxetinu asi o 77 % a hodnotu AUCo-t zvýšil 6násobně. Proto se Onelar nesmí podávat v kombinaci
se silnými inhibitory CYP1A2, jakým je fluvoxamin (viz bod 4.3).
Léky ovlivňující CNS: riziko vyplývající z podávání duloxetinu v kombinaci s ostatními léky působícími
na CNS nebylo systematicky hodnoceno s výjimkou případů popsaných v tomto bodě. Opatrnost se
doporučuje při podávání přípravku Onelar v kombinaci s jinými centrálně působícími léky nebo látkami
včetně alkoholu a sedativních přípravků (např. benzodiazepiny, morfinomimetika, antipsychotika,
fenobarbital, sedativní antihistaminika).
Serotonergní látky: vzácně byl serotoninový syndrom hlášen u pacientů, kteří užívali SSRI/SNRI
současně se serotonergními látkami. Je třeba dbát opatrnosti, je-li přípravek Onelar podáván současně
se serotonergními látkami, jako jsou SSRI, SNRI, tricyklická antidepresiva jako klomipramin nebo
amitriptylin, IMAO jako moklobemid nebo linezolid, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) nebo
triptany, buprenorfin, tramadol nebo pethidin a tryptofan (viz bod 4.4).
Účinek duloxetinu na jiné léčivé přípravky
Léčiva metabolizovaná prostřednictvím CYP1A2: současné podávání duloxetinu (60 mg dvakrát denně)
neovlivnilo významně farmakokinetiku theofylinu, substrátu CYP1A2.
Léčiva metabolizovaná prostřednictvím CYP2D6: duloxetin je středně silný inhibitor CYP2D6. Při
podávání duloxetinu v dávce 60 mg dvakrát denně spolu s jednorázovou dávkou desipraminu, který je
substrátem CYP2D6, vzrostla hodnota AUC desipraminu trojnásobně. Současné podávání duloxetinu
(40 mg dvakrát denně) zvyšuje hodnotu AUC tolterodinu (2 mg dvakrát denně) v rovnovážném stavu o
71 %, ale neovlivňuje farmakokinetiku jeho aktivního 5-hydroxylovaného metabolitu; úprava dávky
není nutná. Opatrnost se doporučuje, je-li Onelar podáván současně s léčivy, která jsou převážně
metabolizována prostřednictvím CYP2D6 (risperidon, tricyklická antidepresiva [TCAs] jako jsou
nortriptylin, amitriptylin a imipramin), zejména pokud mají úzký terapeutický index (např. flekainid,
propafenon a metoprolol).
Perorální antikoncepční přípravky a ostatní steroidní látky: výsledky studií in vitro ukazují, že duloxetin
neindukuje katalytickou aktivitu CYP3A. Specifické studie lékových interakcí in vivo nebyly
provedeny.
Antikoagulancia a inhibitory agregace trombocytů: vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení, které je
přisuzováno farmakodynamické interakci, má být duloxetin podáván společně s perorálními
antikoagulanci nebo inhibitory agregace trombocytů se zvýšenou opatrností. Navíc při současném
podávání duloxetinu pacientům léčeným warfarinem byly hlášeny zvýšené hodnoty INR. Současné
podávání duloxetinu společně s warfarinem za podmínek rovnovážného stavu zdravým dobrovolníkům
v rámci farmakologické klinické studie však nemělo za následek klinicky významné změny INR oproti
počátečním hodnotám ani změny farmakokinetiky R- nebo S-warfarinu.
Účinky jiných léčivých přípravků na duloxetin
Antacida a antagonisté H2 receptorů: současné podání duloxetinu s antacidy s obsahem hliníku
a hořčíku nebo duloxetinu v kombinaci s famotidinem nemělo žádný výrazný vliv na rychlost či míru
absorpce duloxetinu po podání perorální dávky 40 mg.
Induktory CYP1A2: analýzy populačních farmakokinetických studií prokázaly, že u kuřáků jsou
plazmatické koncentrace duloxetinu ve srovnání s nekuřáky téměř o 50 % nižší.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita
Duloxetin ve studiích na zvířatech neovlivňoval samčí plodnost a účinky u samic byly pozorovatelné až
u dávek, které byly pro matku toxické.
Těhotenství
Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu při systémových expozičních hladinách (AUC)
duloxetinu nižších než maximální klinická expozice (viz bod 5.3).
Dvě velké observační studie (jedna z USA zahrnující 2 500 pacientek vystavených duloxetinu během
prvního trimestru a jedna z EU zahrnující 1 500 pacientek vystavených duloxetinu během prvního
trimestru) nenaznačují celkové zvýšené riziko závažných vrozených vad. Analýza specifických
malformací, jako jsou srdeční malformace, poskytla neprůkazné výsledky.
Ve studii v EU byla expozice matek duloxetinu v pozdních stadiích těhotenství (kdykoliv od 20. týdne
gestačního věku do porodu) spojena se zvýšeným rizikem předčasného porodu (méně než 2násobně, což
odpovídá přibližně 6 předčasným porodům navíc na 100 žen léčených duloxetinem v pozdním
těhotenství). Většina se vyskytla mezi 35. a 36. týdnem těhotenství. Toto spojení nebylo pozorováno ve
studii v USA.
Observační údaje ze studie v USA prokázaly zvýšené riziko (méně než 2násobně) poporodního krvácení
po expozici duloxetinu během posledního měsíce před porodem.
Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI během těhotenství, zvláště v jeho pozdním stadiu,
může zvýšit riziko vzniku perzistující plicní hypertenze u novorozenců (PPHN). Ačkoliv nebyly
provedeny studie zkoumající souvislost mezi léčbou SNRI a rizikem vzniku PPHN, nelze vzhledem
k podobnému mechanizmu účinku (inhibice zpětného vychytávání serotoninu) toto riziko vyloučit.
Podobně jako u ostatních serotonergních léčivých přípravků se u novorozence v případě, kdy matka
užívala duloxetin před porodem, mohou objevit abstinenční příznaky. Abstinenční příznaky vyskytující
se u duloxetinu mohou zahrnovat hypotonii, třes, neklid, potíže s příjmem potravy, dechovou tíseň
a křeče. Většina případů se vyskytla při porodu nebo během několika dní po porodu.
Onelar se smí během těhotenství podávat pouze v případě, že možný přínos převyšuje možné riziko pro
plod. Pacientky mají být informovány, aby v případě, že během léčby otěhotní nebo plánují otěhotnět,
tuto skutečnost oznámily svému lékaři.
Kojení
Na základě studie 6 pacientek v laktaci, které nekojily své děti, bylo zjištěno, že duloxetin je velmi slabě
vylučován do mateřského mléka. Odhadovaná denní dávka pro dítě je v přepočtu na mg/kg přibližně
0,14 % matčiny dávky (viz bod 5.2). Jelikož bezpečnost podávání duloxetinu u kojenců není známa,
podávání přípravku Onelar během kojení se nedoporučuje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Užití přípravku
Onelar může být spojeno se sedací a závratí. Pacienti musí být poučeni, aby se v případě, že se u nich
vyskytne sedace nebo závrať, vyvarovali potenciálně nebezpečných činností, jako je řízení nebo obsluha
strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u pacientů léčených duloxetinem byly nauzea, bolest hlavy, sucho
v ústech, somnolence a závrať. Většina častých nežádoucích účinků však byla charakterizována jako
lehké až středně těžké nežádoucí účinky; objevovaly se obvykle na začátku léčby a většinou měly
tendenci ustoupit i během pokračující léčby.
b. Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Tabulka 1 znázorňuje nežádoucí účinky získané ze spontánních hlášení a pozorované v placebem
kontrolovaných klinických studiích (zahrnujících celkem 9 454 pacientů, 5 703 na duloxetinu a 3 na placebu) u pacientů s depresí, generalizovanou úzkostnou poruchou a diabetickou neuropatickou
bolestí.
Tabulka 1. Nežádoucí účinky
Klasifikace četnosti výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Infekce a infestace
Laryngitida
Poruchy imunitního systému
Anafylaktická
reakce
Hypersenzitivita

Endokrinní poruchy
Hypotyreóza
Poruchy metabolismu a výživy
Snížená chuť
k jídlu
Hyperglykemie
(hlášená zvláště u
pacientů s diabetem)
Dehydratace
Hyponatremie
SIADH
Psychiatrické poruchy
Nespavost
Agitovanost
Snížení libida
Úzkost
Sebevražedné
myšlenky5,Poruchy spánku
Bruxismus
Dezorientace
Sebevražedné
chování5,Mánie
Halucinace
Agresivita a hněv
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Abnormální
orgasmus
Abnormální sny
Apatie
Poruchy nervového systému
Bolest hlavy
Somnolence
Závrať
Letargie
Třes
Parestezie
Myoklonus
AkatizieNervozita
Poruchy pozornosti
Dysgeuzie
Dyskineze
Syndrom neklidných
nohou
Špatná kvalita spánku
Serotoninový
syndromKřečePsychomotorický
neklidExtrapyramidové
symptomy

Poruchy oka
Rozmazané vidění Mydriáza
Zhoršení zraku
Glaukom
Poruchy ucha a labyrintu
Tinitus1 Vertigo
Bolest ucha

Srdeční poruchy
Palpitace Tachykardie
Supraventrikulární
arytmie, převážně
fibrilace síní

Cévní poruchy
Zvýšení krevního
tlakuNávaly horka
SynkopaHypertenze3,Ortostatická
hypotenzePocit chladu na periferii
Hypertenzní krize3,

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Zívání Stažení hrdla
Epistaxe
Intersticiální plicní
onemocněníEozinofilní
pneumonie
Gastrointestinální poruchy
Nauzea Zácpa Gastrointestinální
krváceníStomatitida
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Sucho v ústech Průjem
Bolest břicha
Zvracení
Dyspepsie
Flatulence
Gastroenteritida
Říhání
Gastritida
Dysfagie
Krev ve stolici
Zápach z úst
Mikroskopická
kolitidaPoruchy jater a žlučových cest
HepatitidaZvýšené hladiny
jaterních enzymů
(ALT, AST, alkalická
fosfatáza)
Akutní poškození jater
Jaterní selháníŽloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Zvýšené pocení
Vyrážka
Noční pocení
Kopřivka
Kontaktní dermatitida
Studený pot
Fotosenzitivní reakce
Zvýšený sklon k tvorbě
modřin
Stevens-Johnsonův
syndromAngioneurotický
edémKožní
vaskulitida
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Muskuloskeletální
bolest
Svalový spasmus
Napětí svalů
Záškuby svalů
Trismus
Poruchy ledvin a močových cest
Dysurie
Časté močení
Retence moči
Opožděný začátek
močení
Nykturie
Polyurie
Omezený průtoku moči
Abnormální pach
moči

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Erektilní
dysfunkce
Poruchy ejakulace
Opožděná
ejakulace
Gynekologické
krvácení
Poruchy menstruace
Sexuální dysfunkce
Testikulární bolest
Menopauzální
symptomy
Galaktorea
Hyperprolaktinemie
Poporodní
krvácení
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
PádyÚnava
Bolest na hrudiAbnormální pocity
Pocit chladu
Žízeň
Zimnice
Malátnost
Pocit horka
Poruchy chůze

Vyšetření
Pokles tělesné
hmotnosti
Zvýšení tělesné
hmotnosti
Zvýšení
kreatinfosfokinázy
v krvi
Zvýšení draslíku v krvi
Zvýšení hladiny
cholesterolu v krvi

Případy křečí a tinitu byly hlášeny také po ukončení léčby.
Případy ortostatické hypotenze a synkopy byly hlášeny hlavně na začátku léčby.
Viz bod 4.4 Byly hlášeny případy výskytu agresivity a hněvu zejména krátce po zahájení nebo po ukončení této
léčby.
V průběhu léčby duloxetinem nebo krátce po ukončení této léčby byly hlášeny případy výskytu
sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování (viz bod 4.4).
Odhadovaná frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených z postmarketingového sledování;
nebylo pozorováno v placebem kontrolovaných klinických hodnoceních.
Není statisticky významný rozdíl oproti placebu.
Pády byly častější u starších osob (≥ 65 let).
Odhadovaná četnost je založena na údajích ze všech klinických studií.
10 Odhadovaná četnost je založena na klinických studiích kontrolovaných placebem.
c. Popis vybraných nežádoucích účinků
Vysazení podávání duloxetinu (zvláště je-li náhlé) často vede k abstinenčním příznakům. Nejčastěji
hlášené příznaky jsou točení hlavy, smyslové poruchy (včetně parestezie nebo pocitů podobných
elektrickému šoku, zvláště v hlavě), poruchy spánku (včetně nespavosti a intenzivních snů), únava,
somnolence, agitovanost nebo úzkost, nauzea a/nebo zvracení, třes, bolest hlavy, myalgie, podrážděnost,
průjem, zvýšené pocení a závrať.
Obecně u SSRI a SNRI platí, že tyto účinky bývají mírné a až středně závažné a samy mizí, nicméně
u některých pacientů mohou být závažné a/nebo déletrvající. Proto se v případě, kdy léčba duloxetinem
již není potřebná, doporučuje postupné vysazování léčby snižováním dávky (viz body 4.2 a 4.4).
Ve dvanáctém týdnu akutní fáze tří klinických studií duloxetinu u pacientů s diabetickou neuropatickou
bolestí bylo pozorováno malé, ale statisticky významné zvýšení hladiny glukózy v krvi nalačno.
Hodnoty HbA1c byly stabilní v obou skupinách pacientů léčených duloxetinem i placebem.
V pokračovací fázi těchto studií, která trvala až 52 týdnů, došlo ve skupině s duloxetinem i ve skupině,
jíž se poskytovala běžná péče, ke zvýšení hodnot HbA1c, ale střední hodnota zvýšení ve skupině
pacientů léčených duloxetinem byla o 0,3 % vyšší. Ve skupině pacientů léčených duloxetinem došlo
také k malému zvýšení hladiny glukózy v krvi nalačno a hladiny celkového cholesterolu, zatímco
u skupiny s běžnou péčí laboratorní testy vykázaly mírný pokles těchto hodnot.
Interval QT s korekcí na srdeční frekvenci u pacientů léčených duloxetinem se nelišil od intervalu, který
byl stanoven u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Žádné klinicky signifikantní rozdíly nebyly
pozorovány u intervalů QT, PR, QRS a QTcB mezi skupinami pacientů léčených duloxetinem
a placebem.
d.

Pediatrická populace

V klinických studiích bylo duloxetinem léčeno celkem 509 pediatrických pacientů s depresivní
poruchou ve věku od 7 do 17 let a 241 pediatrických pacientů s generalizovanou úzkostnou poruchou
ve věku od 7 do 17 let. Obecně byl profil nežádoucích účinků duloxetinu u dětí a dospívajících podobný
profilu pozorovanému u dospělých.
U celkem 467 pediatrických pacientů v klinických studiích zpočátku randomizovaných do skupin
léčených duloxetinem došlo po 10 týdnech ke snížení tělesné hmotnosti v průměru o 0,1 kg ve srovnání
se zvýšením v průměru o 0,9 kg u 353 pacientů léčených placebem. Následně během čtyř až
šestiměsíčního prodloužení studie měli pacienti v průměru tendenci ke znovunabytí původního
percentilu tělesné hmotnosti očekávaného na základě populačních dat od vrstevníků stejného věku
a pohlaví.
Ve studiích trvajících až 9 měsíců bylo u pediatrických pacientů léčených duloxetinem pozorováno
průměrné snížení o 1 % v percentilovém růstovém grafu tělesné výšky (snížení o 2 % u dětí (7–11 let)
a zvýšení o 0,3 % u dospívajících (12–17 let), viz bod 4.4.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny případy předávkování samotným duloxetinem nebo v kombinaci s dalšími léčivými
přípravky, a to dávkami 5 400 mg. Došlo k několika fatálním případům, převážně při kombinovaném
předávkování, ale také při předávkování samotným duloxetinem v dávce přibližně 1 000 mg. Známky
a příznaky předávkování (při podávání duloxetinu samotného nebo v kombinaci s jinými léčivými
přípravky) zahrnovaly somnolenci, kóma, serotoninový syndrom, záchvaty křečí, zvracení
a tachykardii.
Specifické antidotum duloxetinu není známo, ale jestliže dojde k serotoninovému syndromu, musí se
zvážit specifická léčba (podání cyproheptadinu a/nebo kontrola tělesné teploty). Je třeba zajistit
průchodnost dýchacích cest. Doporučuje se monitorovat srdeční parametry a životní funkce a učinit
odpovídající symptomatická a podpůrná opatření. Krátce po požití nebo u symptomatických pacientů
může být indikován výplach žaludku. Aktivní uhlí může být prospěšné k omezení absorpce. Duloxetin
má velký distribuční objem a není pravděpodobné, že by forsírovaná diuréza, hemoperfuze a výměnná
perfuze mohly být přínosné.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antidepresiva, ATC kód: N06AXMechanismus účinku
Duloxetin je kombinovaný inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (5-HT) a noradrenalinu (NA).
Slabě inhibuje zpětné vychytávání dopaminu bez významné afinity k histaminergním, dopaminergním,
cholinergním a adrenergním receptorům. V závislosti na dávce zvyšuje duloxetin extracelulární hladiny
serotoninu a noradrenalinu v různých oblastech zvířecího mozku.
Farmakodynamické účinky
Duloxetin normalizoval práh bolesti v různých preklinických modelech neuropatické a zánětlivé bolesti
a oslaboval bolestivé reakce v modelu perzistující bolesti. Má se za to, že inhibiční účinek duloxetinu
na bolest je výsledkem potenciace sestupných bolest inhibujících drah v centrálním nervovém systému.
Klinická účinnost a bezpečnost
Léčba depresivní poruchy: Duloxetin byl studován v klinickém programu, kterého se zúčastnilo 3 pacientů (1 285 pacientoroků expozice) splňujících kritéria DSM-IV pro depresi. Účinnost duloxetinu
při doporučené dávce 60 mg jednou denně byla prokázána ve všech třech randomizovaných dvojitě
zaslepených placebem kontrolovaných akutních studiích s pevně stanovenou dávkou u dospělých
ambulantních pacientů s depresivní poruchou. Celkově byla účinnost duloxetinu prokázána při denních
dávkách mezi 60 a 120 mg v pěti ze sedmi randomizovaných dvojitě zaslepených placebem
kontrolovaných akutních studiích s pevně stanovenou dávkou u dospělých ambulantních pacientů
s depresivní poruchou.
Duloxetin prokázal statistickou superioritu nad placebem při měření zlepšení celkového skóre
17položkové Hamiltonovy stupnice na posuzování deprese (Hamilton Depression Rating Scale HAM-
D) (včetně emočních i somatických symptomů deprese). Míra odpovědi na léčbu a remise byly také
statisticky významně vyšší v případě duloxetinu ve srovnání s placebem. Pouze malá část pacientů
zahrnutých do pivotních klinických studií měla těžkou depresi (vstupní skóre HAM-D>25).
Ve studii zaměřené na prevenci relapsu byli pacienti reagující na 12týdenní akutní otevřenou léčbu
duloxetinem 60 mg užívaným jednou denně randomizováni buď do skupiny užívající duloxetin 60 mg
jednou denně nebo do skupiny s placebem na dobu dalších 6 měsíců. Duloxetin 60 mg jednou denně
prokázal statisticky signifikantní superioritu ve srovnání s placebem (p=0,004) v hodnocení primárního
kritéria studie, v prevenci relapsu deprese, hodnoceného dobou do relapsu. Incidence relapsu během
následujícího 6měsíčního dvojitě zaslepeného období byla 17 % v případě duloxetinu a 29 % v případě
placeba.
V průběhu 52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby měli pacienti s rekurentní
depresivní poruchou léčení duloxetinem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo významně delší
(p<0,001) období bez příznaků. Všichni pacienti předtím odpovídali na duloxetin v průběhu otevřené
(open-label) terapie duloxetinem v dávce od 60 do 120 mg/den po dobu 28 až 34 týdnů. V průběhu
52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby došlo k návratu příznaků deprese u 14,4 %
pacientů léčených duloxetinem a u 33,1 % pacientů léčených placebem (p<0,001).
Klinická studie, která specificky hodnotila účinek duloxetinu 60 mg podávaného jednou denně u starších
pacientů s depresí (≥ 65 let), ukázala statisticky významný rozdíl v redukci skóre škály HAMDu pacientů léčených duloxetinem ve srovnání s placebem. Snášenlivost duloxetinu 60 mg jednou denně
byla u starších pacientů obdobná snášenlivosti pozorované u mladších dospělých. Nicméně data týkající
se podání maximální dávky (120 mg denně) starším pacientům jsou omezená, a proto je při léčbě této
populace nutná zvýšená opatrnost.
Léčba generalizované úzkostné poruchy: Duloxetin prokázal statisticky signifikantní superioritu nad
placebem ve všech pěti klinických studiích, které zahrnovaly čtyři randomizované dvojitě zaslepené
placebem kontrolované akutní studie a studii prevence relapsu u dospělých pacientů s generalizovanou
úzkostnou poruchou.
Duloxetin prokázal statisticky signifikantní superioritu nad placebem měřeno zlepšením celkového
skóre na stupnici HAM-A (Hamilton Anxiety Scale) a pomocí skóre celkového funkčního zhoršení
podle stupnice SDS (Sheehan Disability Scale). Poměry odpovědi na léčbu a remise byly také vyšší
u duloxetinu ve srovnání s placebem. Pokud jde o zlepšení celkového skóre na stupnici HAM-A,
duloxetin prokázal srovnatelné výsledky účinnosti s venlafaxinem.
Ve studii prevence relapsu byli pacienti odpovídající na 6měsíční nezaslepenou akutní léčbu
duloxetinem randomizováni k následující léčbě buď duloxetinem nebo placebem na dobu dalších
měsíců. Duloxetin 60 mg až 120 mg podávaný jednou denně prokázal statisticky signifikantní
superioritu nad placebem (p<0,001) v prevenci relapsu, měřeno dobou do relapsu. Incidence relapsu
v následujícím 6měsíčním dvojitě zaslepeném období byla 14 % u duloxetinu a 42 % u placeba.
Účinnost 30–120 mg (flexibilní dávkování) duloxetinu jednou denně u starších pacientů (> 65 let)
s generalizovanou úzkostnou poruchou byla hodnocena ve studii, která prokázala statisticky
signifikantní superioritu celkového skóre HAM-A pacientů léčených duloxetinem ve srovnání
s pacienty léčenými placebem. Účinnost a bezpečnost 30–120 mg duloxetinu jednou denně u starších
pacientů s generalizovanou úzkostnou poruchou byla podobná té zaznamenané ve studiích s mladšími
dospělými pacienty. Nicméně údaje o starších pacientech užívajících maximální dávku (120 mg denně)
jsou omezené a z tohoto důvodu se u starší populace při užívání této dávky doporučuje opatrnost.
Léčba diabetické periferní neuropatické bolesti: Účinek duloxetinu v léčbě diabetické neuropatické
bolesti byl stanoven ve dvou randomizovaných dvojitě zaslepených klinických placebem
kontrolovaných klinických studiích, které trvaly 12 týdnů a byly provedeny s fixní dávkou u dospělých
(22 až 88 let) s diabetickou neuropatickou bolestí trvající minimálně 6 měsíců. Pacienti splňující
diagnostická kritéria depresivní epizody byli z těchto studií vyloučeni. Primární parametr byla týdenní
střední hodnota 24hodinové průměrné bolesti, která byla hodnocena a zapisována pacientem v denním
diáři na 11bodové Likertově stupnici.
V obou studiích duloxetin 60 mg jednou denně a 60 mg dvakrát denně ve srovnání s placebem
signifikantně redukoval bolest. U některých pacientů byl účinek patrný v prvním týdnu léčby. Rozdíl ve
střední hodnotě zlepšení v obou aktivních ramenech léčby nebyl signifikantní. Snížení bolesti o aspoň
30 % bylo zaznamenáno u přibližně 65 % pacientů léčených duloxetinem ve srovnání se 40 % pacientů
s placebem. Odpovídající hodnoty pro snížení bolesti minimálně o 50 % byly 50 %, resp. 26 %. Hodnoty
klinické odpovědi (zmírnění bolesti o 50 % a více) byly analyzovány s ohledem na to, zda se u pacienta
v průběhu léčby vyskytla somnolence. U pacientů, u kterých se somnolence nevyskytla, byla klinická
odpověď pozorována u 47 % pacientů léčených duloxetinem a 27 % pacientů, kteří obdrželi placebo.
Podíl klinické odpovědi u pacientů se somnolencí byl 60 % pacientů léčených duloxetinem a 30 %
u pacientů léčených placebem. U pacientů, u kterých se nedosáhlo snížení bolesti o 30 % v průběhu
60 dnů, bylo dosažení této hladiny v průběhu další léčby nepravděpodobné.
V dlouhodobé nekontrolované otevřené studii bylo snížení bolesti u pacientů, kteří odpověděli na
8týdenní akutní léčbu duloxetinem 60 mg jednou denně, udrženo po následujících 6 měsíců, měřeno
pomocí změny průměrné 24hodinové bolesti na stupnici Brief Pain Inventory (BPI).

Pediatrická populace

Duloxetin nebyl studován u pacientů mladších 7 let.
Byly provedeny dvě randomizované dvojitě zaslepené paralelní studie s 800 pediatrickými pacienty
s depresivní poruchou ve věku od 7 do 17 let (viz bod 4.2). Tyto dvě studie zahrnovaly akutní fázi
v délce 10 týdnů s kontrolou placebem a aktivní látkou (fluoxetin), následovanou šestiměsíční
pokračující léčbou s aktivní kontrolou. Ani u duloxetinu (30–120 mg) a ani u kontrolní větve s aktivní
látkou (fluoxetin 20–40 mg) nedošlo od počátku léčby do závěrečného vyhodnocení k statisticky
významnému odlišení od placeba ve změně celkového skóre na stupnici Children ́s Depression Rating
Scale-Revised (CDRS-R). Přerušení léčby pro nežádoucí účinky bylo vyšší u pacientů užívajících
duloxetin ve srovnání s pacienty užívajícími fluoxetin, většinou z důvodů nauzey. V průběhu 10týdenní
akutní léčby bylo hlášeno sebevražedné chování (duloxetin 0/333 [0 %], fluoxetin 2/225 [0,9 %],
placebo 1/220 [0,5 %]). Během celého 36týdenního trvání studie 6 z 333 pacientů randomizovaných na
začátku na duloxetin a 3 z 225 pacientů randomizovaných na fluoxetin projevilo sebevražedné chování
(incidence upravená na expozici 0,039 případu na pacienta a rok pro duloxetin a 0,026 pro fluoxetin).
Navíc jeden pacient, který byl převeden z placeba na duloxetin, projevil sebevražedné chování při
užívání duloxetinu.
Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie u pacientů ve věku 7–17 let s generalizovanou úzkostnou poruchou. Studie zahrnovala 10týdenní akutní
placebem kontrolovanou fázi následovanou 18týdenním pokračovacím léčebným obdobím. Ve studii
bylo použito flexibilní dávkování tak, aby bylo umožněno pomalé zvyšování dávky z 30 mg jednou
denně na vyšší dávky (maximum 120 mg jednou denně). Při léčbě duloxetinem bylo prokázáno
statisticky významné zlepšení příznaků generalizované úzkostné poruchy, měřeno pomocí skóre
závažnosti pro generalizovanou úzkostnou poruchu stupnice PARS (průměrný rozdíl mezi duloxetinem
a placebem byl 2,7 bodu [95% CI 1,3–4,0], po 10 týdnech léčby. Udržení účinku nebylo hodnoceno.
V průběhu akutní 10týdenní fáze nebyly mezi skupinami duloxetinu a placeba pozorovány statisticky
významné rozdíly v nutnosti ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků. U dvou pacientů,
kteří byli po akutní fázi převedeni z léčby placebem na duloxetin, došlo při užívání duloxetinu během
pokračovací léčby k výskytu sebevražedného chování. Ohledně celkového poměru přínosů a rizik pro
tuto věkovou skupinu nebyly učiněny žádné závěry (viz též body 4.2 a 4.8).
Byla provedena jedna studie s pediatrickými pacienty s primárním juvenilním fibromyalgickým
syndromem (juvenile primary fibromyalgia syndrome, JPFS) ve které nedošlo k odlišení primární
účinnosti skupiny léčené duloxetinem od skupiny s placebem. Tudíž není prokázána účinnost v této
populaci pediatrických pacientů. Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná paralelní
studie s duloxetinem byla provedena u 184 dospívajících ve věku od 13 do 18 let (průměrný věk 15,roku) s JPFS. Studie zahrnovala 13týdenní dvojitě zaslepené období, při kterém byli pacienti
randomizováni do skupiny s duloxetinem v dávce 30mg/60 mg denně, nebo do skupiny s placebem.
Nebyla prokázána účinnost duloxetinu na snížení bolesti, hodnocená jako primární výsledek měření
cílového parametru průměrného skóre bolesti pomocí dotazníků Brief Pain Inventory (BPI): střední
změna z výchozí hodnoty průměrného skóre bolesti BPI metodou nejmenších čtverců (LS) po týdnech byla -0,97 ve skupině s placebem, v porovnání s -1,62 ve skupině s duloxetinem v dávce
30mg/60 mg (p = 0,052). Bezpečnostní výsledky z této studie jsou konzistentní se známým
bezpečnostním profilem duloxetinu.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s duloxetinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě depresivní poruchy, diabetické
neuropatické bolesti a generalizované úzkostné poruchy. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Duloxetin se podává jako samostatný enantiomer. Duloxetin je ve velké míře metabolizován oxidačními
enzymy (CYP1A2 a polymorfním CYP2D6) s následnou konjugací. Farmakokinetika duloxetinu
vykazuje velkou interindividuální variabilitu (obecně 50–60 %), částečně vlivem pohlaví, věku,
kuřáckým návykům a typu metabolizace CYP2D6.
Absorpce: Duloxetin se po perorálním podání dobře absorbuje s Cmax za 6 hodin po podání dávky.
Absolutní perorální biologická dostupnost duloxetinu je v rozmezí od 32 % do 80 % (v průměru 50 %).
Jídlo prodlužuje dobu nutnou k dosažení maximální koncentrace ze 6 na 10 hodin a nepatrně snižuje
míru absorpce (asi o 11 %). Tyto změny nemají žádný klinický význam.
Distribuce: Duloxetin se přibližně z 96 % váže na proteiny lidské plazmy. Duloxetin se váže jak na
albumin, tak i na alfa-l kyselý glykoprotein. Vazba na proteiny není ovlivněna zhoršenou funkcí ledvin
nebo jater.
Biotransformace: Duloxetin je ve velké míře metabolizován a metabolity se vylučují především močí.
Oba cytochromy P450-2D6 a 1A2 katalyzují tvorbu dvou hlavních metabolitů glukuronidového
konjugátu 4-hydroxy duloxetinu a sulfátového konjugátu 5-hydroxy-6-methoxyduloxetinu. Na základě
studií in vitro jsou cirkulující metabolity duloxetinu považovány za farmakologicky neaktivní.
Farmakokinetika duloxetinu u pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory CYP2D6, nebyla speciálně
zkoumána. Omezené údaje naznačují, že plazmatické hladiny duloxetinu jsou u těchto pacientů vyšší.
Eliminace: Poločas eliminace duloxetinu je v rozmezí od 8 do 17 hodin (v průměru 12 hodin). Po
intravenózním podání je plazmatická clearance duloxetinu v rozmezí od 22 l/hod do 46 l/hod (v průměru
36 l/hod). Po perorálním podání je zdánlivá plazmatická clearance duloxetinu v rozmezí od 33 do
261 l/hod (v průměru 101 l/hod).
Zvláštní skupiny pacientů
Pohlaví: Mezi muži a ženami byly zjištěny farmakokinetické rozdíly (zdánlivá clearance v plazmě je
u žen přibližně o 50 % nižší). Z důvodu překrývání rozsahu clearance nejsou farmakokinetické rozdíly
mezi pohlavími dostatečným důvodem k tomu, aby bylo ženám doporučeno užívat nižší dávky.
Věk: Mezi mladšími a staršími pacientkami (≥ 65 let) byly identifikovány farmakokinetické rozdíly
(AUC se zvyšuje asi o 25 % a poločas je asi o 25 % delší u starších pacientek), i když velikost těchto
změn není dostatečná na to, aby opravňovala úpravu dávkování. Všeobecně se při léčbě starší populace
doporučuje zvýšená opatrnost (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce ledvin: Pacienti s ledvinovým onemocněním v konečné fázi (ESRD), kteří jsou na
dialýze, měli 2krát vyšší hodnoty Cmax a AUC duloxetinu ve srovnání se zdravými jedinci.
Farmakokinetické údaje o duloxetinu jsou u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin
omezené.
Porucha funkce jater: Farmakokinetické parametry duloxetinu ovlivnila středně těžká jaterní choroba
(třída B Child Pughovy klasifikace). Ve srovnání se zdravými jedinci byla zdánlivá plazmatická
clearance duloxetinu o 79 % nižší, zdánlivý konečný poločas byl 2,3krát delší a hodnota AUC byla
3,7krát vyšší u pacientů se středně těžkým jaterním onemocněním. Farmakokinetika duloxetinu a jeho
metabolitů nebyla u pacientů s lehkou nebo těžkou nedostatečností jater studována.
Kojící matky: Dispozice duloxetinu byla studována u 6 žen v laktaci, které měly nejméně 12 týdnů po
porodu. Duloxetin je detekovatelný v mateřském mléce a ustálené koncentrace v mateřském mléce
dosahují přibližně jedné čtvrtiny plazmatických koncentrací. Při dávce 40 mg dvakrát denně je množství
duloxetinu v mateřském mléce přibližně 7 μg/den. Laktace neovlivňuje farmakokinetiku duloxetinu.

Pediatrická populace: Farmakokinetika duloxetinu u pediatrických pacientů ve věku 7 až 17 let

s depresivní poruchou po perorálním podání 20 až 120 mg v dávkování jednou denně byla
charakterizována pomocí populačních modelových analýz na základě údajů ze 3 studií. Modelové
předpovědi ustálených koncentrací duloxetinu v plazmě u pediatrických pacientů byly většinou
v rozmezí koncentrací pozorovaných u dospělých pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve standardní sérii testů duloxetin nebyl genotoxický a u potkanů nebyl kancerogenní. Ve studii
kancerogenity u potkanů byly v játrech pozorovány mnohojaderné buňky za nepřítomnosti jiných
histopatologických změn. Mechanismus, který to způsobuje, ani klinický význam nejsou známy. Samice
myší, které dostávaly duloxetin po dobu 2 let, měly zvýšený výskyt hepatocelulárních adenomů
a karcinomů pouze při vyšších dávkách (144 mg/kg/den), ale tyto nálezy byly považovány za
sekundární, následkem indukce jaterních mikrozomálních enzymů. Relevance těchto nálezů zjištěných
u myší pro člověka není známa. Samice potkanů, kterým byl podáván duloxetin (45 mg/kg/den) před
a během páření a na začátku březosti, měly při hladinách systémové expozice, které dle odhadu
dosahovaly většinou maximální klinické expozice (AUC) nižší spotřebu mateřské potravy a nižší
tělesnou hmotnost, poruchy estrálního cyklu, snížení indexů živě narozených mláďat a jejich přežití
a zpomalení růstu mláďat. Ve studii zabývající se embryotoxicitou u králíků byl pozorován vyšší výskyt
kardiovaskulárních a skeletálních malformací při hladinách systémové expozice nižších, než je
maximální klinická expozice (AUC). V další studii, ve které se testovala vyšší dávka jiné soli duloxetinu,
žádné malformace pozorovány nebyly. Ve studiích prenatální/postnatální toxicity u potkanů měl
duloxetin nežádoucí účinky na chování mláďat při expozici nižší, než je maximální klinická expozice
(AUC).
Studie s juvenilními potkany zjistily přechodný neurobehaviorální účinek, dále významně sníženou
tělesnou hmotnost a spotřebu jídla, indukci jaterních enzymů a hepatocelulární vakuolizaci při dávce
45 mg/kg/den. Celkový toxikologický profil duloxetinu byl u juvenilních potkanů podobný profilu
u dospělých potkanů. Dávka, při které nebyl pozorován žádný nežádoucí účinek, byla stanovena na
20 mg/kg/den.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro pelety: zrněný cukr (sacharóza, kukuřičný škrob)
Potah pelety: hypromelóza 2910/5, krospovidon typ A, sacharóza, acetátosukcinát hypromelózy,
triethyl-citrát (E1505), mastek, makrogol 8000, oxid titaničitý (E171)
Tobolka: oxid titaničitý (E171), želatina, natrium-lauryl-sulfát, sodná sůl erythrosinu (E127), červený
oxid železitý (E172), černý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
PVC/PE/PVDC-Al průhledné blistry: 2 roky
PA/Al/PVC-Al blistry: 2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/PE/PVDC-Al průhledné blistry nebo PA/Al/PVC-Al blistry
Typy balení: blistry po 7, 28, 30, 56, 84, 98, 100, 140, 196 a 500 tobolkách
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
30/177/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 8. 7. 10. DATUM REVIZE TEXTU
10. 5.